免疫系统中HIV感染模型的动力学分析
作者：王开发 梁正东2q, http://www.100md.com
单位：第三军医大学基础部数学教研室，重庆 4000382q, http://www.100md.com
关键词：HIV感染；THC密度；平衡点；全局渐近稳定2q, http://www.100md.com
摘 要摘 要：目的 构建描述免疫系统中HIV感染THC的前中期数学模型。方法 利用微分方程定性理论对模型平衡点的稳定性进行分析。结果 得到一个能预言HIV感染虽终结果的充分条件，弥补了文献[2]的不足。结论 HIV病毒体感染的最终结果与免疫系统的抵御能力、病毒体的进攻能力和THC的总量有密切关系。2q, http://www.100md.com
分类号：R392.33 文献标识码：A2q, http://www.100md.com
文章编号：1000-8861(2000)02-0154-032q, http://www.100md.com
Dvnamical analysis of HIV infection model on the immune system2q, http://www.100md.com
WANG Kai-fa ,LIANG Zheng-dong2q, http://www.100md.com
(Department of Mathematics，the Third Military Medical University，Chongqing 400038，China)2q, http://www.100md.com
Abstract：Objective To present a mathematical model of HIV infection.Methods Stability of the equilibrium was ob-tained by Qualitative Theory of Ordinary Differential Equations.Results The sufficient conditions that can predict the ulti-mate outcome of the HIV infection was obtained，make up the shortage of literature[2].Conclusion The ultimate outcome of the HIV infection has close connect with the defensive of the immune system,the offensive strength of HIV and the total of THC.
Keywords：HIV infection；THC density; equilibrium；global asymptotic stabilitywdc, 百拇医药
生命体内有免疫系统，当外部病毒或细菌侵入机体时，免疫系统能识别“自己”和“非已”，清除和消灭异物。免疫系统又能保持机体自身的稳定，还能监视体内组织的癌变并能杀伤癌细胞。自20世纪60年代非线性描述被用于免疫学研究以来，以实验为基础发展起来的免疫学已开始引入理论的方法。现在理论免疫学已成为一门学科，并已引起国际国内免疫学家的注意。当前理论免疫学发展的主流正是免疫的非线性描述[1]。wdc, 百拇医药
本文对免疫系统中HIV(HumanImmunodefi-ciencyVirus，人免疫缺陷病毒)感染体内THC(ThelperCell，T辅助细胞)的非线性数学模型[2]，通过简化构建出描述免疫系统中HIV感染THC的前中期数学模型，再利用微分方程定性理论严格讨论该非线性模型，得到了一个能预言HIV感染最终结果的充分条件，从数学理论角度为HIV感染的临床诊治提供了一些有意义的结论，弥补了文献[2]的不足。wdc, 百拇医药
1模型wdc, 百拇医药
HIV病毒体的主要侵袭目标是免疫系统中的THC(例如CD4+细胞)，它通过渗入THC细胞膜，控制THC的繁殖器官而达到在体内自我复制的目的。同时，正常THC又能杀灭被感染的THC[2]。由此，文献[2]在实验的基础上建立了如下的非线性HIV感染模型：wdc, 百拇医药
其中V(t)，T*(t)，T(t)分别是t时刻的病毒体密度，被感染的THC密度和末被感染的THC密度；c(t)表示宿主免疫系统对HIV病毒体的平均清除率，δ(t)表示被感染THC的平均清除率，所以函数c(t),δ(t)共同表示了免疫系统对HIV感染的抵卸强度；u(t)表示每个感染THC的病毒生成综合平均能力，k(t)表示HIV病毒体对正常THC的平均感染强度，因此k(t)，u(t)共同表示了HIV病毒体对免疫系统的进攻强度；p(t)是每单位体积周围血液中正常THC的生长率。wdc, 百拇医药
文献[2]中表1的数据表明，在HIV感染前中期，被清除的感染THC数量将和新生成的THC数量保持一致，即p(t)T(t)＝δ(t)T*(t)，所以此阶段THC的总量T+＝T+T*将保持为常数。另外，实验还表明：在接种(或感染)HIV病毒体几个月之后，模型的参数函数c(t)，δ(t)，k(t)，u(t)和p(t)将趋于饱和而近似地成为正常数，分别记为cs，δs,ks，us和Ps。由此，在HIV感染前中期，模型①将简化为：下面，我们将对模型②作严格的数学讨论。
2模型分析$?, http://www.100md.com
首先，我们讨论模型②的基本性质，即证明模型②的合理性。具体地说，我们必须证明V(t)，T*(t)永远不会变负，而且一致有界。这即是定理1和定理2的内容。$?, http://www.100md.com
定理1对模型②，如果V(0)和T*(0)是正的，则对一切t≥0，V(t)，T*(t)也都是正的。$?, http://www.100md.com
证明：假设定理1是错的，则设t1>0是第一个使得V或T*为零的那个时刻，不妨设V先取零值，则由模型②的第一个方程得$?, http://www.100md.com
因此，对于接近t1而又小于t1的t，有V(t)<0。但这与t2是第一个使V(t)＝0的时刻矛盾。所以V(t)始终为正。对T*(t)完全类似可得结论成立。$?, http://www.100md.com
定理2对模型②,如果$?, http://www.100md.com
，则对一切t≥0，有$?, http://www.100md.com
证明：假设结论不真，则设t1>0是第一个使得或的时刻。不妨设，则由模型②的第一个方程得$?, http://www.100md.com
因此，对于接近t1而又小于t1的2，有。但这与t1是第一个使的时刻矛盾。对T.*(t)，我们可以得到类似的矛盾。所以定理2的结论为真。$?, http://www.100md.com
证明了模型②的合理性之后，我们现在来看它对免疫系统中HIV感染的将来发展能作出什么预言。是迅速扩散而无法控制呢?还是最终会平稳下来?下面的本节主要定理将回答这一问题。$?, http://www.100md.com
定理3对模型②，如果$?, http://www.100md.com
(1)若，则模型②存在唯一全局渐近稳定的正平衡点(Vc，T*0)，其中$?, http://www.100md.com
(2)若，则模型②的平凡平衡点(0，0)全局渐近稳定。$?, http://www.100md.com
证明：对模型②，令V＝0，得$?, http://www.100md.com
同样，令T*＝0，得$?, http://www.100md.com
对V＝2(T*)，容易有$?, http://www.100md.com
即(T*)单调增。再今1(T0*)＝2(T0*)，可得
所以如果，那么在()×(0,T-)内模型②的正平衡点(V0，T*0)存在唯一(如图1(A))；如果，那么在()×(0,T+)内模型②只有唯一非负平衡点(0,0)(如图1(B))。;, 百拇医药
(1)如果，从上面的分析即可得正平衡点(v0，T0*)存在唯一，同时我们还注意到V(t)在位于曲线V=(T*)上方的任何一点(V，T*)处都为负，在位于该曲线下方的任何一点(V，T*)处都为正。同样，T*(t)在位于曲线V=(T+)上方的任何一点(V，T*)处都为正，在位于该曲线下方的任何一点(V，T*)处均为负。因此.曲线V＝(T*)和V＝2(T*)把矩形()×(0，T+)分为四个区域，在这四个区域里，V(t)和T(t)都有固定的符号(见图1(A))。由此，利用定性理论的分析[3]，我们容易作出模型②的相图(如图1(A))，根据相图，如果，我们容易证明如下结论：;, 百拇医药
(a)对模型②的任一解[V(t)，T*(t)]，若在初始时刻从区域Ⅰ，Ⅲ出发，则在将来的任一时刻都将保持在这一区域里，而且有lim[V(t)，T*(t)]＝(V0，T0)；;, 百拇医药
(b)对模型②的任一解[V(1),T*(t)]，若在初始时刻从区域Ⅱ，Ⅳ出发，且在将来的任一时刻都保 图1系统②的相图;, 百拇医药
Fig1Thephasediagramofsvstem②;, 百拇医药
持在这一区域里，那么lim[V(t)，T*(t)；＝(V0，T*0)。;, 百拇医药
注意到此时模型②的解(V(t)，T*(t))一旦离开了区域Ⅱ或Ⅳ，它就必定要跨越曲线V＝(T*)或V＝(T*)，而且紧接着将进入区域I或Ⅲ。因此，从区域Ⅱ或Ⅳ内或曲线V＝(T*)或V＝2(T*)上出发的模型②的任一解都有lim(V(t)，T*(t))＝(V0,T0*)。所以定理3中结论(1)成立。;, 百拇医药
(2)如果，则由图1(B)可知此时曲线V=2(T*)和V＝(T*)把矩形()×(0，T*)分为三个使V(t)和T*(t)有固定的符号的区域。再类似于(1)的讨论，我们可得此时模型②的相图(如图1(B))。所以定理3中结论(2)成立。3结果与讨论;, 百拇医药
由定理3，我们不难总结出这样的结论：如果T,那么因为此时HIV病毒始终不会被全部
清除，所以此时患者将转化成AIDS(AcquiredIm-munodeficiencySyndrome，艾滋病)患者；如果T+，那么此时患者体内的HIV病毒将被最终完93, 百拇医药
全清除，所以患者将不会发展成AIDS患者。由于Cs,δs共同表示免疫系统对HIV感染的抵卸强度，ks,us共同表示HIV病毒体对免疫系统的进攻强度，T+表示免疫系统内THC的总量，所以HIV病毒体感染的最终结果与免疫系统的抵御能力、病毒体的进攻能力和THC的总量有密切关系，在临床诊治时综合考虑三者间的相互影响，以采取有效措施预防和控制HIV感染状态(转化成AIDS)的出现。例如，对1例HIV感染前中期患者，我们测得模型参数为T+＝1000mm-3，cs＝3.0d-1，δs＝0.5d-1，ks＝5.005×10-4mm3/d，us＝3.0d-1，那么因为T+93, 百拇医药
≈999，所以此时不管患者体内的HIV病毒体密度是多么低，即使V＝1mm-3，随着时间的推移，该患者也会最终发展成AIDS患者(这也部分解释了为什么即使偶然被HIV污染了的针轻轻刺一下，也会成为AIDS患者)。此时，我们就应及早采取措施，控制模型参数，譬如控制us＝2.305d-1，使T+，由此达到诊治的目的。当然我们还可以通过控制其它模型参数来达到同样目的。93, 百拇医药
值得进一步说明的是模型②只是针对HIV感染前中期而简化模型①所得的模型。对HIV感染后期，模型②就不再适用了。此时，实验发现免疫系统中THC密度将发生崩溃，模型参数值p(t)将会有一个较长时期小于零[2]，因此T(t)<0在较长时期内成立，所以如果该段时期足够长，那么有T(t)单调递减而趋于零，由此我们可进一步分析模型①得到V(t)，T*(t)都将趋于零，从而理论上证明了此时将导致整个免疫系统崩溃，使液HIV感染者表现为死亡。因此，对HIV感染，我们一定要做列早发现，综合治疗，当感染发展到后期，任何的治疗措施都可能只会是白费心思。93, 百拇医药
作者简介：王开发(1972—)，男，四川绵竹市人，讲师，硕士，主要从事生物医学数学建模与分析的研究：93, 百拇医药
参考文献：93, 百拇医药
[1]漆安慎，杜婵英.免疫的非线性模型[M].上海：科技教育出版社.1998.5～28.93, 百拇医药
[2]KRAMER I.Modeling the dynamical impact of HIV on the immune system；viral clcarance，infection，and AIDS[J].Mathematical and Computer Modeling，1999，29：95～112.93, 百拇医药
[3]张锦炎.常微分方程几何理论和分支问题[M].北京：北京大学出版社，1987.145～159.93, 百拇医药
收稿日期：1999-09-0693, 百拇医药
修稿日期：1999-11-10(王开发 梁正东)
单位：第三军医大学基础部数学教研室，重庆 4000382q, http://www.100md.com
关键词：HIV感染；THC密度；平衡点；全局渐近稳定2q, http://www.100md.com
摘 要摘 要：目的 构建描述免疫系统中HIV感染THC的前中期数学模型。方法 利用微分方程定性理论对模型平衡点的稳定性进行分析。结果 得到一个能预言HIV感染虽终结果的充分条件，弥补了文献[2]的不足。结论 HIV病毒体感染的最终结果与免疫系统的抵御能力、病毒体的进攻能力和THC的总量有密切关系。2q, http://www.100md.com
分类号：R392.33 文献标识码：A2q, http://www.100md.com
文章编号：1000-8861(2000)02-0154-032q, http://www.100md.com
Dvnamical analysis of HIV infection model on the immune system2q, http://www.100md.com
WANG Kai-fa ,LIANG Zheng-dong2q, http://www.100md.com
(Department of Mathematics，the Third Military Medical University，Chongqing 400038，China)2q, http://www.100md.com
Abstract：Objective To present a mathematical model of HIV infection.Methods Stability of the equilibrium was ob-tained by Qualitative Theory of Ordinary Differential Equations.Results The sufficient conditions that can predict the ulti-mate outcome of the HIV infection was obtained，make up the shortage of literature[2].Conclusion The ultimate outcome of the HIV infection has close connect with the defensive of the immune system,the offensive strength of HIV and the total of THC.
Keywords：HIV infection；THC density; equilibrium；global asymptotic stabilitywdc, 百拇医药
生命体内有免疫系统，当外部病毒或细菌侵入机体时，免疫系统能识别“自己”和“非已”，清除和消灭异物。免疫系统又能保持机体自身的稳定，还能监视体内组织的癌变并能杀伤癌细胞。自20世纪60年代非线性描述被用于免疫学研究以来，以实验为基础发展起来的免疫学已开始引入理论的方法。现在理论免疫学已成为一门学科，并已引起国际国内免疫学家的注意。当前理论免疫学发展的主流正是免疫的非线性描述[1]。wdc, 百拇医药
本文对免疫系统中HIV(HumanImmunodefi-ciencyVirus，人免疫缺陷病毒)感染体内THC(ThelperCell，T辅助细胞)的非线性数学模型[2]，通过简化构建出描述免疫系统中HIV感染THC的前中期数学模型，再利用微分方程定性理论严格讨论该非线性模型，得到了一个能预言HIV感染最终结果的充分条件，从数学理论角度为HIV感染的临床诊治提供了一些有意义的结论，弥补了文献[2]的不足。wdc, 百拇医药
1模型wdc, 百拇医药
HIV病毒体的主要侵袭目标是免疫系统中的THC(例如CD4+细胞)，它通过渗入THC细胞膜，控制THC的繁殖器官而达到在体内自我复制的目的。同时，正常THC又能杀灭被感染的THC[2]。由此，文献[2]在实验的基础上建立了如下的非线性HIV感染模型：wdc, 百拇医药
其中V(t)，T*(t)，T(t)分别是t时刻的病毒体密度，被感染的THC密度和末被感染的THC密度；c(t)表示宿主免疫系统对HIV病毒体的平均清除率，δ(t)表示被感染THC的平均清除率，所以函数c(t),δ(t)共同表示了免疫系统对HIV感染的抵卸强度；u(t)表示每个感染THC的病毒生成综合平均能力，k(t)表示HIV病毒体对正常THC的平均感染强度，因此k(t)，u(t)共同表示了HIV病毒体对免疫系统的进攻强度；p(t)是每单位体积周围血液中正常THC的生长率。wdc, 百拇医药
文献[2]中表1的数据表明，在HIV感染前中期，被清除的感染THC数量将和新生成的THC数量保持一致，即p(t)T(t)＝δ(t)T*(t)，所以此阶段THC的总量T+＝T+T*将保持为常数。另外，实验还表明：在接种(或感染)HIV病毒体几个月之后，模型的参数函数c(t)，δ(t)，k(t)，u(t)和p(t)将趋于饱和而近似地成为正常数，分别记为cs，δs,ks，us和Ps。由此，在HIV感染前中期，模型①将简化为：下面，我们将对模型②作严格的数学讨论。
2模型分析$?, http://www.100md.com
首先，我们讨论模型②的基本性质，即证明模型②的合理性。具体地说，我们必须证明V(t)，T*(t)永远不会变负，而且一致有界。这即是定理1和定理2的内容。$?, http://www.100md.com
定理1对模型②，如果V(0)和T*(0)是正的，则对一切t≥0，V(t)，T*(t)也都是正的。$?, http://www.100md.com
证明：假设定理1是错的，则设t1>0是第一个使得V或T*为零的那个时刻，不妨设V先取零值，则由模型②的第一个方程得$?, http://www.100md.com
因此，对于接近t1而又小于t1的t，有V(t)<0。但这与t2是第一个使V(t)＝0的时刻矛盾。所以V(t)始终为正。对T*(t)完全类似可得结论成立。$?, http://www.100md.com
定理2对模型②,如果$?, http://www.100md.com
，则对一切t≥0，有$?, http://www.100md.com
证明：假设结论不真，则设t1>0是第一个使得或的时刻。不妨设，则由模型②的第一个方程得$?, http://www.100md.com
因此，对于接近t1而又小于t1的2，有。但这与t1是第一个使的时刻矛盾。对T.*(t)，我们可以得到类似的矛盾。所以定理2的结论为真。$?, http://www.100md.com
证明了模型②的合理性之后，我们现在来看它对免疫系统中HIV感染的将来发展能作出什么预言。是迅速扩散而无法控制呢?还是最终会平稳下来?下面的本节主要定理将回答这一问题。$?, http://www.100md.com
定理3对模型②，如果$?, http://www.100md.com
(1)若，则模型②存在唯一全局渐近稳定的正平衡点(Vc，T*0)，其中$?, http://www.100md.com
(2)若，则模型②的平凡平衡点(0，0)全局渐近稳定。$?, http://www.100md.com
证明：对模型②，令V＝0，得$?, http://www.100md.com
同样，令T*＝0，得$?, http://www.100md.com
对V＝2(T*)，容易有$?, http://www.100md.com
即(T*)单调增。再今1(T0*)＝2(T0*)，可得
所以如果，那么在()×(0,T-)内模型②的正平衡点(V0，T*0)存在唯一(如图1(A))；如果，那么在()×(0,T+)内模型②只有唯一非负平衡点(0,0)(如图1(B))。;, 百拇医药
(1)如果，从上面的分析即可得正平衡点(v0，T0*)存在唯一，同时我们还注意到V(t)在位于曲线V=(T*)上方的任何一点(V，T*)处都为负，在位于该曲线下方的任何一点(V，T*)处都为正。同样，T*(t)在位于曲线V=(T+)上方的任何一点(V，T*)处都为正，在位于该曲线下方的任何一点(V，T*)处均为负。因此.曲线V＝(T*)和V＝2(T*)把矩形()×(0，T+)分为四个区域，在这四个区域里，V(t)和T(t)都有固定的符号(见图1(A))。由此，利用定性理论的分析[3]，我们容易作出模型②的相图(如图1(A))，根据相图，如果，我们容易证明如下结论：;, 百拇医药
(a)对模型②的任一解[V(t)，T*(t)]，若在初始时刻从区域Ⅰ，Ⅲ出发，则在将来的任一时刻都将保持在这一区域里，而且有lim[V(t)，T*(t)]＝(V0，T0)；;, 百拇医药
(b)对模型②的任一解[V(1),T*(t)]，若在初始时刻从区域Ⅱ，Ⅳ出发，且在将来的任一时刻都保 图1系统②的相图;, 百拇医药
Fig1Thephasediagramofsvstem②;, 百拇医药
持在这一区域里，那么lim[V(t)，T*(t)；＝(V0，T*0)。;, 百拇医药
注意到此时模型②的解(V(t)，T*(t))一旦离开了区域Ⅱ或Ⅳ，它就必定要跨越曲线V＝(T*)或V＝(T*)，而且紧接着将进入区域I或Ⅲ。因此，从区域Ⅱ或Ⅳ内或曲线V＝(T*)或V＝2(T*)上出发的模型②的任一解都有lim(V(t)，T*(t))＝(V0,T0*)。所以定理3中结论(1)成立。;, 百拇医药
(2)如果，则由图1(B)可知此时曲线V=2(T*)和V＝(T*)把矩形()×(0，T*)分为三个使V(t)和T*(t)有固定的符号的区域。再类似于(1)的讨论，我们可得此时模型②的相图(如图1(B))。所以定理3中结论(2)成立。3结果与讨论;, 百拇医药
由定理3，我们不难总结出这样的结论：如果T,那么因为此时HIV病毒始终不会被全部
清除，所以此时患者将转化成AIDS(AcquiredIm-munodeficiencySyndrome，艾滋病)患者；如果T+，那么此时患者体内的HIV病毒将被最终完93, 百拇医药
全清除，所以患者将不会发展成AIDS患者。由于Cs,δs共同表示免疫系统对HIV感染的抵卸强度，ks,us共同表示HIV病毒体对免疫系统的进攻强度，T+表示免疫系统内THC的总量，所以HIV病毒体感染的最终结果与免疫系统的抵御能力、病毒体的进攻能力和THC的总量有密切关系，在临床诊治时综合考虑三者间的相互影响，以采取有效措施预防和控制HIV感染状态(转化成AIDS)的出现。例如，对1例HIV感染前中期患者，我们测得模型参数为T+＝1000mm-3，cs＝3.0d-1，δs＝0.5d-1，ks＝5.005×10-4mm3/d，us＝3.0d-1，那么因为T+93, 百拇医药
≈999，所以此时不管患者体内的HIV病毒体密度是多么低，即使V＝1mm-3，随着时间的推移，该患者也会最终发展成AIDS患者(这也部分解释了为什么即使偶然被HIV污染了的针轻轻刺一下，也会成为AIDS患者)。此时，我们就应及早采取措施，控制模型参数，譬如控制us＝2.305d-1，使T+，由此达到诊治的目的。当然我们还可以通过控制其它模型参数来达到同样目的。93, 百拇医药
值得进一步说明的是模型②只是针对HIV感染前中期而简化模型①所得的模型。对HIV感染后期，模型②就不再适用了。此时，实验发现免疫系统中THC密度将发生崩溃，模型参数值p(t)将会有一个较长时期小于零[2]，因此T(t)<0在较长时期内成立，所以如果该段时期足够长，那么有T(t)单调递减而趋于零，由此我们可进一步分析模型①得到V(t)，T*(t)都将趋于零，从而理论上证明了此时将导致整个免疫系统崩溃，使液HIV感染者表现为死亡。因此，对HIV感染，我们一定要做列早发现，综合治疗，当感染发展到后期，任何的治疗措施都可能只会是白费心思。93, 百拇医药
作者简介：王开发(1972—)，男，四川绵竹市人，讲师，硕士，主要从事生物医学数学建模与分析的研究：93, 百拇医药
参考文献：93, 百拇医药
[1]漆安慎，杜婵英.免疫的非线性模型[M].上海：科技教育出版社.1998.5～28.93, 百拇医药
[2]KRAMER I.Modeling the dynamical impact of HIV on the immune system；viral clcarance，infection，and AIDS[J].Mathematical and Computer Modeling，1999，29：95～112.93, 百拇医药
[3]张锦炎.常微分方程几何理论和分支问题[M].北京：北京大学出版社，1987.145～159.93, 百拇医药
收稿日期：1999-09-0693, 百拇医药
修稿日期：1999-11-10(王开发 梁正东)