KLH检测日本血吸虫病人血清中特异性IgG和IgG4考核疗效的研究①
作者：张顺科 易新元 舒新华 李忠杰 曾宪芳 曾庆仁
单位：寄生虫学教研室 长沙 410078
关键词：日本血吸虫；钥孔虫；戚血兰蛋白；酶联免疫吸附测定；诊断应用；治疗；评价研究
湖南医科大学学报990302 提要 用KLH-ELISA和SEA-ELISA分别检测日本血吸虫病人治疗前IgG及治疗后不同时期血清中特异性IgG和IgG4。结果表明：两种方法在敏感性和特异性方面差异无显著性(P>0.05)；用KLH检测治疗后12个月血清中IgG及IgG4的阴转率均显著高于SEA者；KLH检测治疗后24个月血清中IgG阴转率为92.9%，IgG4阴转率为97.6%。提示KLH检测特异性IgG和IgG4具有较高的诊断价值和疗效考核价值；特异性IgG4可能系一疗效敏感抗体，可望作为疗效评价指标。
, 百拇医药
中国图书分类号 R532.21 R446
Evaluation of therapeutic efficacy by detection of specific IgG and IgG4 against KLH in schistosomiasis japonica
Zhang Shunke Yi Xinyuan Shu Xinhua Zeng Xianfang Zeng Qingren
(Department of Parasitology, Hunan Medical University, Changsha 410078)
The specific IgG and IgG4 antibodies in the sera of patients with Schistosoma japonicum were determined by KLH-ELISA and SEA-ELISA. The results showed that KLH-ELISA was as sensitive and specific as SEA-ELISA. The negative conversion rates of IgG and IgG4 12 months after treatment detected by KLH-ELISA were significantly higher than those by SEA-ELISA. The negative conversion rate of IgG was 92.9%, and that of IgG4 was 97.6% 24 months after treatment. Therefore, it is regarded that detecting specific IgG and IgG4 by KLH has high value in both diagnosing schistosomiasis japonica and assessing its therapeutic efficacy. Particularly the specific IgG4 may be a short-duration antibody which can indicate successful chemotherapy of patients with chronic Schistosoma japonicum infection.
, http://www.100md.com
Key words Schistosoma japonicum; diagnosis; keyhole limpet haemocyanin; enzyme linked immunosorbent assay; therapy; evaluation studies
继Dissous等于1986年报告钥孔
血兰蛋白(keyhole limpet haemocyanin, KLH)与曼氏血吸虫表膜抗原具有共同抗原决定簇之后[1],Grzych等发现KLH能诱导抗曼氏血吸虫保护性免疫[2]。Mansour等采用KLH诊断曼氏血吸虫病人，首次证明KLH可以区别急、慢性感染[3]；易新元、曾宪芳等报告KLH与日本血吸虫表膜抗原存在明显的抗原交叉性并可用于早期诊断及鉴别急、慢性感染[4～6]；汪世平等报告用抗KLH-IgG检测日本血吸虫病人血清中循环免疫复合物(CIC)，检出率达90%以上[7]。本文用KLH-酶联免疫吸附试验(KLH-ELISA)检测日本血吸虫病人治疗前及治疗后不同时期血清中特异性IgG抗体及IgG4抗体，并与SEA-酶联免疫吸附试验(SEA-ELISA)进行比较，结果如下。
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1 材料与方法
1.1 试剂和器材 ⑴KLH：Sigma公司产品，批号128F957。⑵可溶性虫卵抗原(SEA)：按曾宪芳等[6]报道方法制备。⑶鼠抗人IgG及鼠抗人IgG4酶结合物：卫生部上海生物制品厂产品。⑷包被液：0.1M，pH 9.5碳酸缓冲液。⑸洗涤液：0.01M，pH 7.2PBS(含0.05% Tween-20)。⑹酶标仪：E960型。
1.2 血清 ⑴治疗前慢性血吸虫病人血清：采自流行区粪检阳性者，四川寄生虫病防治研究所缪德强教授提供。⑵治疗后慢性血吸虫病人血清：采自流行区粪检阳性并于1月后再次粪检转阴者，四川寄生虫病防治研究所缪德强教授提供。⑶肺吸虫及囊虫病人血清：采自皮试及ELISA二项均为阳性者，四川寄生虫病防治研究所提供。⑷肝吸虫病人血清：采自湖南祁阳粪检阳性者。⑸正常人血清：采自长沙市健康人。
, http://www.100md.com 1.3 检测方法 ELISA参照曾宪芳等介绍的方法进行[6]。KLH包被浓度为10μg*ml-1，每孔包被量100μl。用E960酶标仪测定光密度值(OD)值，计算测试样本OD值与正常人血清OD值的比值(S/N)，S/N≥2.1判为阳性。
1.4 统计学处理 KLH-ELISA和SEA-ELISA分别检测血清样本的特异性，敏感性及疗效考核的比较，均采用卡方检验。
2 结 果
2.1 两种方法诊断日本血吸虫病的敏感性和特异性比较 用KLH-ELISA和SEA-ELISA分别检测血吸虫、肺吸虫、肝吸虫及囊虫病人和正常人血清，结果表明，二种方法对血吸虫、肺吸虫、肝吸虫及囊虫病人和正常人血清所测阳性率差异无显著性(均P>0.05，见表1)。
表1 两种方法诊断日本血吸虫病的敏感性和特异性 检测对象
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例数
KLH-ELISA
SEA-ELISA
χ2
P
阳性数
%
阳性数
%
慢性血吸虫病人
58
56
96.6
, http://www.100md.com
55
94.8
0.21
>0.05
肺吸虫病人
38
0
0
2
5.3
2.05
>0.05
肝吸虫病人
, 百拇医药
53
1
1.9
4
7.5
0.94
>0.05
囊虫病人
13
0
0
1
7.7
1.04
, 百拇医药
>0.05
正常人
41
0
0
0
0
0
-
2.2 两种方法考核血吸虫病疗效的比较
2.2.1 两种方法检测治疗后不同时期血吸虫病人血清中特异性IgG的比较 用KLH-ELISA及SEA-ELISA分别检测血吸虫病人治疗后6个月、12个月及24个月血清中特异性IgG，结果表明KLH-ELISA检测治疗后6个月及24个月血清中特异性IgG的阴转率与SEA-ELISA比较差异无显著性(均P>0.05)；检测治疗后12个月血清中特异性IgG的阴转率，KLH-ELISA显著高于SEA-ELISA(P<0.01，见表2)。表2 两种方法检测治疗后不同时期血吸虫病人血清中特异性IgG 治疗后
, 百拇医药
时间
例数
KLH-ELISA
SEA-ELISA
χ2
P
阴性
数
阴转
率(%)
阴性
数
阴转
, 百拇医药
率(%)
6个月
22
4
18.2
5
22.7
0.14
>0.05
12个月
30
25
83.3
, 百拇医药
13
43.3
10.33
<0.01
24个月
42
39
92.9
35
83.3
1.82
>0.05
2.2.2 两种方法检测治疗后不同时期IgG4抗体的比较 用KLH-ELISA及SEA-ELISA分别检测血吸虫病人治疗后6个月、12个月及24个月血清中特异性IgG4。结果表明：KLH-ELISA检测治疗后6个月及24个月血清中特异性IgG4的阴转率与SEA-ELISA比较差异无显著性(均P>0.05)；检测治疗后12个月血清中特异性IgG4阴转率，KLH-ELISA显著高于SEA-ELISA(P<0.01，见表3)。 表3 两种方法检测治疗后不同时期血吸虫病人血清中特异性IgG4 治疗后
, 百拇医药
时间
例数
KLH-ELISA
SEA-ELISA
χ2
P
阴性
数
阴转
率(%)
阴性
数
阴转
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率(%)
6个月
22
8
36.4
6
27.3
0.42
>0.05
12个月
30
28
93.3
, http://www.100md.com
18
60.0
9.32
<0.01
24个月
42
41
97.6
39
92.9
1.05
>0.05
3 讨 论
, http://www.100md.com
KLH与曼氏血吸虫表膜抗原之间存在共同的多糖抗原决定簇，并与日本血吸虫表膜抗原有交叉性[1，4]。近年来，陆续报道了KLH用于血吸虫病的诊断，如易新元等报告KLH诊断早期及急性血吸虫病感染的敏感性较SEA为高[5]，曾宪芳等报告KLH诊断日本血吸虫病慢性病人的敏感性和特异性与SEA比较差异无显著性[6]。本文用KLH检测日本血吸虫病人血清中IgG的敏感性为96.6%，检测肺吸虫病人38例，囊虫病人13例，正常健康人41例均未出现阳性反应，检测肝吸虫病人53例仅1例出现阳性。上述结果与SEA检测结果差异无显著性(P>0.05)。说明KLH具有较高的诊断价值。
KLH考核日本血吸虫病疗效的研究，迄今尚未见文献报道，但SEA及成虫组分抗原检测血吸虫病人血清中特异性IgG4抗体考核疗效的研究已陆续报道。魏泉德等报告IgG4-SEA在治疗后12个月时阴转率为97.7%[9]；李永等报告用纯化的31000/32000组分抗原检测治疗后12个月病人血清中特异性IgG4的阴转率为95.6%[10]；朱荫昌等报告用107～121kD组分抗原检测治疗后1.5年病人血清中特异性IgG的阴转率为90.5%[11]。本文用KLH检测日本血吸虫病人治疗后不同时期血清中特异性IgG和IgG4，表2显示KLH检测治疗后12个月血清中特异性IgG抗体的阴转率为83.3%，显著高于SEA者；表3显示KLH检测治疗后12个月血清中特异性IgG4阴转率显著高于SEA检测，治疗后12个月IgG4阴转率为93.3%，24个月达97.6%。提示KLH检测特异性IgG4具有较高的考核疗效的价值。
, 百拇医药
Grogan JL等认为IgG4可作为检测活动性血吸虫感染的指标[12]。Boctor FN等认为血吸虫病人血清中IgG4抗体下降较快[8]。本文表3显示KLH检测治疗后12个月时IgG4阴转率为93.3%，24个月时为97.6%，SEA检测治疗后12个月时IgG4阴转率为60.0%，24个月时为92.9%，与魏泉德等报告相似[9]。提示IgG4可能系一种疗效敏感抗体。
综上所述，KLH检测日本血吸虫病人血清中特异性IgG和IgG4抗体具有较高的诊断价值和疗效考核价值；日本血吸虫病人血清中特异性IgG4抗体可能为一短程抗体，可望成为疗效考核的评价指标。鉴于KLH早已商品化，且具有价廉、纯度高、匀质性良好等优点，故认为KLH-ELISA检测IgG4可作为考核疗效的方法，值得在血吸虫病诊断应用中加以推广。
, 百拇医药
①“九五”国家医学科技攻关项目(专题号96-06-04-04)
作者：张顺科 男 42岁 实验师
参考文献
1 Dissous C, Grezy JM, Capron A. Schistosoma mansoni shares a protective oligosaccharide epitope with freshwater and marine snails. Nature(London), 1986,323(6086):433～435
2 Grzych JM, Dissous C, Capron M, et al. Schistosoma mansoni shares a protective carbohydrate epitope with keyhole limpet haemocyanin. J Exp Med, 1987,165:865～878
, 百拇医药
3 Mansour MM, Ali PO, Farid Z, et al.Serological differentiation of acute and chronic schistosomiasis mansoni by antibody responses to keyhole limpet haemocyanin. Am J Trop Med Hyg, 1989,41(3):338～344
4 易新元，曾宪芳，舒衡平，等.KLH与日本血吸虫抗原交叉性的研究.中国血吸虫病防治杂志，1991，3(4)：203～205
5 易新元，曾宪芳，汪世平，等.KLH诊断早期及急性日本血吸虫感染的研究.湖南医科大学学报，1993，18(2)：123～125
6 曾宪芳，汪世平，赖为中，等.应用KLH-ELISA及SEA-ELISA诊断血吸虫病的研究.中国血吸虫病防治杂志，1992，4(1)：57～58
, http://www.100md.com
7 汪世平，张顺科，曾宪芳，等.抗KLH-IgG检测日本血吸虫病人血清中循环免疫复合物的研究.湖南医学，1994，11(3)：129～131
8 Boctor FN, Peter JB. IgG subclasses in human chronic schistosomiasis: Over-production of schistosome-specific and non-specific IgG. Clin Exp Immunol, 1990,82:574
9 魏泉德，石佑恩.血吸虫病治疗前后IgG及其亚类的变化和疗效考核的研究.中国人兽共患病杂志，1998，14(1)：30～32
10 李永，曾宪芳，易新元，等.应用日本血吸虫病患者血清特异性抗体亚类考核疗效.湖南医科大学学报，1997，22(5)：381～383
11 朱荫昌，华万全，刘韵鹃，等.日本血吸虫虫卵组分抗原疗效考核价值的研究.中国血吸虫病防治杂志，1996，8(6)：321～324
12 Grogan JL, Kremsner PG, Dam GJ, et al.Anti-Schistosome IgG4 and IgE at 2 years after chemotherapy: Infected versus uninfected individuals. J Inf Dis, 1997,176(5):1344～1350
1999-03-15 收稿, http://www.100md.com
单位：寄生虫学教研室 长沙 410078
关键词：日本血吸虫；钥孔虫；戚血兰蛋白；酶联免疫吸附测定；诊断应用；治疗；评价研究
湖南医科大学学报990302 提要 用KLH-ELISA和SEA-ELISA分别检测日本血吸虫病人治疗前IgG及治疗后不同时期血清中特异性IgG和IgG4。结果表明：两种方法在敏感性和特异性方面差异无显著性(P>0.05)；用KLH检测治疗后12个月血清中IgG及IgG4的阴转率均显著高于SEA者；KLH检测治疗后24个月血清中IgG阴转率为92.9%，IgG4阴转率为97.6%。提示KLH检测特异性IgG和IgG4具有较高的诊断价值和疗效考核价值；特异性IgG4可能系一疗效敏感抗体，可望作为疗效评价指标。
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中国图书分类号 R532.21 R446
Evaluation of therapeutic efficacy by detection of specific IgG and IgG4 against KLH in schistosomiasis japonica
Zhang Shunke Yi Xinyuan Shu Xinhua Zeng Xianfang Zeng Qingren
(Department of Parasitology, Hunan Medical University, Changsha 410078)
The specific IgG and IgG4 antibodies in the sera of patients with Schistosoma japonicum were determined by KLH-ELISA and SEA-ELISA. The results showed that KLH-ELISA was as sensitive and specific as SEA-ELISA. The negative conversion rates of IgG and IgG4 12 months after treatment detected by KLH-ELISA were significantly higher than those by SEA-ELISA. The negative conversion rate of IgG was 92.9%, and that of IgG4 was 97.6% 24 months after treatment. Therefore, it is regarded that detecting specific IgG and IgG4 by KLH has high value in both diagnosing schistosomiasis japonica and assessing its therapeutic efficacy. Particularly the specific IgG4 may be a short-duration antibody which can indicate successful chemotherapy of patients with chronic Schistosoma japonicum infection.
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Key words Schistosoma japonicum; diagnosis; keyhole limpet haemocyanin; enzyme linked immunosorbent assay; therapy; evaluation studies
继Dissous等于1986年报告钥孔
血兰蛋白(keyhole limpet haemocyanin, KLH)与曼氏血吸虫表膜抗原具有共同抗原决定簇之后[1],Grzych等发现KLH能诱导抗曼氏血吸虫保护性免疫[2]。Mansour等采用KLH诊断曼氏血吸虫病人，首次证明KLH可以区别急、慢性感染[3]；易新元、曾宪芳等报告KLH与日本血吸虫表膜抗原存在明显的抗原交叉性并可用于早期诊断及鉴别急、慢性感染[4～6]；汪世平等报告用抗KLH-IgG检测日本血吸虫病人血清中循环免疫复合物(CIC)，检出率达90%以上[7]。本文用KLH-酶联免疫吸附试验(KLH-ELISA)检测日本血吸虫病人治疗前及治疗后不同时期血清中特异性IgG抗体及IgG4抗体，并与SEA-酶联免疫吸附试验(SEA-ELISA)进行比较，结果如下。, http://www.100md.com
1 材料与方法
1.1 试剂和器材 ⑴KLH：Sigma公司产品，批号128F957。⑵可溶性虫卵抗原(SEA)：按曾宪芳等[6]报道方法制备。⑶鼠抗人IgG及鼠抗人IgG4酶结合物：卫生部上海生物制品厂产品。⑷包被液：0.1M，pH 9.5碳酸缓冲液。⑸洗涤液：0.01M，pH 7.2PBS(含0.05% Tween-20)。⑹酶标仪：E960型。
1.2 血清 ⑴治疗前慢性血吸虫病人血清：采自流行区粪检阳性者，四川寄生虫病防治研究所缪德强教授提供。⑵治疗后慢性血吸虫病人血清：采自流行区粪检阳性并于1月后再次粪检转阴者，四川寄生虫病防治研究所缪德强教授提供。⑶肺吸虫及囊虫病人血清：采自皮试及ELISA二项均为阳性者，四川寄生虫病防治研究所提供。⑷肝吸虫病人血清：采自湖南祁阳粪检阳性者。⑸正常人血清：采自长沙市健康人。
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1.4 统计学处理 KLH-ELISA和SEA-ELISA分别检测血清样本的特异性，敏感性及疗效考核的比较，均采用卡方检验。
2 结 果
2.1 两种方法诊断日本血吸虫病的敏感性和特异性比较 用KLH-ELISA和SEA-ELISA分别检测血吸虫、肺吸虫、肝吸虫及囊虫病人和正常人血清，结果表明，二种方法对血吸虫、肺吸虫、肝吸虫及囊虫病人和正常人血清所测阳性率差异无显著性(均P>0.05，见表1)。
表1 两种方法诊断日本血吸虫病的敏感性和特异性 检测对象
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例数
KLH-ELISA
SEA-ELISA
χ2
P
阳性数
%
阳性数
%
慢性血吸虫病人
58
56
96.6
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55
94.8
0.21
>0.05
肺吸虫病人
38
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5.3
2.05
>0.05
肝吸虫病人
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53
1
1.9
4
7.5
0.94
>0.05
囊虫病人
13
0
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7.7
1.04
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>0.05
正常人
41
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2.2 两种方法考核血吸虫病疗效的比较
2.2.1 两种方法检测治疗后不同时期血吸虫病人血清中特异性IgG的比较 用KLH-ELISA及SEA-ELISA分别检测血吸虫病人治疗后6个月、12个月及24个月血清中特异性IgG，结果表明KLH-ELISA检测治疗后6个月及24个月血清中特异性IgG的阴转率与SEA-ELISA比较差异无显著性(均P>0.05)；检测治疗后12个月血清中特异性IgG的阴转率，KLH-ELISA显著高于SEA-ELISA(P<0.01，见表2)。表2 两种方法检测治疗后不同时期血吸虫病人血清中特异性IgG 治疗后
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时间
例数
KLH-ELISA
SEA-ELISA
χ2
P
阴性
数
阴转
率(%)
阴性
数
阴转
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率(%)
6个月
22
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18.2
5
22.7
0.14
>0.05
12个月
30
25
83.3
, 百拇医药
13
43.3
10.33
<0.01
24个月
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92.9
35
83.3
1.82
>0.05
2.2.2 两种方法检测治疗后不同时期IgG4抗体的比较 用KLH-ELISA及SEA-ELISA分别检测血吸虫病人治疗后6个月、12个月及24个月血清中特异性IgG4。结果表明：KLH-ELISA检测治疗后6个月及24个月血清中特异性IgG4的阴转率与SEA-ELISA比较差异无显著性(均P>0.05)；检测治疗后12个月血清中特异性IgG4阴转率，KLH-ELISA显著高于SEA-ELISA(P<0.01，见表3)。 表3 两种方法检测治疗后不同时期血吸虫病人血清中特异性IgG4 治疗后
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时间
例数
KLH-ELISA
SEA-ELISA
χ2
P
阴性
数
阴转
率(%)
阴性
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阴转
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率(%)
6个月
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0.42
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92.9
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3 讨 论
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KLH与曼氏血吸虫表膜抗原之间存在共同的多糖抗原决定簇，并与日本血吸虫表膜抗原有交叉性[1，4]。近年来，陆续报道了KLH用于血吸虫病的诊断，如易新元等报告KLH诊断早期及急性血吸虫病感染的敏感性较SEA为高[5]，曾宪芳等报告KLH诊断日本血吸虫病慢性病人的敏感性和特异性与SEA比较差异无显著性[6]。本文用KLH检测日本血吸虫病人血清中IgG的敏感性为96.6%，检测肺吸虫病人38例，囊虫病人13例，正常健康人41例均未出现阳性反应，检测肝吸虫病人53例仅1例出现阳性。上述结果与SEA检测结果差异无显著性(P>0.05)。说明KLH具有较高的诊断价值。
KLH考核日本血吸虫病疗效的研究，迄今尚未见文献报道，但SEA及成虫组分抗原检测血吸虫病人血清中特异性IgG4抗体考核疗效的研究已陆续报道。魏泉德等报告IgG4-SEA在治疗后12个月时阴转率为97.7%[9]；李永等报告用纯化的31000/32000组分抗原检测治疗后12个月病人血清中特异性IgG4的阴转率为95.6%[10]；朱荫昌等报告用107～121kD组分抗原检测治疗后1.5年病人血清中特异性IgG的阴转率为90.5%[11]。本文用KLH检测日本血吸虫病人治疗后不同时期血清中特异性IgG和IgG4，表2显示KLH检测治疗后12个月血清中特异性IgG抗体的阴转率为83.3%，显著高于SEA者；表3显示KLH检测治疗后12个月血清中特异性IgG4阴转率显著高于SEA检测，治疗后12个月IgG4阴转率为93.3%，24个月达97.6%。提示KLH检测特异性IgG4具有较高的考核疗效的价值。
, 百拇医药
Grogan JL等认为IgG4可作为检测活动性血吸虫感染的指标[12]。Boctor FN等认为血吸虫病人血清中IgG4抗体下降较快[8]。本文表3显示KLH检测治疗后12个月时IgG4阴转率为93.3%，24个月时为97.6%，SEA检测治疗后12个月时IgG4阴转率为60.0%，24个月时为92.9%，与魏泉德等报告相似[9]。提示IgG4可能系一种疗效敏感抗体。
综上所述，KLH检测日本血吸虫病人血清中特异性IgG和IgG4抗体具有较高的诊断价值和疗效考核价值；日本血吸虫病人血清中特异性IgG4抗体可能为一短程抗体，可望成为疗效考核的评价指标。鉴于KLH早已商品化，且具有价廉、纯度高、匀质性良好等优点，故认为KLH-ELISA检测IgG4可作为考核疗效的方法，值得在血吸虫病诊断应用中加以推广。
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①“九五”国家医学科技攻关项目(专题号96-06-04-04)
作者：张顺科 男 42岁 实验师
参考文献
1 Dissous C, Grezy JM, Capron A. Schistosoma mansoni shares a protective oligosaccharide epitope with freshwater and marine snails. Nature(London), 1986,323(6086):433～435
2 Grzych JM, Dissous C, Capron M, et al. Schistosoma mansoni shares a protective carbohydrate epitope with keyhole limpet haemocyanin. J Exp Med, 1987,165:865～878
, 百拇医药
3 Mansour MM, Ali PO, Farid Z, et al.Serological differentiation of acute and chronic schistosomiasis mansoni by antibody responses to keyhole limpet haemocyanin. Am J Trop Med Hyg, 1989,41(3):338～344
4 易新元，曾宪芳，舒衡平，等.KLH与日本血吸虫抗原交叉性的研究.中国血吸虫病防治杂志，1991，3(4)：203～205
5 易新元，曾宪芳，汪世平，等.KLH诊断早期及急性日本血吸虫感染的研究.湖南医科大学学报，1993，18(2)：123～125
6 曾宪芳，汪世平，赖为中，等.应用KLH-ELISA及SEA-ELISA诊断血吸虫病的研究.中国血吸虫病防治杂志，1992，4(1)：57～58
, http://www.100md.com
7 汪世平，张顺科，曾宪芳，等.抗KLH-IgG检测日本血吸虫病人血清中循环免疫复合物的研究.湖南医学，1994，11(3)：129～131
8 Boctor FN, Peter JB. IgG subclasses in human chronic schistosomiasis: Over-production of schistosome-specific and non-specific IgG. Clin Exp Immunol, 1990,82:574
9 魏泉德，石佑恩.血吸虫病治疗前后IgG及其亚类的变化和疗效考核的研究.中国人兽共患病杂志，1998，14(1)：30～32
10 李永，曾宪芳，易新元，等.应用日本血吸虫病患者血清特异性抗体亚类考核疗效.湖南医科大学学报，1997，22(5)：381～383
11 朱荫昌，华万全，刘韵鹃，等.日本血吸虫虫卵组分抗原疗效考核价值的研究.中国血吸虫病防治杂志，1996，8(6)：321～324
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1999-03-15 收稿, http://www.100md.com