线粒体与细胞凋亡
作者：陈晋先 许彩民 潘华珍
单位：陈晋先(中国医学科学院 中国协和医科大学基础医学研究院 医学分子生物学国家重点实验室，北京 100005)；许彩民(中国医学科学院 中国协和医科大学基础医学研究院 医学分子生物学国家重点实验室，北京 100005)；潘华珍(中国医学科学院 中国协和医科大学基础医学研究院 医学分子生物学国家重点实验室，北京 100005)
关键词：
解剖学报000325 【中图分类号】 Q731，Q255 【文献标识码】 A 【文章编号】 0529-1356(2000)03-285
MITOCHONDRIA AND APOPTOSIS
细胞凋亡过程中许多重要事件的发生都与线粒体密切相关，包括Caspases激活因子的释放，如细胞色素C(cytochrome C,Cyt C)、电子传递链的改变、线粒体膜电位(Δ Ψm)的丧失、细胞内氧化还原状的改变、Bcl-2家族促进和抑制凋亡蛋白的参与等。不同信号的传导最终集中到线粒体上来启动或抑制这些事件及其效应的产生[1]。尽管凋亡的发生不依赖于氧化磷酸化，甚至不需要线粒体DNA(mtDNA)的参与，但是线粒体作为凋亡的中心环节已在许多凋亡系统中被证实。
, 百拇医药
线粒体在细胞凋亡中作用的发现源于无核细胞凋亡的研究。1994年，Jacobson等把有核细胞去核制成胞质体，发现其仍可被诱导凋亡。同一年，Newmeyer等在进行爪蟾卵提取物诱导凋亡和实验中发现，凋亡的发生需要富含线粒体的重膜部分(heavy membrane fraction)而凋亡相关蛋白Bcl-2家族蛋白多位于线粒体外膜上。越来越多的证据表明，线粒体在细胞凋亡中起最基本的作用。现在人们普遍认为，线粒体是凋亡的执行者。
线粒体在凋亡中的关键作用在有核细胞凋亡的研究中也得到证实，但它在无核和有核细胞凋亡中的作用有否不同，至今未见有文献报道。但可以肯定的是，在有核细胞凋亡中，线粒体的作用又增加了一个靶位点——细胞核。
现在知道，线粒体通过释放凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor,AIF)和Cyt C使细胞凋亡[2]。两种蛋白均能使体外分离的核凋亡。而AIF和Cyt C的释放均与线粒体膜电位及通透性的改变有关，且AIF的释放是受bcl-2基因产物的控制。
, http://www.100md.com
1.凋亡过程中线粒体膜电位的变化
Δ Ψm，即线粒体膜电位，是由于线粒体内膜两侧质子及其他离子不对称分布造成的，为保持线粒体功能所必需。一些阳离子亲脂荧光素，如rhodamine123，DioC6(3),JC-1等能扩散到线粒体基质中，其扩散量能反映Δ Ψm的变化。用细胞荧光仪测定这些染料的扩散量，可得出一个细胞或线粒体Δ Ψm的变化。在凋亡早期，这些染料的扩散量减少，说明Δ Ψm降低。这种变化早于细胞凋亡的其他特征性变化，如核DNA片段的出现[3～7]，磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)外翻[7]。
体外细胞培养过程中，具有低Δ Ψm的细胞，即使消除凋亡诱导因素，细胞也会发生凋亡，说明低Δ Ψm是细胞凋亡不可逆转的标志。而Δ Ψm完全丧失只有在将要凋亡的细胞中出现，所以Δ Ψm的正常与否可作为凋亡的特征性标志。而Δ Ψm的改变亦与线粒体膜通透性的改变紧密相关。
, 百拇医药
2.凋亡过程中线粒体膜通透性的改变(permeability transition,PT)
PT，意指线粒体内膜对细胞质中分子量≤1 500 kD的小分子物质，如质子、Ca2+、谷胱甘肽等通透性突然增加(可以通过OD540的降低或放射性标记物如蔗糖、Ca2+等检测出来)。PT孔道蛋白具有感受器的功能。Δ Ψm、还原性谷胱甘肽的浓度、NADH/NAD+、NADPH2/NADP++、线粒体基质的pH值、二价阳离子的浓度、腺苷酸的浓度，这些参数的改变均能引起PT。
反过来，PT的发生将会导致呼吸链与氧化磷酸化失偶联，使Δ Ψm丧失，ATP合成停止，线粒体基质Ca2+外流，还原性谷胱甘肽和NAD(P)H2减少，超氧阴离子增加，AIF的释放，最终导致细胞凋亡。PT介导的Δ Ψm的丧失是凋亡效应阶段早期一个不可逆性特征，而PT抑制剂可抑制Δ Ψm的丧失，因而也抑制凋亡。
, 百拇医药
人们发现，来自正常细胞的线粒体不具有促凋亡活性，而在体外诱导线粒体发生PT，则可使之产生促凋亡活性。而凋亡细胞中的线粒体能导致正常细胞的核发生凋亡。这说明，线粒体能将凋亡信号从细胞的一个系统转移到另一个系统，如从胞质到核，在这一过程中，PT起着关键作用。各种亚致死损伤及受体介导的信号途径导致细胞凋亡各有其独特途径，如活性氧分子(ROS)和/或细胞内氧化还原状态的改变，ICE及其同源蛋白以及丝氨酸的激活，都以不同途径促使细胞凋亡。而这些途径最终都将归结于PT的发生，导致细胞凋亡。
发生PT的线粒体将释放AIF，后者是凋亡降解阶段发挥作用的重要因子之一。它有如下特征[8，9]：1.普遍存在动物细胞中，有种系遗传保守性。如小鼠AIF能使人的细胞凋亡，反之亦然。2.由核基因编码。3.为大约50kD的线粒体内膜蛋白。4.自身即可诱导核凋亡，从而与细胞色素C相区别，后者需要胞质中的其他因子才能促使核凋亡。5.体外实验中，AIF可在很短时间内(<15min)诱导细胞凋亡。6.无DNA酶活性，却能使裸核产生寡聚核苷酸片段，说明AIF通过激活已有的核酸内切酶起作用。7.具有蛋白酶或激活蛋白酶的活性，且与Apopain/Cpp32/YAMA不同。8.可直接被Z-VAD.fmk所抑制。由此可见，凋亡过程中PT的发生导致AIF的释放是线粒体促凋亡活性的关键所在。
, 百拇医药
事实表明，PT抑制剂能阻止凋亡细胞所有特征的出现，如Δ Ψm丧失、PS的外翻、胞质空泡化、还原型谷胱甘肽的减少、胞质Ca2+的增加、DNA片段的形成及核纤层蛋白的降解，所以在凋亡的一系列过程中，PT作为中心环节起到了限速作用，而PT所产生的后果亦出现在凋亡的降解阶段。
3.细胞色素C在凋亡中作用
Cyt C是一种水溶性蛋白，位于线粒体内外膜之间，并与内膜松弛相连。在胞质核糖体上合成去血红素Cyt C，经专门途径——无需信号肽、电化学势和一般的蛋白转运机制，进入线粒体内外膜之间，在得到一个血红素分子后，成为完整的Cyt C,并带上正电荷而不能通过外膜。现在知道，激活Caspases需要Cyt C的多肽链和血红素辅基，而其氧化还原活性并非其促凋亡活性所必需。
Apaf-1(apoptosis protease-activating factor 1)与Apaf-2(即释放到胞质中的Cyt C)及Apaf-3(Caspase 9)结合促进Caspase-3激活[10]。Apaf-1部分序列与Ced-4分子非常相似，其氨基端为募集Caspases结构域，这种结构域也存在于大多数细胞死亡蛋白中，如Ced-4和Ced-3[11]。估计Apaf-1可能为哺乳动物细胞中Ced-4的等价物。但Apaf-1比Ced-4复杂得多。其羧基端为蛋白相互作用的结构域，这在Ced-4分子中是不存在的。释放出来的Cyt C与Apaf-1羧基端相结合而激活Caspase-9[12]。
, 百拇医药
Cyt C如何从线粒体中释放出来很大程度上还是未知。最近研究证实Bcl-2家族蛋白，诸如Bcl-2、Bcl-XL和Bax具有成孔性质[13]，估计它们直接调节线粒体外膜对Cyt C的通透性。Cyt C的释放是细胞死亡程序中关键的一步。一种类似ICE的Caspase的激活是Fas和TNF-α受体信号途径的早期过程。该酶的抑制阻止了Cyt C从线粒体中释放，也抑制了Fas介导的细胞凋亡[14]。但至今还未证实Caspases与线粒体膜的主要成分直接反应。并且在很多细胞凋亡实验中，Caspases抑制剂并不能导致Cyt C的释放[15]。
而细胞内的氧化还原势能可能与Cyt C释放有关。凋亡信号传导过程早期即可发生细胞内氧化还原态不平衡，从而使氧化还原态敏感因子改变，如一些巯基由原来的还原态转变为不活泼的氧化态，这些因子的改变导致线粒体外膜通透性增加，致使Cyt C释放。
, 百拇医药 4.Bcl-2在细胞凋亡过程中对线粒体功能的调控
Bcl-2蛋白家族与凋亡密切相关。随着人们对其研究不断深入，其家庭成员亦日益增加，其中包括抑制凋亡蛋白：Bcl-2、Bcl-XL、Mc11、Bfe1、A1等和促凋亡蛋白：Bax、Bcl-XS、Bad、Bak、Bik等，它们分布在线粒体外膜、核膜和内质网膜上。在线粒体上，Bcl-2成片分布于线粒体内外膜接触处。
Bcl-2对凋亡细胞的线粒体调控是多方面的，它能对抗神经酰胺诱导的Δ Ψm的丧失，并在完整和无核的细胞中均起作用[4]。Bcl-2在线粒体外膜的过量表达抑制了t-butylhydroperoxide,protorophore或atractyloside诱导的PT，却不能抑制其他因素，如500μmol/L Ca2+或肼(diamide)诱导的PT。因此，Bcl-2只能在较窄的范围内抑制PT的发生[8]。
, 百拇医药
Bcl-2抑制PT的机理是阻止一些小分子如Ca2+从基质中释放以及AIF从内外膜之间释放到胞质中[8]。而Bcl-2不能阻碍AIF的生成。此外，过量表达Bcl-2的细胞也不能避免AIF导致的染色质凝集和寡聚核苷酸片段的产生。说明Bcl-2很可能通过抑制PT的发生而阻碍线粒体释放AIF从而抑制凋亡的发生，可以说Bcl-2家族中能诱导凋亡发生的成员可能参与PT的形成，而抑制凋亡的成员则阻碍PT的形成。另外，Bcl-2还可以通过抑制Cyt C的释放而阻止凋亡的发生。
综上所述，各种不同凋亡诱导因素激发细胞凋亡的起始，信号传导途径不尽相同，但随后将归结到共同的过程——凋亡的效应阶段，而线粒体正是在这一阶段发挥其调控凋亡的关键作用的。在此过程中，PT是凋亡效应阶段的一个中心环节，各种不同诱导凋亡途径最终将归于PT水平上。PT的发生引起至少3个相互独立的、在凋亡效应阶段普遍出现的特征性标志：(1)胞质氧化还原状态改变；(2)PS暴露于细胞外表面；(3)核凋亡。另一方面，一些蛋白酶(如在Fas途径中的ICE)直接或间接地诱导PT的发生，随后，由线粒体释放的蛋白酶和/或线粒体产物激活的蛋白酶发挥作用。这说明，PT是控制凋亡过程的关键点。它的调控作用与蛋白酶的激活交织在一起，共同促使细胞发生凋亡。
, 百拇医药
【基金项目】 国家自然科学基金资助项目(39670184)
【作者简介】 陈晋先(1972-)，男(汉族)，吉林省辽源市人，理学硕士
通讯作者(To whom correspondence should be addressed)
参考文献
[1]Green D R, Reed J C.[J]. Science, 1999,281(28):1309-1312.
[2]Kluck R M, Martin S J, Hoffman B M. et al.[J]. EMBO J,1997,16(15):4639-4649.
[3]Kroemer G, Petit P X, Zamzami N, et al.[J]. FASEB J,1995,9(13):1277-1287.
, http://www.100md.com
[4]Zamzami N, Marchetti P, Castedo M, et al.[J]. J Exp Med,1995,181(5):1661-1672.
[5]Petit P X, LeCoeur H, Zorn E, et al. [J].J Cell Biol,1995,130(1):157-167.
[6]Deckwerth T L, Johnson E M.[J]. J Cell Biol,1993,123(5):1207-1222.
[7]Zamzami N, Marchetti P, Castedo M, et al.[J]. J Exp Med,1995,182(2):367-377.
[8]Zamzami N, Susin S A, Marchetti P, et al. [J].J Exp Med,1996,183(4):1533-1544.
, 百拇医药
[9]Marchetti P, Susin S A, Decaudin D, et al.[J]. Cancer Res,1996,569(9):2033-2038.
[10]Zou H, Henzel WJ, Liu X, et al.[J]. Cell,1997,90(3):405-413.
[11]Hofmann K, Bucher P, Tschopp J.[J]. Trends Biochem Sci, 1997,22(5):155-156.
[12]Esposti M D, Mclennan H.[J]. FEBS Lett,1998,430(3):338-342.
[13]Schendel S L, Xie Z, Montal M O, et al.[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1997,94(10):5113-5118.
[14]Krippner A, Matsuno-Yagi A, Gottlieb R A, et al.[J]. J Biol Chem,1996,271(35):21629-21636.
[15]Jurgensmeier J M, Xie Z, Deveraux Q, et al.[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(9):4997-5002.
【收稿日期】1999-03-26 【修稿日期】1999-08-06, 百拇医药
单位：陈晋先(中国医学科学院 中国协和医科大学基础医学研究院 医学分子生物学国家重点实验室，北京 100005)；许彩民(中国医学科学院 中国协和医科大学基础医学研究院 医学分子生物学国家重点实验室，北京 100005)；潘华珍(中国医学科学院 中国协和医科大学基础医学研究院 医学分子生物学国家重点实验室，北京 100005)
关键词：
解剖学报000325 【中图分类号】 Q731，Q255 【文献标识码】 A 【文章编号】 0529-1356(2000)03-285
MITOCHONDRIA AND APOPTOSIS
细胞凋亡过程中许多重要事件的发生都与线粒体密切相关，包括Caspases激活因子的释放，如细胞色素C(cytochrome C,Cyt C)、电子传递链的改变、线粒体膜电位(Δ Ψm)的丧失、细胞内氧化还原状的改变、Bcl-2家族促进和抑制凋亡蛋白的参与等。不同信号的传导最终集中到线粒体上来启动或抑制这些事件及其效应的产生[1]。尽管凋亡的发生不依赖于氧化磷酸化，甚至不需要线粒体DNA(mtDNA)的参与，但是线粒体作为凋亡的中心环节已在许多凋亡系统中被证实。
, 百拇医药
线粒体在细胞凋亡中作用的发现源于无核细胞凋亡的研究。1994年，Jacobson等把有核细胞去核制成胞质体，发现其仍可被诱导凋亡。同一年，Newmeyer等在进行爪蟾卵提取物诱导凋亡和实验中发现，凋亡的发生需要富含线粒体的重膜部分(heavy membrane fraction)而凋亡相关蛋白Bcl-2家族蛋白多位于线粒体外膜上。越来越多的证据表明，线粒体在细胞凋亡中起最基本的作用。现在人们普遍认为，线粒体是凋亡的执行者。
线粒体在凋亡中的关键作用在有核细胞凋亡的研究中也得到证实，但它在无核和有核细胞凋亡中的作用有否不同，至今未见有文献报道。但可以肯定的是，在有核细胞凋亡中，线粒体的作用又增加了一个靶位点——细胞核。
现在知道，线粒体通过释放凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor,AIF)和Cyt C使细胞凋亡[2]。两种蛋白均能使体外分离的核凋亡。而AIF和Cyt C的释放均与线粒体膜电位及通透性的改变有关，且AIF的释放是受bcl-2基因产物的控制。
, http://www.100md.com
1.凋亡过程中线粒体膜电位的变化
Δ Ψm，即线粒体膜电位，是由于线粒体内膜两侧质子及其他离子不对称分布造成的，为保持线粒体功能所必需。一些阳离子亲脂荧光素，如rhodamine123，DioC6(3),JC-1等能扩散到线粒体基质中，其扩散量能反映Δ Ψm的变化。用细胞荧光仪测定这些染料的扩散量，可得出一个细胞或线粒体Δ Ψm的变化。在凋亡早期，这些染料的扩散量减少，说明Δ Ψm降低。这种变化早于细胞凋亡的其他特征性变化，如核DNA片段的出现[3～7]，磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)外翻[7]。
体外细胞培养过程中，具有低Δ Ψm的细胞，即使消除凋亡诱导因素，细胞也会发生凋亡，说明低Δ Ψm是细胞凋亡不可逆转的标志。而Δ Ψm完全丧失只有在将要凋亡的细胞中出现，所以Δ Ψm的正常与否可作为凋亡的特征性标志。而Δ Ψm的改变亦与线粒体膜通透性的改变紧密相关。
, 百拇医药
2.凋亡过程中线粒体膜通透性的改变(permeability transition,PT)
PT，意指线粒体内膜对细胞质中分子量≤1 500 kD的小分子物质，如质子、Ca2+、谷胱甘肽等通透性突然增加(可以通过OD540的降低或放射性标记物如蔗糖、Ca2+等检测出来)。PT孔道蛋白具有感受器的功能。Δ Ψm、还原性谷胱甘肽的浓度、NADH/NAD+、NADPH2/NADP++、线粒体基质的pH值、二价阳离子的浓度、腺苷酸的浓度，这些参数的改变均能引起PT。
反过来，PT的发生将会导致呼吸链与氧化磷酸化失偶联，使Δ Ψm丧失，ATP合成停止，线粒体基质Ca2+外流，还原性谷胱甘肽和NAD(P)H2减少，超氧阴离子增加，AIF的释放，最终导致细胞凋亡。PT介导的Δ Ψm的丧失是凋亡效应阶段早期一个不可逆性特征，而PT抑制剂可抑制Δ Ψm的丧失，因而也抑制凋亡。
, 百拇医药
人们发现，来自正常细胞的线粒体不具有促凋亡活性，而在体外诱导线粒体发生PT，则可使之产生促凋亡活性。而凋亡细胞中的线粒体能导致正常细胞的核发生凋亡。这说明，线粒体能将凋亡信号从细胞的一个系统转移到另一个系统，如从胞质到核，在这一过程中，PT起着关键作用。各种亚致死损伤及受体介导的信号途径导致细胞凋亡各有其独特途径，如活性氧分子(ROS)和/或细胞内氧化还原状态的改变，ICE及其同源蛋白以及丝氨酸的激活，都以不同途径促使细胞凋亡。而这些途径最终都将归结于PT的发生，导致细胞凋亡。
发生PT的线粒体将释放AIF，后者是凋亡降解阶段发挥作用的重要因子之一。它有如下特征[8，9]：1.普遍存在动物细胞中，有种系遗传保守性。如小鼠AIF能使人的细胞凋亡，反之亦然。2.由核基因编码。3.为大约50kD的线粒体内膜蛋白。4.自身即可诱导核凋亡，从而与细胞色素C相区别，后者需要胞质中的其他因子才能促使核凋亡。5.体外实验中，AIF可在很短时间内(<15min)诱导细胞凋亡。6.无DNA酶活性，却能使裸核产生寡聚核苷酸片段，说明AIF通过激活已有的核酸内切酶起作用。7.具有蛋白酶或激活蛋白酶的活性，且与Apopain/Cpp32/YAMA不同。8.可直接被Z-VAD.fmk所抑制。由此可见，凋亡过程中PT的发生导致AIF的释放是线粒体促凋亡活性的关键所在。
, 百拇医药
事实表明，PT抑制剂能阻止凋亡细胞所有特征的出现，如Δ Ψm丧失、PS的外翻、胞质空泡化、还原型谷胱甘肽的减少、胞质Ca2+的增加、DNA片段的形成及核纤层蛋白的降解，所以在凋亡的一系列过程中，PT作为中心环节起到了限速作用，而PT所产生的后果亦出现在凋亡的降解阶段。
3.细胞色素C在凋亡中作用
Cyt C是一种水溶性蛋白，位于线粒体内外膜之间，并与内膜松弛相连。在胞质核糖体上合成去血红素Cyt C，经专门途径——无需信号肽、电化学势和一般的蛋白转运机制，进入线粒体内外膜之间，在得到一个血红素分子后，成为完整的Cyt C,并带上正电荷而不能通过外膜。现在知道，激活Caspases需要Cyt C的多肽链和血红素辅基，而其氧化还原活性并非其促凋亡活性所必需。
Apaf-1(apoptosis protease-activating factor 1)与Apaf-2(即释放到胞质中的Cyt C)及Apaf-3(Caspase 9)结合促进Caspase-3激活[10]。Apaf-1部分序列与Ced-4分子非常相似，其氨基端为募集Caspases结构域，这种结构域也存在于大多数细胞死亡蛋白中，如Ced-4和Ced-3[11]。估计Apaf-1可能为哺乳动物细胞中Ced-4的等价物。但Apaf-1比Ced-4复杂得多。其羧基端为蛋白相互作用的结构域，这在Ced-4分子中是不存在的。释放出来的Cyt C与Apaf-1羧基端相结合而激活Caspase-9[12]。
, 百拇医药
Cyt C如何从线粒体中释放出来很大程度上还是未知。最近研究证实Bcl-2家族蛋白，诸如Bcl-2、Bcl-XL和Bax具有成孔性质[13]，估计它们直接调节线粒体外膜对Cyt C的通透性。Cyt C的释放是细胞死亡程序中关键的一步。一种类似ICE的Caspase的激活是Fas和TNF-α受体信号途径的早期过程。该酶的抑制阻止了Cyt C从线粒体中释放，也抑制了Fas介导的细胞凋亡[14]。但至今还未证实Caspases与线粒体膜的主要成分直接反应。并且在很多细胞凋亡实验中，Caspases抑制剂并不能导致Cyt C的释放[15]。
而细胞内的氧化还原势能可能与Cyt C释放有关。凋亡信号传导过程早期即可发生细胞内氧化还原态不平衡，从而使氧化还原态敏感因子改变，如一些巯基由原来的还原态转变为不活泼的氧化态，这些因子的改变导致线粒体外膜通透性增加，致使Cyt C释放。
, 百拇医药 4.Bcl-2在细胞凋亡过程中对线粒体功能的调控
Bcl-2蛋白家族与凋亡密切相关。随着人们对其研究不断深入，其家庭成员亦日益增加，其中包括抑制凋亡蛋白：Bcl-2、Bcl-XL、Mc11、Bfe1、A1等和促凋亡蛋白：Bax、Bcl-XS、Bad、Bak、Bik等，它们分布在线粒体外膜、核膜和内质网膜上。在线粒体上，Bcl-2成片分布于线粒体内外膜接触处。
Bcl-2对凋亡细胞的线粒体调控是多方面的，它能对抗神经酰胺诱导的Δ Ψm的丧失，并在完整和无核的细胞中均起作用[4]。Bcl-2在线粒体外膜的过量表达抑制了t-butylhydroperoxide,protorophore或atractyloside诱导的PT，却不能抑制其他因素，如500μmol/L Ca2+或肼(diamide)诱导的PT。因此，Bcl-2只能在较窄的范围内抑制PT的发生[8]。
, 百拇医药
Bcl-2抑制PT的机理是阻止一些小分子如Ca2+从基质中释放以及AIF从内外膜之间释放到胞质中[8]。而Bcl-2不能阻碍AIF的生成。此外，过量表达Bcl-2的细胞也不能避免AIF导致的染色质凝集和寡聚核苷酸片段的产生。说明Bcl-2很可能通过抑制PT的发生而阻碍线粒体释放AIF从而抑制凋亡的发生，可以说Bcl-2家族中能诱导凋亡发生的成员可能参与PT的形成，而抑制凋亡的成员则阻碍PT的形成。另外，Bcl-2还可以通过抑制Cyt C的释放而阻止凋亡的发生。
综上所述，各种不同凋亡诱导因素激发细胞凋亡的起始，信号传导途径不尽相同，但随后将归结到共同的过程——凋亡的效应阶段，而线粒体正是在这一阶段发挥其调控凋亡的关键作用的。在此过程中，PT是凋亡效应阶段的一个中心环节，各种不同诱导凋亡途径最终将归于PT水平上。PT的发生引起至少3个相互独立的、在凋亡效应阶段普遍出现的特征性标志：(1)胞质氧化还原状态改变；(2)PS暴露于细胞外表面；(3)核凋亡。另一方面，一些蛋白酶(如在Fas途径中的ICE)直接或间接地诱导PT的发生，随后，由线粒体释放的蛋白酶和/或线粒体产物激活的蛋白酶发挥作用。这说明，PT是控制凋亡过程的关键点。它的调控作用与蛋白酶的激活交织在一起，共同促使细胞发生凋亡。
, 百拇医药
【基金项目】 国家自然科学基金资助项目(39670184)
【作者简介】 陈晋先(1972-)，男(汉族)，吉林省辽源市人，理学硕士
通讯作者(To whom correspondence should be addressed)
参考文献
[1]Green D R, Reed J C.[J]. Science, 1999,281(28):1309-1312.
[2]Kluck R M, Martin S J, Hoffman B M. et al.[J]. EMBO J,1997,16(15):4639-4649.
[3]Kroemer G, Petit P X, Zamzami N, et al.[J]. FASEB J,1995,9(13):1277-1287.
, http://www.100md.com
[4]Zamzami N, Marchetti P, Castedo M, et al.[J]. J Exp Med,1995,181(5):1661-1672.
[5]Petit P X, LeCoeur H, Zorn E, et al. [J].J Cell Biol,1995,130(1):157-167.
[6]Deckwerth T L, Johnson E M.[J]. J Cell Biol,1993,123(5):1207-1222.
[7]Zamzami N, Marchetti P, Castedo M, et al.[J]. J Exp Med,1995,182(2):367-377.
[8]Zamzami N, Susin S A, Marchetti P, et al. [J].J Exp Med,1996,183(4):1533-1544.
, 百拇医药
[9]Marchetti P, Susin S A, Decaudin D, et al.[J]. Cancer Res,1996,569(9):2033-2038.
[10]Zou H, Henzel WJ, Liu X, et al.[J]. Cell,1997,90(3):405-413.
[11]Hofmann K, Bucher P, Tschopp J.[J]. Trends Biochem Sci, 1997,22(5):155-156.
[12]Esposti M D, Mclennan H.[J]. FEBS Lett,1998,430(3):338-342.
[13]Schendel S L, Xie Z, Montal M O, et al.[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1997,94(10):5113-5118.
[14]Krippner A, Matsuno-Yagi A, Gottlieb R A, et al.[J]. J Biol Chem,1996,271(35):21629-21636.
[15]Jurgensmeier J M, Xie Z, Deveraux Q, et al.[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(9):4997-5002.
【收稿日期】1999-03-26 【修稿日期】1999-08-06, 百拇医药