粘附分子与脑缺血后炎症
作者：徐皓亮 冯亦璞
单位：中国医学科学院, 中国协和医科大学 药物研究所, 北京 100050
关键词：粘附分子；脑缺血；炎症
生理科学进展000317 摘要 粘附分子主要包括选择素，免疫球蛋白超级家族及整合素，它们之间的相互作用有利于白细胞的粘附和迁移。脑缺血后，缺血区产生的具有强大致炎作用的细胞因子可诱导脑缺血区多种粘附分子的表达，并进一步促进白细胞的浸润，产生炎症反应，这是脑组织在缺血后发生迟发性损伤的重要原因。因此研究粘附分子在脑缺血中的表达及作用，对脑缺血的治疗具有重要意义。
学科分类号 R966；R743，3
脑缺血后炎症反应是以脑微血管内白细胞聚集并穿越血管壁，浸润脑组织，同时伴有微血管功能紊乱，局部脑组织中液体和血浆蛋白积聚为标志的急性炎症。白细胞转化为病源性细胞之前，必须和内皮紧密相连。只有当白细胞表面糖蛋白与内皮表面的粘附分子相互作用后，方可活化并与内皮紧密结合，并快速进入脑实质。可见，循环中白细胞粘附至微血管内皮起始了炎症反应，是脑组织炎性损伤的前提条件。白细胞和血管内皮细胞间的粘附，需要借助一系列起联系作用的细胞结合信号和白细胞特异性的化学吸附因子完成。内皮细胞表面可在细胞因子等炎症介质作用下产生能作用于白细胞表面特异性受体的趋化细胞因子，并诱导了一系列的细胞内信号传递过程，引导G蛋白受体介导的β2整合素的表达，L-选择素的外排，内皮粘附分子的上调及一系列促白细胞跨膜迁移的酶的释放。而粘附分子受体的表达和上调是炎症反应中白细胞粘附并穿越血管屏障的起始因素。研究结果表明，脑缺血后，缺血区组织中粘附分子mRNA明显升高，粘附分子大量合成，并直接参与炎性细胞的积聚与浸润。
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一、粘附分子与脑缺血后炎症
脑缺血区白细胞和血管内皮的粘附作用主要是由下述三种粘附分子相互作用调节的。
(一)可识别糖基的选择素 主要是在血管内皮细胞、白细胞和血小板中表达的表面糖蛋白，分别称为E、L、P-selectin。它们具有相似的结构和cDNA序列，是白细胞和内皮细胞粘附过程的起始分子。
P-selectin在细胞受到刺激后数分钟，可以通过脂膜融合作用迅速转位到细胞膜表面，也可在细胞因子诱导下，经mRNA的转录及翻译，于数小时后表达。P-选择素通过它的植物凝集素样结构及上皮因子区域与多种类型的糖基结合。大脑中动脉阻断(MCAO)再灌4h、24h均可见活化的内皮上P-selectin表达，且表达多在毛细血管后静脉，这与缺血再灌后 ，白细胞-内皮细胞粘附迁移及组织水肿形成的部位一致[1]。由于缺血后，细胞因子及 低浓度氧自由基持 续存在，P-selectin表达持续时间较长[2]。
, 百拇医药
L-selectin 在循环白细胞接触血管内皮过程中起关键作用，并为其它分子相互作用 及白细胞的跨血管迁移提供条件。它是一种高度糖基化蛋白，可以识别活化后的内皮细胞表达的糖基。在脑缺血时，L-selectin参与循环中白细胞沿内皮滚动 的过程。当白细胞 接触到活化的内皮时，L-selectin的功能一过性升高， 使白细胞滚动减慢或停止,并与内皮 形成 紧密粘附。这使白细胞有足够的时间在具有趋化细胞因子的部位被激活，并通过IL-8、 GM-CSF等因子传递信息。此时，Mac-1、LFA-1自白细胞内颗粒中移到细胞表面，L-selectin脱落，这个L-selectin参与的炎症过程是白细胞移出血管壁所必需的。
E-selectin仅在内皮细胞受到特定的刺激下表达，并与P-selectin共同介导多种白细胞的 相互作用。研究表明，P-selectin参与缺血再灌时白细胞与内皮的Ⅰ相粘附(再灌后0.5 h) ，而E-selectin则与Ⅱ相粘附(再灌后10 h)有关。
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(二)可以识别整合素的免疫球蛋白超家族成员 其中主要有ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1和PECAM-1(CD31)四种分子类型。它们拥有相似的结构，即都有几个细胞外免疫球蛋白 样区域，一个跨膜区，一个短的细胞外序列，可以通过与整合素结合介导循环中白细胞粘附内皮的双分子相互作用。
ICAM-1在正常脑血管内皮表达水平较低，但多种细胞因子可以明显增高它的表达水 平。ICAM-2是ICAM-1的片段形式，只拥有ICAM-1五个区域中的两个可变区，它在非活化的内皮细胞中可持续高水平表达(为ICAM-1的10～15倍)，且表达不受细胞因子的影响。VCAM-1在正常内皮中几乎不表达，在细胞因子刺激后表达明显升高。CD31则主要分 布于内皮细胞边缘，与白细胞表面的CD31通过嗜同种作用对白细胞跨内皮迁移十分重要。缺氧复氧后，脑血管内皮细胞可通过自分泌方式激活PKC，导致CD31促进单核细胞浸润。 研究表明，在脑缺血后，粘附分子的表达明显增高，提示粘附分子与脑缺血有密切 的关系[3]。有报道认为脑缺血诱导的内皮ICAM-1表达与缺血区神经损伤程度和颗粒细胞出现数目在时间、空间上有密切关系。脑缺血后15 h，梗塞区颗粒细胞数升高25倍，2.2 d后升至400倍，此时脑血管ICAM-1表达也显著高于正常，以后4d，ICAM-1持续表达，而 颗粒细胞停止外移，且在缺血坏死中心区出现大量的单核巨噬细胞[4]。Wang等用RT-PCR 方法发现MCAO后，缺血皮质ICAM-1在术后3 h明显上升((2 .6倍)，6～12 h达高峰 (6.0倍)，且持续5 d，E-selectin与其表达相似[5]。
, 百拇医药
(三)整合素 整合素是一种白细胞外环境为细胞内骨架提供整合的受体，是细胞间粘附分子的主要成员。它们均由一个α亚基和一个β亚基共价组成异源性双聚体，其中β1、β2亚家族对白细胞粘附尤为重要。β1亚家族的VLA-4可与VCAM-1相互作用，在结合细胞外基质分子中发挥 高度特异性。β2亚家族由可激活内皮细胞-白细胞相互作用的三个受体组成:LFA-1、Mac-1、p150,95。它们分别由CD11a、CD11b、CD11c和共同的β链(CD18)组成。β2整合素与细胞间相互作用有关。
脑缺血后,循环中白细胞在特殊的整合素受体/配体介导下与脑微血管内皮及胞外基质 相互作用，并发生白细胞-内皮粘附，这是白细胞移出血管进入脑实质的前提。 研究发现只有用抗ICAM-1和抗CD18联合抗体才能完全阻断白细胞与内皮细胞粘附及 多形核白细胞、巨噬细胞的外移，且单独使用抗CD18抗体的效果优于抗ICAM-1抗体。
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综上所述，在脑缺血及再灌注炎症损伤中，白细胞粘附是一个重要的始动因素，不同的粘附分子家族成员在粘附的过程中发挥着各自的作用(附表)。
附表 几种与脑缺血有关的主要的粘附分子
类型
细胞来源
表达时相
(脑缺血后时间)
作用特点
相应受体
选择素
E
血管内皮细胞
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12h达高峰, 24h恢
复至正常水平
参与白细胞的滚动和初始粘附,并与P-selectin共同
介导多种白
细胞的相互作用
sLea, sLex
P
血小板α颗粒, 致密
颗粒,内皮W-P
小体
4h出现,持续时间
, 百拇医药
大于24h
参与中性粒细胞的粘附与活化,血小板聚集,细胞因子释放,并进一步促进ICAM-1的表达
sLea, sLex
L
淋巴细胞，单核细
胞,中性粒细胞
12h达高峰, 24～
48h恢复至正常
水平
识别活化后内皮表达的糖基，参与循环中白细胞沿内皮的
, 百拇医药 滚动过程
sLea,sLex,PPME,硫
酸多糖
识别整合素
的免疫球蛋
白超家族
ICAM-1
内皮细胞,小胶质
细胞，星形胶质细胞
4h出现, 12-24h 达
高峰,持续至72h
参与循环中白细胞与内皮的
, 百拇医药
粘附
LFA-1,MAC-1
ICAM-2
内皮细胞
表达不受影响
参与炎症的快速反应
LFA-1
VCAM-1
内皮细胞，成纤维
细胞，胶质细胞
6h出现, 12h达
高峰
, 百拇医药
与VLA-4作用，始动白细胞-内
皮细胞相互作用， 有利于
循环中白细胞募集
VLA-4
CD31
内皮细胞边缘
通过与白细胞表面的CD31的
嗜同种作用对白细胞跨内皮迁
移起作用，参与内皮相互作用，影响血管通透性
CD31
整合素
, 百拇医药
VLA-4
淋巴细胞，单核细胞
持续表达
参与与内皮VCAM-1的结合，具
有高度选择性。参与单核细胞
粘附
VCAM-1
LFA-1
所有白细胞
同上
参与免疫反应中T细胞介导的
杀伤及自然杀伤作用，中性粒
, 百拇医药
细胞抗体依赖细胞毒性等
ICAM-1,ICAM-2
Mac-1
单核细胞，中性
粒细胞，NK细胞
同上
参与多形核细胞及巨噬
细胞跨血管浸润
ICAM-1,C3bi
slea: sialyl-Lewis a; sLex: sialyl-Lewis x; PPME:yeast-derived phosphomannom; C3bi:serum inactived C3 fragment on membranes. 二、白细胞在脑缺血后损伤中的作用
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组织学研究发现，大鼠脑缺血后，缺血区有大量的多形核白细胞及单核巨噬细胞浸润， 微血管中亦有大量的炎性细胞聚积。急性脑缺血病人，脑缺血后2～3d，脑脊液中中性粒细胞数目明显增加，且于6～12h内，在低灌注区组织中性粒细胞数目亦明显增加[6]。直到最近几年，人们仍认为炎症反应继发于脑组织坏死，其主要功能是清除缺血区组织残块。然而，Garcia 等近来研究发现，脑缺血后30 min, 缺血区就有中性粒细胞出现， 而组织坏死则出现较晚(缺血后72～96h)。可见，早期出现于缺血区的白细胞与组织坏死区出现无关。可以推测，这些炎症细胞在脑缺血区向炎症区发展过程中起一定的作用[7]。
白细胞可以通过多种机制加剧脑缺血后组织损伤。首先，白细胞可以阻塞微血管，造成“不灌注”或“低灌注”现象的出现；其次，可以释放ET-1，PGH2，超氧阴离子 等血管活性物质，降低血管反应性；另外，促进细胞毒性酶类的释放，产生氧自由基，一氧化氮，磷酸化级联反应产物，也是白细胞加剧脑缺血区损伤的重要机制。白细胞积聚后还可释放大量的蛋白水解酶，造成内皮细胞及基底膜损伤，从而破坏血脑屏障，促进脑水肿的形成。
, 百拇医药
三、抗粘附治疗研究前景
脑组织在各种损伤刺激下均可产生炎症反应，而脑缺血后继发炎症损伤，以其预后差，死亡率高，而日益引起人们的广泛关注。脑缺血后损伤是一个十分复杂的病理过程，虽然临床治疗手段很多，但均难以取得令人满意的效果，新一代溶栓药的应用也因患者的个体差异，难以确定药物的有效治疗时间窗。近年来，脑缺血后炎症损伤机制的研究开展得十分广泛，现已基本阐明了细胞因子，趋化细胞因子及粘附分子在脑缺血后炎症中的作用，并确定了粘附分子在脑缺血损伤中的重要地位(附图)。目前推出了一种以粘附分子为靶点的新型药物并在脑缺血动物模型中获得了可喜的治疗效果。许多研究表明，抗ICAM-1抗体可以明显减小脑梗塞面积及缺血区组织中多型核白细胞的数目，推迟缺血后炎症发生的时间，并可明显降低缺血区凋亡细胞数[8]。另外，该类药物还具 有较广的有效治疗时间窗，因而有利于临床应用。但是，它们具有一定的免疫原性，对 人体有较多的副作用，且应用于脑缺血病人效果还不确定，所以，这类药物仍需进一步的改进。有人认为，随着脑缺血后炎症发生机制的深入研究，以与粘附分子相关的信使系统为靶点的药物必将成为脑缺血治疗的新的有效手段。
, 百拇医药
附图 脑缺血性炎症损伤反应模式图
四、结语
脑缺血后，缺血区产生的具有强大致炎作用的细胞因子可诱导脑微血管内皮及胶质 细胞上ICAM-1、ELAM-1等多种粘附分子的表达，继而促进循环中的白细胞进入缺血局部 组织，从而加剧脑缺血损伤。目前,脑缺血炎症损伤发生机制的深入研究，必将对抗脑缺血药物的临床应用及疗效评价具有重要的理论意义。
参考文献
1，Suzuki H, Abe K, Tojo S， et al. A change of P-selectin immunoreactivity in rat brain after transient and permanent middle cerebral artery occlusion. Neurol Res, 1998,20∶463～469.
, 百拇医药
2，Okada Y, Copeland BR, Etsuro M， et al. P-selectin and intercellular adhesion molecule-1 expression after focal brain ischemia and reperfusion. Stroke, 1994, 25∶202～211.
3，Blann A, Kumar P, Krupinski J， et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1, E-selectin, vascular cell adhesion molecule-1 and von Willebrand factor in stroke. Blood Coagul Fibrinolysis,1999,10∶277～284.
4，Lindsberg PJ, Carpen O, Paetau A, et al. Endothelial ICAM-1 expression associated with inflammatory cell response in human ischemic stroke. Circulation,1996,94∶939～945.
, http://www.100md.com
5，Wang XK,Feuerstein GZ. Induced expression of adhesion molecules following focal brain ischemia. J Neurotrauma,1995,12∶825～832.
6，Chuaqui R, Tapia J. Histologic assessment of the age of recent brain infarcts in man. J Neurophathol Exp Neurol,1993,52∶481～489.
7，Garcia JH, Liu KF, Ho KL. Neuronal necrosis after middle cerebral artery occlusion in Wistar rats progresses at different time intervals in the caudoputamen and the cortex. Stroke,1995,26∶636～643.
8，Zhang RL, Zhang ZG, Chopp M， et al. Thrombolysis with tissue plasminogen activator alters adhesion molecule expression in the ischemic rat brain. Stroke, 1999,30∶624～629., 百拇医药
单位：中国医学科学院, 中国协和医科大学 药物研究所, 北京 100050
关键词：粘附分子；脑缺血；炎症
生理科学进展000317 摘要 粘附分子主要包括选择素，免疫球蛋白超级家族及整合素，它们之间的相互作用有利于白细胞的粘附和迁移。脑缺血后，缺血区产生的具有强大致炎作用的细胞因子可诱导脑缺血区多种粘附分子的表达，并进一步促进白细胞的浸润，产生炎症反应，这是脑组织在缺血后发生迟发性损伤的重要原因。因此研究粘附分子在脑缺血中的表达及作用，对脑缺血的治疗具有重要意义。
学科分类号 R966；R743，3
脑缺血后炎症反应是以脑微血管内白细胞聚集并穿越血管壁，浸润脑组织，同时伴有微血管功能紊乱，局部脑组织中液体和血浆蛋白积聚为标志的急性炎症。白细胞转化为病源性细胞之前，必须和内皮紧密相连。只有当白细胞表面糖蛋白与内皮表面的粘附分子相互作用后，方可活化并与内皮紧密结合，并快速进入脑实质。可见，循环中白细胞粘附至微血管内皮起始了炎症反应，是脑组织炎性损伤的前提条件。白细胞和血管内皮细胞间的粘附，需要借助一系列起联系作用的细胞结合信号和白细胞特异性的化学吸附因子完成。内皮细胞表面可在细胞因子等炎症介质作用下产生能作用于白细胞表面特异性受体的趋化细胞因子，并诱导了一系列的细胞内信号传递过程，引导G蛋白受体介导的β2整合素的表达，L-选择素的外排，内皮粘附分子的上调及一系列促白细胞跨膜迁移的酶的释放。而粘附分子受体的表达和上调是炎症反应中白细胞粘附并穿越血管屏障的起始因素。研究结果表明，脑缺血后，缺血区组织中粘附分子mRNA明显升高，粘附分子大量合成，并直接参与炎性细胞的积聚与浸润。
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一、粘附分子与脑缺血后炎症
脑缺血区白细胞和血管内皮的粘附作用主要是由下述三种粘附分子相互作用调节的。
(一)可识别糖基的选择素 主要是在血管内皮细胞、白细胞和血小板中表达的表面糖蛋白，分别称为E、L、P-selectin。它们具有相似的结构和cDNA序列，是白细胞和内皮细胞粘附过程的起始分子。
P-selectin在细胞受到刺激后数分钟，可以通过脂膜融合作用迅速转位到细胞膜表面，也可在细胞因子诱导下，经mRNA的转录及翻译，于数小时后表达。P-选择素通过它的植物凝集素样结构及上皮因子区域与多种类型的糖基结合。大脑中动脉阻断(MCAO)再灌4h、24h均可见活化的内皮上P-selectin表达，且表达多在毛细血管后静脉，这与缺血再灌后 ，白细胞-内皮细胞粘附迁移及组织水肿形成的部位一致[1]。由于缺血后，细胞因子及 低浓度氧自由基持 续存在，P-selectin表达持续时间较长[2]。
, 百拇医药
L-selectin 在循环白细胞接触血管内皮过程中起关键作用，并为其它分子相互作用 及白细胞的跨血管迁移提供条件。它是一种高度糖基化蛋白，可以识别活化后的内皮细胞表达的糖基。在脑缺血时，L-selectin参与循环中白细胞沿内皮滚动 的过程。当白细胞 接触到活化的内皮时，L-selectin的功能一过性升高， 使白细胞滚动减慢或停止,并与内皮 形成 紧密粘附。这使白细胞有足够的时间在具有趋化细胞因子的部位被激活，并通过IL-8、 GM-CSF等因子传递信息。此时，Mac-1、LFA-1自白细胞内颗粒中移到细胞表面，L-selectin脱落，这个L-selectin参与的炎症过程是白细胞移出血管壁所必需的。
E-selectin仅在内皮细胞受到特定的刺激下表达，并与P-selectin共同介导多种白细胞的 相互作用。研究表明，P-selectin参与缺血再灌时白细胞与内皮的Ⅰ相粘附(再灌后0.5 h) ，而E-selectin则与Ⅱ相粘附(再灌后10 h)有关。
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(二)可以识别整合素的免疫球蛋白超家族成员 其中主要有ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1和PECAM-1(CD31)四种分子类型。它们拥有相似的结构，即都有几个细胞外免疫球蛋白 样区域，一个跨膜区，一个短的细胞外序列，可以通过与整合素结合介导循环中白细胞粘附内皮的双分子相互作用。
ICAM-1在正常脑血管内皮表达水平较低，但多种细胞因子可以明显增高它的表达水 平。ICAM-2是ICAM-1的片段形式，只拥有ICAM-1五个区域中的两个可变区，它在非活化的内皮细胞中可持续高水平表达(为ICAM-1的10～15倍)，且表达不受细胞因子的影响。VCAM-1在正常内皮中几乎不表达，在细胞因子刺激后表达明显升高。CD31则主要分 布于内皮细胞边缘，与白细胞表面的CD31通过嗜同种作用对白细胞跨内皮迁移十分重要。缺氧复氧后，脑血管内皮细胞可通过自分泌方式激活PKC，导致CD31促进单核细胞浸润。 研究表明，在脑缺血后，粘附分子的表达明显增高，提示粘附分子与脑缺血有密切 的关系[3]。有报道认为脑缺血诱导的内皮ICAM-1表达与缺血区神经损伤程度和颗粒细胞出现数目在时间、空间上有密切关系。脑缺血后15 h，梗塞区颗粒细胞数升高25倍，2.2 d后升至400倍，此时脑血管ICAM-1表达也显著高于正常，以后4d，ICAM-1持续表达，而 颗粒细胞停止外移，且在缺血坏死中心区出现大量的单核巨噬细胞[4]。Wang等用RT-PCR 方法发现MCAO后，缺血皮质ICAM-1在术后3 h明显上升((2 .6倍)，6～12 h达高峰 (6.0倍)，且持续5 d，E-selectin与其表达相似[5]。
, 百拇医药
(三)整合素 整合素是一种白细胞外环境为细胞内骨架提供整合的受体，是细胞间粘附分子的主要成员。它们均由一个α亚基和一个β亚基共价组成异源性双聚体，其中β1、β2亚家族对白细胞粘附尤为重要。β1亚家族的VLA-4可与VCAM-1相互作用，在结合细胞外基质分子中发挥 高度特异性。β2亚家族由可激活内皮细胞-白细胞相互作用的三个受体组成:LFA-1、Mac-1、p150,95。它们分别由CD11a、CD11b、CD11c和共同的β链(CD18)组成。β2整合素与细胞间相互作用有关。
脑缺血后,循环中白细胞在特殊的整合素受体/配体介导下与脑微血管内皮及胞外基质 相互作用，并发生白细胞-内皮粘附，这是白细胞移出血管进入脑实质的前提。 研究发现只有用抗ICAM-1和抗CD18联合抗体才能完全阻断白细胞与内皮细胞粘附及 多形核白细胞、巨噬细胞的外移，且单独使用抗CD18抗体的效果优于抗ICAM-1抗体。
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综上所述，在脑缺血及再灌注炎症损伤中，白细胞粘附是一个重要的始动因素，不同的粘附分子家族成员在粘附的过程中发挥着各自的作用(附表)。
附表 几种与脑缺血有关的主要的粘附分子
类型
细胞来源
表达时相
(脑缺血后时间)
作用特点
相应受体
选择素
E
血管内皮细胞
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12h达高峰, 24h恢
复至正常水平
参与白细胞的滚动和初始粘附,并与P-selectin共同
介导多种白
细胞的相互作用
sLea, sLex
P
血小板α颗粒, 致密
颗粒,内皮W-P
小体
4h出现,持续时间
, 百拇医药
大于24h
参与中性粒细胞的粘附与活化,血小板聚集,细胞因子释放,并进一步促进ICAM-1的表达
sLea, sLex
L
淋巴细胞，单核细
胞,中性粒细胞
12h达高峰, 24～
48h恢复至正常
水平
识别活化后内皮表达的糖基，参与循环中白细胞沿内皮的
, 百拇医药 滚动过程
sLea,sLex,PPME,硫
酸多糖
识别整合素
的免疫球蛋
白超家族
ICAM-1
内皮细胞,小胶质
细胞，星形胶质细胞
4h出现, 12-24h 达
高峰,持续至72h
参与循环中白细胞与内皮的
, 百拇医药
粘附
LFA-1,MAC-1
ICAM-2
内皮细胞
表达不受影响
参与炎症的快速反应
LFA-1
VCAM-1
内皮细胞，成纤维
细胞，胶质细胞
6h出现, 12h达
高峰
, 百拇医药
与VLA-4作用，始动白细胞-内
皮细胞相互作用， 有利于
循环中白细胞募集
VLA-4
CD31
内皮细胞边缘
通过与白细胞表面的CD31的
嗜同种作用对白细胞跨内皮迁
移起作用，参与内皮相互作用，影响血管通透性
CD31
整合素
, 百拇医药
VLA-4
淋巴细胞，单核细胞
持续表达
参与与内皮VCAM-1的结合，具
有高度选择性。参与单核细胞
粘附
VCAM-1
LFA-1
所有白细胞
同上
参与免疫反应中T细胞介导的
杀伤及自然杀伤作用，中性粒
, 百拇医药
细胞抗体依赖细胞毒性等
ICAM-1,ICAM-2
Mac-1
单核细胞，中性
粒细胞，NK细胞
同上
参与多形核细胞及巨噬
细胞跨血管浸润
ICAM-1,C3bi
slea: sialyl-Lewis a; sLex: sialyl-Lewis x; PPME:yeast-derived phosphomannom; C3bi:serum inactived C3 fragment on membranes. 二、白细胞在脑缺血后损伤中的作用
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组织学研究发现，大鼠脑缺血后，缺血区有大量的多形核白细胞及单核巨噬细胞浸润， 微血管中亦有大量的炎性细胞聚积。急性脑缺血病人，脑缺血后2～3d，脑脊液中中性粒细胞数目明显增加，且于6～12h内，在低灌注区组织中性粒细胞数目亦明显增加[6]。直到最近几年，人们仍认为炎症反应继发于脑组织坏死，其主要功能是清除缺血区组织残块。然而，Garcia 等近来研究发现，脑缺血后30 min, 缺血区就有中性粒细胞出现， 而组织坏死则出现较晚(缺血后72～96h)。可见，早期出现于缺血区的白细胞与组织坏死区出现无关。可以推测，这些炎症细胞在脑缺血区向炎症区发展过程中起一定的作用[7]。
白细胞可以通过多种机制加剧脑缺血后组织损伤。首先，白细胞可以阻塞微血管，造成“不灌注”或“低灌注”现象的出现；其次，可以释放ET-1，PGH2，超氧阴离子 等血管活性物质，降低血管反应性；另外，促进细胞毒性酶类的释放，产生氧自由基，一氧化氮，磷酸化级联反应产物，也是白细胞加剧脑缺血区损伤的重要机制。白细胞积聚后还可释放大量的蛋白水解酶，造成内皮细胞及基底膜损伤，从而破坏血脑屏障，促进脑水肿的形成。
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三、抗粘附治疗研究前景
脑组织在各种损伤刺激下均可产生炎症反应，而脑缺血后继发炎症损伤，以其预后差，死亡率高，而日益引起人们的广泛关注。脑缺血后损伤是一个十分复杂的病理过程，虽然临床治疗手段很多，但均难以取得令人满意的效果，新一代溶栓药的应用也因患者的个体差异，难以确定药物的有效治疗时间窗。近年来，脑缺血后炎症损伤机制的研究开展得十分广泛，现已基本阐明了细胞因子，趋化细胞因子及粘附分子在脑缺血后炎症中的作用，并确定了粘附分子在脑缺血损伤中的重要地位(附图)。目前推出了一种以粘附分子为靶点的新型药物并在脑缺血动物模型中获得了可喜的治疗效果。许多研究表明，抗ICAM-1抗体可以明显减小脑梗塞面积及缺血区组织中多型核白细胞的数目，推迟缺血后炎症发生的时间，并可明显降低缺血区凋亡细胞数[8]。另外，该类药物还具 有较广的有效治疗时间窗，因而有利于临床应用。但是，它们具有一定的免疫原性，对 人体有较多的副作用，且应用于脑缺血病人效果还不确定，所以，这类药物仍需进一步的改进。有人认为，随着脑缺血后炎症发生机制的深入研究，以与粘附分子相关的信使系统为靶点的药物必将成为脑缺血治疗的新的有效手段。
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附图 脑缺血性炎症损伤反应模式图
四、结语
脑缺血后，缺血区产生的具有强大致炎作用的细胞因子可诱导脑微血管内皮及胶质 细胞上ICAM-1、ELAM-1等多种粘附分子的表达，继而促进循环中的白细胞进入缺血局部 组织，从而加剧脑缺血损伤。目前,脑缺血炎症损伤发生机制的深入研究，必将对抗脑缺血药物的临床应用及疗效评价具有重要的理论意义。
参考文献
1，Suzuki H, Abe K, Tojo S， et al. A change of P-selectin immunoreactivity in rat brain after transient and permanent middle cerebral artery occlusion. Neurol Res, 1998,20∶463～469.
, 百拇医药
2，Okada Y, Copeland BR, Etsuro M， et al. P-selectin and intercellular adhesion molecule-1 expression after focal brain ischemia and reperfusion. Stroke, 1994, 25∶202～211.
3，Blann A, Kumar P, Krupinski J， et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1, E-selectin, vascular cell adhesion molecule-1 and von Willebrand factor in stroke. Blood Coagul Fibrinolysis,1999,10∶277～284.
4，Lindsberg PJ, Carpen O, Paetau A, et al. Endothelial ICAM-1 expression associated with inflammatory cell response in human ischemic stroke. Circulation,1996,94∶939～945.
, http://www.100md.com
5，Wang XK,Feuerstein GZ. Induced expression of adhesion molecules following focal brain ischemia. J Neurotrauma,1995,12∶825～832.
6，Chuaqui R, Tapia J. Histologic assessment of the age of recent brain infarcts in man. J Neurophathol Exp Neurol,1993,52∶481～489.
7，Garcia JH, Liu KF, Ho KL. Neuronal necrosis after middle cerebral artery occlusion in Wistar rats progresses at different time intervals in the caudoputamen and the cortex. Stroke,1995,26∶636～643.
8，Zhang RL, Zhang ZG, Chopp M， et al. Thrombolysis with tissue plasminogen activator alters adhesion molecule expression in the ischemic rat brain. Stroke, 1999,30∶624～629., 百拇医药
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