胰岛素样生长因子I对心脏的作用
作者：丁延峰 何瑞荣
单位：丁延峰(河北医科大学基础医学研究所生理室，石家庄 050017)；何瑞荣(河北医科大学基础医学研究所生理室，石家庄 050017)
关键词：胰岛素样生长因子I；发育；心肌肥厚；心力衰竭；细胞凋亡
生理科学进展000310 摘要 胰岛素样生长因子 I(IGF-I)是属于胰岛素家族的一种多肽。它可促进心脏生长发育，增强心脏功能，参与心肌肥厚、心力衰竭和心肌细胞凋亡等病理过程。本文对心脏的IGF-I来源及其受体、IGF-I的心脏效应及可能的机制进行综述。IGF-I对心脏疾病(心肌肥厚、心力衰竭等)的防治有潜在的临床应用价值。
学科分类号 Q463
胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)是属于胰岛素家族的一类多肽，包括IGF-I和IGF-II。大量研究证实IGF-I主要促进组织生长和参与机体代谢活动。但近年来的研究表明，IGF-I对心脏具有重要的生物学效应，本文就IGF-I对心脏的作用作一简述。
, 百拇医药
1978年，Reinderknecht和Humbel从血浆中分离提纯出人IGF-I，由70个氨基酸组成，与胰岛素原(proinsulin)氨基酸序列有43%的同源性，分子量为70 kD。人IGF-I基因位于12号染色体2区的2-4带(12q22-24),含有5个外显子。目前，牛、猪、大鼠、小鼠等哺乳类动物的IGF-I蛋白或cDNA序列已确定，其中牛、猪的IGF-I与人的相同，大鼠和小鼠的IGF-I与人的有3～4氨基酸不同。机体中的IGF-I主要由肝细胞分泌，部分来自组织的自分泌或旁分泌。在血液中可检测到具有活性的IGF-I。循环中IGF-I的运载和储存方式主要通过与IGF结合蛋白(IGF binding protein, IGFBP)结合。目前已发现来源于不同组织的6种IGFBP。IGF-I主要与IGFBP-3结合后对一些生理机能起调节作用[1]。
一、心肌上IGF-I的来源及其受体
心肌组织的IGF-I除来自血液循环外，其本身也具有分泌IGF-I的能力。Cheng等报道，胚胎及出生后大鼠心脏上有IGF-I mRNA表达[2]。在成年大鼠心肌也可检测到IGF-I mRNA和IGF-I蛋白[3，4]。心肌的IGF受体(IGF receptor，IGFR)有IGF-IR和IGF-IIR两种亚型。IGF-I主要与IGF-IR结合，二者有较高的亲和力；亦能与IGF-IIR结合，但亲和力低。目前，IGF-IIR及配体IGF-II在心脏的研究资料较少。在胚胎、新生及成年大鼠的心肌组织均有IGF-IR mRNA和IGF-IR蛋白的表达[2，3，5，6]；人心肌组织也有IGF-IR (Toyozaki等. 1993)。IGF-IR的结构与胰岛素受体相近，为300～350 kD的糖蛋白，包括位于细胞膜外的两个α亚单位和跨膜的两个β亚单位，后者具有酪氨酸激酶的活性。人的IGF-IR基因位于第15号染色体2区的5和6带(15q25-26)。
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二、IGF-I 对心脏的生物学效应
(一) IGF-I参与胚胎和出生后早期心脏的生长发育 IGF-I为胚胎和产后新生个体生长发育所必需(Baker等.1993)。IGF-I 基因过度表达的转基因大鼠，其血液中的IGF-I 水平增高，心脏重量和体重较非转基因小鼠明显增加[7]。IGF-I 基因缺失的转基因小鼠，表现为个体小，肌肉严重萎缩，出生时的死亡率增高，心脏重量和体重明显下降(Lembo等. 1996)。大鼠胚胎心脏的IGF-I mRNA 和IGF-IR mRNA表达水平较高，出生后随着月龄增长而逐渐下降[2]。外源性的IGF-I剂量依赖性地促进新生大鼠心肌细胞蛋白的合成( Ito等. 1993); 增强心肌细胞DNA合成及有丝分裂，促进细胞增生 (Kajstura等. 1994)。
(二) IGF-I对心脏功能的影响 Donath等(1996)对9例男性健康自愿者注射IGF-I后，心脏的搏出量、心脏作功及射血分数等分别增强19%、18% 和9%。Cittadini等(1996)发现，IGF-I使离体灌流心脏的左心室收缩压、左心室dp/dt max 和左心室收缩压与舒张压之差均明显增高 ，但在31P 核磁共振成像上未见收缩期中细胞内钙增加。据此提出 IGF-I 引起的急性心肌增强作用是心肌纤维对钙离子的敏感性增高所致。Freeston 等(1996)观察到，不同浓度(1、10、100 ng/ml)IGF-I均对大鼠离体乳头肌有正性肌力作用，并测得心肌细胞内游离钙升高。长时间应用IGF-I对心脏功能也有增强作用。Gittadini等[8]用IGF-I(每天3mg/kg)处理大鼠2、4周后，心脏的节段缩短、射血分数、左心室dp/dtmax、心脏作功等明显增高。
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(三) IGF-I和心肌肥厚 IGF-I在心肌肥厚形成中有重要作用：(1) IGF-I促进胚胎和出生后早期心脏生长发育。(2) 在肥厚心肌组织中，IGF-I/IGF-IR系统的活性上调。Donohue 等在三种不同的高血压模型(腹主动脉狭窄引致的高血压，自发性高血压及盐性高血压)均观察到心脏肥厚，心肌组织中IGF-I mRNA和IGF-I 蛋白增高[4]。在人肥厚心肌中IGF-IR密度增加。(3) 在成年大鼠，长期应用外源性IGF-I可使心肌细胞体积增大，左心室重量增加，左心室壁增厚，舒张末直径和舒张容积增大[8]。(4) IGF-I促进成年心肌细胞合成蛋白。IGF-I与培养的心肌细胞共同孵育20分钟后，蛋白合成即可明显增多(Fuller等.1992)。Young等新近报道，给清醒大鼠急性注射IGF-I后，心肌组织中肌球蛋白重链和肌动蛋白的合成增加[9]。
(四) IGF-I 和心力衰竭 心肌缺血可导致心肌组织中IGF-I mRNA和IGF-IR mRNA的表达增多[3]，在人类的衰竭心脏中，IGF-IR的密度增加。Li 等报道，在IGF-I 基因过度表达的转基因小鼠，由冠脉阻断所致的心肌损伤有所减轻，提示IGF-I可能参与对缺血心肌的保护[7]。Sutsch等(1997)在8例心脏衰竭病人应用IGF-I 后，患者的心搏出量和心指数有所提高。在大鼠冠脉阻断所造成的心力衰竭模型上，应用外源性IGF-I(每天3mg/kg)治疗2周后，心脏功能明显提高 ( Duerr等.1995) 。
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(五) IGF-I 和心肌细胞凋亡 心肌细胞凋亡是不同于心肌细胞坏死的另一种死亡形式，已证实IGF-I对心肌细胞凋亡有抑制作用。在小鼠心肌缺血-再灌注模型上，IGF-I能减少缺血-再灌注引发的心肌细胞凋亡(Buerke等. 1995)。在IGF-I基因过度表达的转基因小鼠和非转基因小鼠行冠脉结扎后，虽均引发心肌细胞凋亡，但前者发生凋亡的程度要比后者轻得多[7]。
三、IGF-I对心脏作用的机制
IGF-I主要通过与细胞膜上的IGF-IR结合，将信息转递至胞内。目前认为IGF-I与受体结合后，解除该受体中α亚单位对β亚单位上酪氨酸激酶的抑制，使受体本身发生磷酸化，进而使胰岛素相关底物-1(insulin related substrate-1，IRS-1)、src 同源性/胶原蛋白 (src-homology/collagen, Shc)、cdc2 相关激酶(cdc2-related kinase, Crk)以及磷脂酶C等发生磷酸化而激活。随后可启动以下三条信息传递途径[1]：(1)磷酸化的IRS-1、Shc和Crk通过src 同源性(src homology，SH)结构域与生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor-bound protein-2, Grb-2)结合，进而Grb-2与 ras 结合蛋白mSos (son of sevenless gene) 结合形成复合物，再相继激活ras和raf，后者通过MEK再激活丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)，把信息传至胞核内，最终调节转录活动和蛋白质的合成。(2)磷酸化的IRS-1可通过SH与磷酯酰肌醇-3激酶上的调节亚单位p85结合，进而生成磷酸化的磷酸肌醇，成为调节细胞生长的信号。(3)磷酸化的IGF-IR激活磷脂酶C，促进三磷酸肌醇和二酰甘油的生成，从而分别使细胞内钙离子浓度增高和蛋白激酶C激活, 进一步发挥生物学效应。Foncea在新生大鼠心肌细胞上研究表明， IGF-I可激活细胞内的多种信息物质[6]。Guse等研究表明，IGF-I可通过激活磷脂酶C使心肌细胞内三磷酸肌醇等信息物质增多，引起胞质钙离子浓度升高，导致心肌收缩力增强[5]。IGF-I促进心肌细胞中蛋白质、骨骼肌α-肌动蛋白mRNA的表达和DNA的合成(Ito等. 1993， Kardami等. 1990)。这些都有助于心肌细胞生长和心肌收缩力的提高。应提出的是，一氧化氮参与IGF-I的舒血管效应(Kiowski等. 1994)，至于一氧化氮是否在IGF-I的心脏效应中起作用有待进一步研究。
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四、结语
IGF-I促进心脏正常生长发育，增强心脏功能，参与心肌肥厚的形成，减轻心肌细胞损伤，改善衰竭心脏的工作性能。IGF-I还能降低外周血管阻力。随着IGF-I对心脏作用机制的阐明，将为某些心脏疾病(心肌肥厚、心脏损伤和心力衰竭等)的防治提供有效的手段。但应该指出：IGF-I 是一种具有广泛作用的多肽，其对心脏的作用缺乏针对性；外源性的IGF-I如不与IGFBP充分结合，将被迅速清除到体外；应用IGF-I 时还可能出现头疼、头晕等副作用。这些均有待于研究解决。
参考文献
1，Rubin R,Baserga R.Insulin-like growth factor-I receptor: its role in cell proliferation, apoptosis, and tumorigenicity.Lab Invest,1995,73∶311～331.
, 百拇医药
2，Cheng W, Reiss K, Kajstura J，et al. Down-regulation of the IGF-I system parallels the attenuation in the proliferative capacity of rat ventricular myocytes during postnatal development. Lab Invest, 1995, 72∶ 646～655.
3，Reiss K, Kajstura J, Zhang X, et al. Acute myocardial infarction leads to upregulation of the IGF-1 autocrine system, DNA replication, and nuclear mitotic division in the remaining viable cardiac myocytes. Exp Cell Res, 1994, 213∶463～472.
, 百拇医药
4，Donohue TJ, Dworkin LD, Lango MN, et al. Induction of myocardial insulin-like growth factor-I gene expression in left ventricular hypertrophy. Circulation, 1994, 89∶ 799～809.
5，Guse AH, Kiess W, Funk B, et al. Identification and characterization of insulin-like growth factor receptors on adult rat cardiac myocytes: linkage to inositol 1,4,5-trisphosphate formation. Endocrinology, 1992, 130∶ 145～151.
6，Foncea R, Andersson M, Ketterman A, et al. Insulin-like growth factor-I activates multiple signal transduction pathways in cultured rat cardiac myocytes. J Biol Chem, 1997, 272∶ 19115～19124.
, 百拇医药
7，Li Q, Li BS, Wang XW, et al. Overexpression of insulin-like growth factor-1 in mice protects myocyte death after infarction, attenuating ventricular dilation, wall stress, and cardiac hypertrophy. J Clin Invest, 1997, 100∶ 1991～1999.
8，Cittadini A, Stromer H, Katz SE, et al. Differential cardiac effects of growth hormone and insulin-like growth factor-1 in the rat : a combined in vivo and in vitro evaluation. Circulation, 1996, 93∶ 800～809.
9，Young LH, Yin RF, Hu XY, et al. Insulin-like growth factor I stimulates cardiac myosin heavy chain and actin synthesis in the awake rat. Am J Physiol, 1999, 276∶ E143～E150., http://www.100md.com
单位：丁延峰(河北医科大学基础医学研究所生理室，石家庄 050017)；何瑞荣(河北医科大学基础医学研究所生理室，石家庄 050017)
关键词：胰岛素样生长因子I；发育；心肌肥厚；心力衰竭；细胞凋亡
生理科学进展000310 摘要 胰岛素样生长因子 I(IGF-I)是属于胰岛素家族的一种多肽。它可促进心脏生长发育，增强心脏功能，参与心肌肥厚、心力衰竭和心肌细胞凋亡等病理过程。本文对心脏的IGF-I来源及其受体、IGF-I的心脏效应及可能的机制进行综述。IGF-I对心脏疾病(心肌肥厚、心力衰竭等)的防治有潜在的临床应用价值。
学科分类号 Q463
胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)是属于胰岛素家族的一类多肽，包括IGF-I和IGF-II。大量研究证实IGF-I主要促进组织生长和参与机体代谢活动。但近年来的研究表明，IGF-I对心脏具有重要的生物学效应，本文就IGF-I对心脏的作用作一简述。
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1978年，Reinderknecht和Humbel从血浆中分离提纯出人IGF-I，由70个氨基酸组成，与胰岛素原(proinsulin)氨基酸序列有43%的同源性，分子量为70 kD。人IGF-I基因位于12号染色体2区的2-4带(12q22-24),含有5个外显子。目前，牛、猪、大鼠、小鼠等哺乳类动物的IGF-I蛋白或cDNA序列已确定，其中牛、猪的IGF-I与人的相同，大鼠和小鼠的IGF-I与人的有3～4氨基酸不同。机体中的IGF-I主要由肝细胞分泌，部分来自组织的自分泌或旁分泌。在血液中可检测到具有活性的IGF-I。循环中IGF-I的运载和储存方式主要通过与IGF结合蛋白(IGF binding protein, IGFBP)结合。目前已发现来源于不同组织的6种IGFBP。IGF-I主要与IGFBP-3结合后对一些生理机能起调节作用[1]。
一、心肌上IGF-I的来源及其受体
心肌组织的IGF-I除来自血液循环外，其本身也具有分泌IGF-I的能力。Cheng等报道，胚胎及出生后大鼠心脏上有IGF-I mRNA表达[2]。在成年大鼠心肌也可检测到IGF-I mRNA和IGF-I蛋白[3，4]。心肌的IGF受体(IGF receptor，IGFR)有IGF-IR和IGF-IIR两种亚型。IGF-I主要与IGF-IR结合，二者有较高的亲和力；亦能与IGF-IIR结合，但亲和力低。目前，IGF-IIR及配体IGF-II在心脏的研究资料较少。在胚胎、新生及成年大鼠的心肌组织均有IGF-IR mRNA和IGF-IR蛋白的表达[2，3，5，6]；人心肌组织也有IGF-IR (Toyozaki等. 1993)。IGF-IR的结构与胰岛素受体相近，为300～350 kD的糖蛋白，包括位于细胞膜外的两个α亚单位和跨膜的两个β亚单位，后者具有酪氨酸激酶的活性。人的IGF-IR基因位于第15号染色体2区的5和6带(15q25-26)。
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二、IGF-I 对心脏的生物学效应
(一) IGF-I参与胚胎和出生后早期心脏的生长发育 IGF-I为胚胎和产后新生个体生长发育所必需(Baker等.1993)。IGF-I 基因过度表达的转基因大鼠，其血液中的IGF-I 水平增高，心脏重量和体重较非转基因小鼠明显增加[7]。IGF-I 基因缺失的转基因小鼠，表现为个体小，肌肉严重萎缩，出生时的死亡率增高，心脏重量和体重明显下降(Lembo等. 1996)。大鼠胚胎心脏的IGF-I mRNA 和IGF-IR mRNA表达水平较高，出生后随着月龄增长而逐渐下降[2]。外源性的IGF-I剂量依赖性地促进新生大鼠心肌细胞蛋白的合成( Ito等. 1993); 增强心肌细胞DNA合成及有丝分裂，促进细胞增生 (Kajstura等. 1994)。
(二) IGF-I对心脏功能的影响 Donath等(1996)对9例男性健康自愿者注射IGF-I后，心脏的搏出量、心脏作功及射血分数等分别增强19%、18% 和9%。Cittadini等(1996)发现，IGF-I使离体灌流心脏的左心室收缩压、左心室dp/dt max 和左心室收缩压与舒张压之差均明显增高 ，但在31P 核磁共振成像上未见收缩期中细胞内钙增加。据此提出 IGF-I 引起的急性心肌增强作用是心肌纤维对钙离子的敏感性增高所致。Freeston 等(1996)观察到，不同浓度(1、10、100 ng/ml)IGF-I均对大鼠离体乳头肌有正性肌力作用，并测得心肌细胞内游离钙升高。长时间应用IGF-I对心脏功能也有增强作用。Gittadini等[8]用IGF-I(每天3mg/kg)处理大鼠2、4周后，心脏的节段缩短、射血分数、左心室dp/dtmax、心脏作功等明显增高。
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(三) IGF-I和心肌肥厚 IGF-I在心肌肥厚形成中有重要作用：(1) IGF-I促进胚胎和出生后早期心脏生长发育。(2) 在肥厚心肌组织中，IGF-I/IGF-IR系统的活性上调。Donohue 等在三种不同的高血压模型(腹主动脉狭窄引致的高血压，自发性高血压及盐性高血压)均观察到心脏肥厚，心肌组织中IGF-I mRNA和IGF-I 蛋白增高[4]。在人肥厚心肌中IGF-IR密度增加。(3) 在成年大鼠，长期应用外源性IGF-I可使心肌细胞体积增大，左心室重量增加，左心室壁增厚，舒张末直径和舒张容积增大[8]。(4) IGF-I促进成年心肌细胞合成蛋白。IGF-I与培养的心肌细胞共同孵育20分钟后，蛋白合成即可明显增多(Fuller等.1992)。Young等新近报道，给清醒大鼠急性注射IGF-I后，心肌组织中肌球蛋白重链和肌动蛋白的合成增加[9]。
(四) IGF-I 和心力衰竭 心肌缺血可导致心肌组织中IGF-I mRNA和IGF-IR mRNA的表达增多[3]，在人类的衰竭心脏中，IGF-IR的密度增加。Li 等报道，在IGF-I 基因过度表达的转基因小鼠，由冠脉阻断所致的心肌损伤有所减轻，提示IGF-I可能参与对缺血心肌的保护[7]。Sutsch等(1997)在8例心脏衰竭病人应用IGF-I 后，患者的心搏出量和心指数有所提高。在大鼠冠脉阻断所造成的心力衰竭模型上，应用外源性IGF-I(每天3mg/kg)治疗2周后，心脏功能明显提高 ( Duerr等.1995) 。
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(五) IGF-I 和心肌细胞凋亡 心肌细胞凋亡是不同于心肌细胞坏死的另一种死亡形式，已证实IGF-I对心肌细胞凋亡有抑制作用。在小鼠心肌缺血-再灌注模型上，IGF-I能减少缺血-再灌注引发的心肌细胞凋亡(Buerke等. 1995)。在IGF-I基因过度表达的转基因小鼠和非转基因小鼠行冠脉结扎后，虽均引发心肌细胞凋亡，但前者发生凋亡的程度要比后者轻得多[7]。
三、IGF-I对心脏作用的机制
IGF-I主要通过与细胞膜上的IGF-IR结合，将信息转递至胞内。目前认为IGF-I与受体结合后，解除该受体中α亚单位对β亚单位上酪氨酸激酶的抑制，使受体本身发生磷酸化，进而使胰岛素相关底物-1(insulin related substrate-1，IRS-1)、src 同源性/胶原蛋白 (src-homology/collagen, Shc)、cdc2 相关激酶(cdc2-related kinase, Crk)以及磷脂酶C等发生磷酸化而激活。随后可启动以下三条信息传递途径[1]：(1)磷酸化的IRS-1、Shc和Crk通过src 同源性(src homology，SH)结构域与生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor-bound protein-2, Grb-2)结合，进而Grb-2与 ras 结合蛋白mSos (son of sevenless gene) 结合形成复合物，再相继激活ras和raf，后者通过MEK再激活丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)，把信息传至胞核内，最终调节转录活动和蛋白质的合成。(2)磷酸化的IRS-1可通过SH与磷酯酰肌醇-3激酶上的调节亚单位p85结合，进而生成磷酸化的磷酸肌醇，成为调节细胞生长的信号。(3)磷酸化的IGF-IR激活磷脂酶C，促进三磷酸肌醇和二酰甘油的生成，从而分别使细胞内钙离子浓度增高和蛋白激酶C激活, 进一步发挥生物学效应。Foncea在新生大鼠心肌细胞上研究表明， IGF-I可激活细胞内的多种信息物质[6]。Guse等研究表明，IGF-I可通过激活磷脂酶C使心肌细胞内三磷酸肌醇等信息物质增多，引起胞质钙离子浓度升高，导致心肌收缩力增强[5]。IGF-I促进心肌细胞中蛋白质、骨骼肌α-肌动蛋白mRNA的表达和DNA的合成(Ito等. 1993， Kardami等. 1990)。这些都有助于心肌细胞生长和心肌收缩力的提高。应提出的是，一氧化氮参与IGF-I的舒血管效应(Kiowski等. 1994)，至于一氧化氮是否在IGF-I的心脏效应中起作用有待进一步研究。
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四、结语
IGF-I促进心脏正常生长发育，增强心脏功能，参与心肌肥厚的形成，减轻心肌细胞损伤，改善衰竭心脏的工作性能。IGF-I还能降低外周血管阻力。随着IGF-I对心脏作用机制的阐明，将为某些心脏疾病(心肌肥厚、心脏损伤和心力衰竭等)的防治提供有效的手段。但应该指出：IGF-I 是一种具有广泛作用的多肽，其对心脏的作用缺乏针对性；外源性的IGF-I如不与IGFBP充分结合，将被迅速清除到体外；应用IGF-I 时还可能出现头疼、头晕等副作用。这些均有待于研究解决。
参考文献
1，Rubin R,Baserga R.Insulin-like growth factor-I receptor: its role in cell proliferation, apoptosis, and tumorigenicity.Lab Invest,1995,73∶311～331.
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2，Cheng W, Reiss K, Kajstura J，et al. Down-regulation of the IGF-I system parallels the attenuation in the proliferative capacity of rat ventricular myocytes during postnatal development. Lab Invest, 1995, 72∶ 646～655.
3，Reiss K, Kajstura J, Zhang X, et al. Acute myocardial infarction leads to upregulation of the IGF-1 autocrine system, DNA replication, and nuclear mitotic division in the remaining viable cardiac myocytes. Exp Cell Res, 1994, 213∶463～472.
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4，Donohue TJ, Dworkin LD, Lango MN, et al. Induction of myocardial insulin-like growth factor-I gene expression in left ventricular hypertrophy. Circulation, 1994, 89∶ 799～809.
5，Guse AH, Kiess W, Funk B, et al. Identification and characterization of insulin-like growth factor receptors on adult rat cardiac myocytes: linkage to inositol 1,4,5-trisphosphate formation. Endocrinology, 1992, 130∶ 145～151.
6，Foncea R, Andersson M, Ketterman A, et al. Insulin-like growth factor-I activates multiple signal transduction pathways in cultured rat cardiac myocytes. J Biol Chem, 1997, 272∶ 19115～19124.
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7，Li Q, Li BS, Wang XW, et al. Overexpression of insulin-like growth factor-1 in mice protects myocyte death after infarction, attenuating ventricular dilation, wall stress, and cardiac hypertrophy. J Clin Invest, 1997, 100∶ 1991～1999.
8，Cittadini A, Stromer H, Katz SE, et al. Differential cardiac effects of growth hormone and insulin-like growth factor-1 in the rat : a combined in vivo and in vitro evaluation. Circulation, 1996, 93∶ 800～809.
9，Young LH, Yin RF, Hu XY, et al. Insulin-like growth factor I stimulates cardiac myosin heavy chain and actin synthesis in the awake rat. Am J Physiol, 1999, 276∶ E143～E150., http://www.100md.com