经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的科学认知
作者：刘建平 何国祥 吴廷瑞
单位：刘建平(第三军医大学附属西南医院 心内科博士生，重庆 400038)；何国祥(第三军医大学附属西南医院 心内科博士生，重庆 400038)(第三军医大学 政治教研室，重庆 400038)；吴廷瑞(第三军医大学 政治教研室，重庆 400038)
关键词：冠心病；治疗；经皮腔内冠状动脉成形术；再狭窄；科学认知
医学与哲学000109经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的科学认知
刘建平 何国祥 吴廷瑞
摘要：再狭窄(Restenosis,RS)是随着经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)等介入治疗技术用于治疗冠心病而带来的一个新的临床问题，严重影响了PTCA这一有效治疗方法的远期疗效。为认识了解再狭窄的发生与发展，达到有效防治的目的，过去十余年各国医学界，特别是心血管病学界进行了大量的研究，并从过程、发生机制到临床对策都取得了显著的成果。在现代科技革命条件下，这一认识过程有着鲜明的现代科学技术的认知特点。
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关键词：冠心病；治疗；经皮腔内冠状动脉成形术；再狭窄；科学认知
中图分类号：R540.4+6 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)01-0023-03
Scientific Cognition of Restenosis After Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty
LIU Jian-ping,HE Guo-xiang,WU Ting\ui
(Department of Cardiovascular Disease,Southwest Hospital,the Third Military
, 百拇医药
Medical University,Chongqing 400038,China)
Abstract：Restenosis (RS) is a new clinical problem caused by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) being used to the treatment of coronary heart disease (CHD) and it badly affects the late result of PTCA on CHD.In order to study the occurrence and development of RS,to achieve the goal of prevention and cure,medical workers have put much attention to this problem in last decade and got obvious positive results about its process,mechanism and clinical countermeasure.Under the condition of scientific and technical revolution,this study process obviously possess the characteristic of modern scientific cognition.
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Key Words：CHD;treatment;PTCA;restenosis;scientific cognition
冠心病是当前危害人类健康的最主要疾病之一，从单纯药物治疗到外科手术，尽管其治疗取得了较大进展，但人类仍然没有摆脱它对健康的威胁，且发病率有逐年上升的趋势。经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)是人们对这一疾病治疗方法探索的又一成果，自1977年由Grnentzig等实施首例PTCA以来，随着技术的不断革新成熟，多种方法的应用，以及辅助治疗措施的改进，以其为代表的冠心病介入治疗，给冠心病治疗带来了一场革命性变化。目前已成为与药物治疗、手术治疗同等重要的第三种治疗方法[1]。
然而，尽管这一方法对冠心病的疗效是显著的，成功地抢救了千百万人的生命，但约35%～50%的病人术后3～6个月出现再狭窄(RS)，使远期疗效受到严重影响，不能从根本上改善病人预后，因此，了解为何发生、如何防治RS就成为当今心血管病研究中一个最重要的课题。过去20余年，特别是近10年，人们就此做了大量工作。本文拟就这方面取得的进展，结合现代科学认知的特点作一综述。
, 百拇医药
1 再狭窄的过程
RS是在冠心病冠状动脉狭窄的病变基础上，因施行腔内血管成形术所引发的病理过程，最终导致冠脉再狭窄甚至闭塞[2，3]。病理变化上大致可分为5个阶段：(1)血栓形成期。(2)炎症期。(3)血管平滑肌细胞增殖期。(4)基质形成期。(5)血管重塑期。
这一过程是一个相互联系、相互影响的有机的过程，从触发到最终RS，其发展是确定的、不可逆的，但各期间则有显著的不确定性，血栓可引起炎症，炎症可以加重血栓，平滑肌细胞增殖可导致细胞外基质增加，而基质增加又可加重细胞增殖，它们互为基础，互为因果，互不孤立，交织存在，错综复杂，这个过程从无序走向有序，可快可慢，最后完成RS的过程。
2 再狭窄发生的复杂系统
RS发生是个复杂的系统[2，3，4]。触发后即有多因子参与，诸因子在多方面、多层次、交叉地发生着密切而复杂的联系。据目前研究，在细胞、分子及基因水平上参与的因子有数十种，共同介导完成血管损伤后的修复过程，最终导致RS。
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2.1 细胞水平上，血管平滑肌细胞收缩型是分化状态，不增殖，但在刺激因子作用下，它可向合成型转化，通过破坏的基底膜，在中膜及内膜下大量增殖。细胞增殖周期受一系列基因调控，G0期细胞不分裂，分裂和增殖细胞则循G1-S-G2-M周期。控制G1期到S期和G2期到M期两细胞增殖周期的关键转折点的，是细胞周期分裂基因表达产物CDC-2和CDK-2，因此，它们在细胞生长增殖周期中起关键作用。血管紧张素Ⅱ等可促进这些产物的表达[5]。增殖明显的血管平滑肌细胞凋亡也明显，细胞凋亡在RS的发生发展中起一定的负性影响。细胞凋亡也受多种基因调控，如上调的Bax基因、fax/Apo-1基因、下调的Bcl-2基因等。血管损伤后，血管壁细胞和浸润的单核细胞都会发生凋亡，它是血管重塑的一个重要组成部分，许多生长因子、细胞因子影响其发生。
2.2 多种生物活性物质、细胞因子、生长因子、粘附分子参与RS，各自的功能和生物作用，在血管损伤反应中，从时间和空间上相互配合、相互作用，形成一个网络调节系统，共同介导RS的病理过程。
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2.2.1 血管活性物质：由于损伤后血管紧张素原、血管紧张素转化酶的基因表达增加，使血管紧张素Ⅱ的分泌，特别是损伤局部细胞的自分泌和旁分泌的增加，可促进血管平滑肌细胞进入增殖期，DNA及一些生长因子如PDGF、TGF-β等合成分泌增加，更促进平滑肌细胞的增殖肥大。另一方面，血管紧张素Ⅱ受体的表达也增加，通过作用于该受体可促进平滑肌细胞内膜下增生[5]。内皮素(ET)可能是RS的重要始动因素，具有强大缩血管作用，局部损伤时，合成增加将导致血管的强烈收缩，引起狭窄；同时它也是一个重要的促细胞分裂素，通过促进某些癌基因如ras\,fas等和细胞周期调节基因如CDK-2、CDC等的表达，促进细胞、特别是平滑肌细胞增生及内膜下迁移。还有一些具有血管活性作用的炎症介质如5-HT、儿茶酚胺等，显著影响局部血管的舒缩及血流动力学。
2.2.2 生长因子：各主要生长因子中，PDGF有强大的促血管平滑肌细胞增殖和内膜下迁移作用，其中以PDGF-BB亚型为主；碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在细胞损伤破坏后才释放出来，有很强的促内皮细胞、成纤维细胞增殖作用和血管生长作用，并抑制血管平滑肌细胞由合成型向收缩型的转化，从而促进其增殖和分泌细胞外基质；酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)则促进内皮细胞再生，帮助内皮修复，减轻平滑肌细胞增殖；VEGF是一种内皮细胞促分裂素，促内皮新生、血管再生作用较强，还可促进纤溶酶活性、防止血栓形成、增加毛细血管通透性和舒张血管，因而在血管损伤的修复及防止RS中具有重要意义；IGF-Ⅰ一方面促进内皮修复，另一方面也促进血管平滑肌细胞增生，而且还是PDGF促增殖作用的促进剂；TGF-β在体内广泛存在，它可促进内皮再生和血管生长、促进成纤维细胞和血管平滑肌细胞增生、促进细胞外基质蛋白产生并抑制其降解。在损伤的初期，促进平滑肌细胞向合成型转化，而后期则抑制其增殖。
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2.2.3 细胞因子：白细胞介素-1(IL-1)是一个有重要作用的多功能细胞因子。血管损伤时，它不仅可促进多种粘连分子的表达，促进血小板、中性粒细胞和巨噬细胞的粘着和浸润，促进平滑肌细胞增殖和内膜下迁移，还可激活巨噬细胞、淋巴细胞等产生更多细胞因子和生长因子，加强其作用，它可能是局部炎症反应的关键因素。其它参与RS过程的细胞因子有IL-2、IL-6、IL-8、TNF-2、IFN-α、γ等。
2.2.4 细胞基质分子：整合素、蛋白多糖、胶原、纤维连蛋白和粘连分子等细胞外基质分子在RS的过程中起着重要作用。作为细胞表面的一种受体，整合素介导细胞与细胞、细胞与基质、细胞外配体与细胞骨架间的相互联系，可促进血小板、单核细胞的粘附，促进血栓形成、局部粘连蛋白合成及细胞迁移增殖。蛋白多糖则主要维持血管壁的完整性、抑制血小板的粘附、激活抗凝血酶、防止血栓形成、间接抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖、防止脂质沉积，对RS具有拮抗作用。血管壁胶原主要是Ⅰ、Ⅲ型，是细胞外基质和基底膜的主要成分。基底膜损伤、胶原暴露、粘附因子激活是引起血管平滑肌细胞迁移、增殖及RS的重要因素，另外，胶原大量合成和堆积也是血管重塑的重要指标。纤维粘连蛋白(FN)和层连蛋白(LM)是细胞外间质糖蛋白家族的主要成员，FN具有固定细胞和支持细胞生长的作用，可增进细胞粘附，LM则是细胞和基底膜相互作用的主要媒介，具有有丝分裂原活性，二者均影响细胞的迁移和分化。内皮和血管粘附分子(ECAM & VCAM)可介导血小板、白细胞的粘附和单核/巨噬细胞浸润，促进局部炎症损伤反应，促进血管平滑肌细胞的增殖。
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2.3 各种活性物质和生长因子与细胞表面的特异性受体结合，经胞内一系列信号传递，作用于核内基因而发挥作用。在细胞膜表面有两大类受体。多种生物活性物质如血管紧张素、内皮素等与G蛋白耦联类受体结合，通过G蛋白耦联激活相应的酶产生cAMP、cGMP、IP3和DG等第二信使分子，再作用于相应的蛋白激酶使蛋白质磷酸化产生生物学效应；各种生长因子则作用于酪氨酸激酶受体，并使受体本身发挥蛋白激酶活性，使蛋白质磷酸化，从而发挥生物学效应。钙离子是第二信使，生长因子、血管紧张素、内皮素等可促进肌浆内Ca2+-ATP酶基因表达，增加胞内游离Ca2+浓度，引起fos等癌基因表达，促进细胞增殖。应用Ca2+通道阻滞剂可抑制这一作用。另外，多种因子和血管活性物质还可通过丝裂素活化蛋白激酶这一细胞增殖反应的共同途径来促使细胞增殖。
2.4 原癌基因是一类能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号传递分子以及转录调节因子的基因，已发现的有近百种，如src癌基因家族、ras癌基因家族、myc癌基因家族等，它们参与诸如细胞生长、分化、核内第三信使以及细胞凋亡的调节等生物学过程，从而调节细胞的增殖与分化。抑癌基因作为负向调节基因则抑制这一过程，并促进细胞凋亡，如Rb基因、p53基因等。原癌基因激活和抑癌基因失活，都将导致血管平滑肌细胞增殖。而损伤、炎症、病毒感染等因素均影响这些基因结构和表达的变化。
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3 影响再狭窄的外在因素
许多外在因素如术后血管的早期弹性回缩、损伤程度、原病变基础以及一些临床相关因素都与RS发生和发展相关[1]。据报道，血管弹性回缩使内径减少明显者，则RS发生率高；扩张时球囊充盈压过高、扩张次数过多、狭窄段较长(>20mm)、有钙化、狭窄位于血管弯曲或分叉处、偏心性狭窄等，手术损伤常较大，RS则易发生且较重。临床上不稳定性心绞痛、非Q波性心肌梗塞、男性、合并糖尿病及术后持续吸烟的病人也易于发生RS。对这些外在因素我们也必须有足够的重视。
系统自组织的协同作用告诉我们，一个由大量子因素构成的系统中，总有一些因素使系统趋于稳定，一些因素使系统趋于不稳定，这些因素在一定条件下，通过非线性的相互作用，相互间就可产生协同现象和相干效应，并在宏观上形成一定的自组织结构，表现出新的有序状态[6]。前述诸多因素构成RS这个复杂的大系统，而每个因素本身也是一个复杂的子系统，子系统与大系统间、子系统与子系统间以及子系统内部相互协同作用，共同完成着RS自组织过程，导致RS发生。
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4 再狭窄治疗的策略
RS参与因素多，对其发生机制又未完全认识，因此目前还未能找到一种理想的方法来防治。由于RS是这样一种多因素参与的既确定又不确定、既精确又模糊、既可逆又不可逆的过程，因此也很难想象能用某一种方法来解决问题。对此的策略应该是综合的、从整体上加以防治，应该高度的个例化[1]。
首先，必须在术前对病人及其病情有较全面的了解，如病人生活习惯、是否吸烟、是否合并其它疾病如糖尿病等、病人冠状动脉狭窄的程度、部位、类型、有无钙化、心绞痛发作频次、有无心梗等，以对病情有充分的估计，针对性地预防，如劝病人戒烟、控制糖尿病、选择手术方式等，将外在影响降到最低。
RS早期主要是血栓形成和局部炎症反应，因此，局部与全身结合，抗凝与抗炎并举，对预防或减轻RS的发生十分必要，要尽早应用溶栓剂、抗凝剂、抗炎剂等。针对内皮损伤等启动因素，可应用抗氧化剂。抗病毒治疗可用以减轻内皮损伤后病毒感染加重的RS。血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂如5-溴血管紧张素、血管紧张素受体拮抗剂等用于治疗，可减轻血管活性物质对RS的重要影响。钙通道阻滞剂、生长因子抗体、降血脂治疗也应相机用以减轻或预防RS发生。
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冠心病介入治疗技术的改进，可能是预防RS的关键。首先术者须有娴熟技术，并要根据病人的具体情况，准确估计病情，做好必要的准备，选择合适的导管、介入路径、扩张压力、时间，术中进行准确无误的操作。另一方面，也应不断开发新的介入治疗技术。随着介入治疗的推广应用，这些年已有许多新的技术涌现，如冠脉定向旋切术(DCA)、冠脉内膜旋磨术(CR)、冠脉内支架术、激光心肌血运重建术(PTMR)、冠脉内膜切吸术(TEC)、血管内超声显像(IVUI)以及血管内放射治疗等，这在一定程度上增强了血运重建的效果，降低了RS发生的状况[1]。但由于都没有根本上避免RS发生，其发生率仍较高，因而，在这方面还要进行不断的探索。
基因治疗是RS防治的新途径[7，8]。随着基因治疗的发展和应用，在血管内导入基因，促进内皮细胞增生及血栓的溶解，抑制血管平滑肌细胞的增殖，则可能获得较满意的治疗效果。有报道显示经导管局部导入抗血栓形成的基因、内皮生长因子基因、反义血管活性物质基因、反义生长因子基因、反义原癌基因等，均取得良好治疗结果。同时，经导管局部基因导入技术也随之有了显著进步，如双气囊、微孔气囊、隧道气囊以及水凝胶气囊导管等技术均有效的用于临床或实验[9]。但由于受剂量、毒副作用以及技术条件等限制，药物及血管内成形技术都尚难达到满意的程度。相信基因治疗将会更趋成熟。
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作者简介：何国祥，专业导师
参考文献：
[1] 汪丽蕙，郗永安，霍 勇，等.冠心病介入治疗及术后再狭窄的研究进展[J].中华内科杂志，1995，34(5)：347.
[2] Nikol S,Huehns T Y,Hoffling B.Molecular Biology and Post-Angioplasty Restenosis[J].Atherosclerosis,1996,123:17～31.
[3] 高 炜，霍 勇，朱国英，等.再狭窄的细胞和分子生物学[J].中国介入心脏病学杂志，1997，5(2)：84～91.
[4] Epstrin S E,Speir E,Unger E F,et al.The Basis of Molecular Strategies for Treating Coronary Restenosis After Angioplasty[J].J Am Coll Cardiol,1994,23:1 278～1 288.
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[5] Shanmugam S,Sandberg K.Ontogeny of Angiotensin Ⅱ Receptors[J].Cell Biology International,1996,20(3):169～176.
[6] 林德宏，陈文林.现代科学技术革命与马克思主义(修订本)[M].南京：南京大学出版社，1993，235～258.
[7] Thomas J W,Kuo M D,Chawla M,et al.Vascular gene therapy[J].Radiographics,1998,18(6):1 373～1 394.
[8] Kullo I J,Simari P D,Schwartz R S,et al.Vascular gene transfer:from bench to bedside[J].Artevioscler Thromb Vasc.Biol,1999,19:196～207.
[9] 钱虎声，张柏根，陈诗书.心血管基因定位转移技术进展[J].国外医学心血管疾病分册，1996，23(4)：214～218.
收稿日期：1999-10-05, 百拇医药
单位：刘建平(第三军医大学附属西南医院 心内科博士生，重庆 400038)；何国祥(第三军医大学附属西南医院 心内科博士生，重庆 400038)(第三军医大学 政治教研室，重庆 400038)；吴廷瑞(第三军医大学 政治教研室，重庆 400038)
关键词：冠心病；治疗；经皮腔内冠状动脉成形术；再狭窄；科学认知
医学与哲学000109经皮腔内冠状动脉成形术后再狭窄的科学认知
刘建平 何国祥 吴廷瑞
摘要：再狭窄(Restenosis,RS)是随着经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)等介入治疗技术用于治疗冠心病而带来的一个新的临床问题，严重影响了PTCA这一有效治疗方法的远期疗效。为认识了解再狭窄的发生与发展，达到有效防治的目的，过去十余年各国医学界，特别是心血管病学界进行了大量的研究，并从过程、发生机制到临床对策都取得了显著的成果。在现代科技革命条件下，这一认识过程有着鲜明的现代科学技术的认知特点。
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关键词：冠心病；治疗；经皮腔内冠状动脉成形术；再狭窄；科学认知
中图分类号：R540.4+6 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)01-0023-03
Scientific Cognition of Restenosis After Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty
LIU Jian-ping,HE Guo-xiang,WU Ting\ui
(Department of Cardiovascular Disease,Southwest Hospital,the Third Military
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Medical University,Chongqing 400038,China)
Abstract：Restenosis (RS) is a new clinical problem caused by percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) being used to the treatment of coronary heart disease (CHD) and it badly affects the late result of PTCA on CHD.In order to study the occurrence and development of RS,to achieve the goal of prevention and cure,medical workers have put much attention to this problem in last decade and got obvious positive results about its process,mechanism and clinical countermeasure.Under the condition of scientific and technical revolution,this study process obviously possess the characteristic of modern scientific cognition.
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Key Words：CHD;treatment;PTCA;restenosis;scientific cognition
冠心病是当前危害人类健康的最主要疾病之一，从单纯药物治疗到外科手术，尽管其治疗取得了较大进展，但人类仍然没有摆脱它对健康的威胁，且发病率有逐年上升的趋势。经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)是人们对这一疾病治疗方法探索的又一成果，自1977年由Grnentzig等实施首例PTCA以来，随着技术的不断革新成熟，多种方法的应用，以及辅助治疗措施的改进，以其为代表的冠心病介入治疗，给冠心病治疗带来了一场革命性变化。目前已成为与药物治疗、手术治疗同等重要的第三种治疗方法[1]。
然而，尽管这一方法对冠心病的疗效是显著的，成功地抢救了千百万人的生命，但约35%～50%的病人术后3～6个月出现再狭窄(RS)，使远期疗效受到严重影响，不能从根本上改善病人预后，因此，了解为何发生、如何防治RS就成为当今心血管病研究中一个最重要的课题。过去20余年，特别是近10年，人们就此做了大量工作。本文拟就这方面取得的进展，结合现代科学认知的特点作一综述。
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1 再狭窄的过程
RS是在冠心病冠状动脉狭窄的病变基础上，因施行腔内血管成形术所引发的病理过程，最终导致冠脉再狭窄甚至闭塞[2，3]。病理变化上大致可分为5个阶段：(1)血栓形成期。(2)炎症期。(3)血管平滑肌细胞增殖期。(4)基质形成期。(5)血管重塑期。
这一过程是一个相互联系、相互影响的有机的过程，从触发到最终RS，其发展是确定的、不可逆的，但各期间则有显著的不确定性，血栓可引起炎症，炎症可以加重血栓，平滑肌细胞增殖可导致细胞外基质增加，而基质增加又可加重细胞增殖，它们互为基础，互为因果，互不孤立，交织存在，错综复杂，这个过程从无序走向有序，可快可慢，最后完成RS的过程。
2 再狭窄发生的复杂系统
RS发生是个复杂的系统[2，3，4]。触发后即有多因子参与，诸因子在多方面、多层次、交叉地发生着密切而复杂的联系。据目前研究，在细胞、分子及基因水平上参与的因子有数十种，共同介导完成血管损伤后的修复过程，最终导致RS。
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2.1 细胞水平上，血管平滑肌细胞收缩型是分化状态，不增殖，但在刺激因子作用下，它可向合成型转化，通过破坏的基底膜，在中膜及内膜下大量增殖。细胞增殖周期受一系列基因调控，G0期细胞不分裂，分裂和增殖细胞则循G1-S-G2-M周期。控制G1期到S期和G2期到M期两细胞增殖周期的关键转折点的，是细胞周期分裂基因表达产物CDC-2和CDK-2，因此，它们在细胞生长增殖周期中起关键作用。血管紧张素Ⅱ等可促进这些产物的表达[5]。增殖明显的血管平滑肌细胞凋亡也明显，细胞凋亡在RS的发生发展中起一定的负性影响。细胞凋亡也受多种基因调控，如上调的Bax基因、fax/Apo-1基因、下调的Bcl-2基因等。血管损伤后，血管壁细胞和浸润的单核细胞都会发生凋亡，它是血管重塑的一个重要组成部分，许多生长因子、细胞因子影响其发生。
2.2 多种生物活性物质、细胞因子、生长因子、粘附分子参与RS，各自的功能和生物作用，在血管损伤反应中，从时间和空间上相互配合、相互作用，形成一个网络调节系统，共同介导RS的病理过程。
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2.2.1 血管活性物质：由于损伤后血管紧张素原、血管紧张素转化酶的基因表达增加，使血管紧张素Ⅱ的分泌，特别是损伤局部细胞的自分泌和旁分泌的增加，可促进血管平滑肌细胞进入增殖期，DNA及一些生长因子如PDGF、TGF-β等合成分泌增加，更促进平滑肌细胞的增殖肥大。另一方面，血管紧张素Ⅱ受体的表达也增加，通过作用于该受体可促进平滑肌细胞内膜下增生[5]。内皮素(ET)可能是RS的重要始动因素，具有强大缩血管作用，局部损伤时，合成增加将导致血管的强烈收缩，引起狭窄；同时它也是一个重要的促细胞分裂素，通过促进某些癌基因如ras\,fas等和细胞周期调节基因如CDK-2、CDC等的表达，促进细胞、特别是平滑肌细胞增生及内膜下迁移。还有一些具有血管活性作用的炎症介质如5-HT、儿茶酚胺等，显著影响局部血管的舒缩及血流动力学。
2.2.2 生长因子：各主要生长因子中，PDGF有强大的促血管平滑肌细胞增殖和内膜下迁移作用，其中以PDGF-BB亚型为主；碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在细胞损伤破坏后才释放出来，有很强的促内皮细胞、成纤维细胞增殖作用和血管生长作用，并抑制血管平滑肌细胞由合成型向收缩型的转化，从而促进其增殖和分泌细胞外基质；酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)则促进内皮细胞再生，帮助内皮修复，减轻平滑肌细胞增殖；VEGF是一种内皮细胞促分裂素，促内皮新生、血管再生作用较强，还可促进纤溶酶活性、防止血栓形成、增加毛细血管通透性和舒张血管，因而在血管损伤的修复及防止RS中具有重要意义；IGF-Ⅰ一方面促进内皮修复，另一方面也促进血管平滑肌细胞增生，而且还是PDGF促增殖作用的促进剂；TGF-β在体内广泛存在，它可促进内皮再生和血管生长、促进成纤维细胞和血管平滑肌细胞增生、促进细胞外基质蛋白产生并抑制其降解。在损伤的初期，促进平滑肌细胞向合成型转化，而后期则抑制其增殖。
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2.2.3 细胞因子：白细胞介素-1(IL-1)是一个有重要作用的多功能细胞因子。血管损伤时，它不仅可促进多种粘连分子的表达，促进血小板、中性粒细胞和巨噬细胞的粘着和浸润，促进平滑肌细胞增殖和内膜下迁移，还可激活巨噬细胞、淋巴细胞等产生更多细胞因子和生长因子，加强其作用，它可能是局部炎症反应的关键因素。其它参与RS过程的细胞因子有IL-2、IL-6、IL-8、TNF-2、IFN-α、γ等。
2.2.4 细胞基质分子：整合素、蛋白多糖、胶原、纤维连蛋白和粘连分子等细胞外基质分子在RS的过程中起着重要作用。作为细胞表面的一种受体，整合素介导细胞与细胞、细胞与基质、细胞外配体与细胞骨架间的相互联系，可促进血小板、单核细胞的粘附，促进血栓形成、局部粘连蛋白合成及细胞迁移增殖。蛋白多糖则主要维持血管壁的完整性、抑制血小板的粘附、激活抗凝血酶、防止血栓形成、间接抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖、防止脂质沉积，对RS具有拮抗作用。血管壁胶原主要是Ⅰ、Ⅲ型，是细胞外基质和基底膜的主要成分。基底膜损伤、胶原暴露、粘附因子激活是引起血管平滑肌细胞迁移、增殖及RS的重要因素，另外，胶原大量合成和堆积也是血管重塑的重要指标。纤维粘连蛋白(FN)和层连蛋白(LM)是细胞外间质糖蛋白家族的主要成员，FN具有固定细胞和支持细胞生长的作用，可增进细胞粘附，LM则是细胞和基底膜相互作用的主要媒介，具有有丝分裂原活性，二者均影响细胞的迁移和分化。内皮和血管粘附分子(ECAM & VCAM)可介导血小板、白细胞的粘附和单核/巨噬细胞浸润，促进局部炎症损伤反应，促进血管平滑肌细胞的增殖。
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2.3 各种活性物质和生长因子与细胞表面的特异性受体结合，经胞内一系列信号传递，作用于核内基因而发挥作用。在细胞膜表面有两大类受体。多种生物活性物质如血管紧张素、内皮素等与G蛋白耦联类受体结合，通过G蛋白耦联激活相应的酶产生cAMP、cGMP、IP3和DG等第二信使分子，再作用于相应的蛋白激酶使蛋白质磷酸化产生生物学效应；各种生长因子则作用于酪氨酸激酶受体，并使受体本身发挥蛋白激酶活性，使蛋白质磷酸化，从而发挥生物学效应。钙离子是第二信使，生长因子、血管紧张素、内皮素等可促进肌浆内Ca2+-ATP酶基因表达，增加胞内游离Ca2+浓度，引起fos等癌基因表达，促进细胞增殖。应用Ca2+通道阻滞剂可抑制这一作用。另外，多种因子和血管活性物质还可通过丝裂素活化蛋白激酶这一细胞增殖反应的共同途径来促使细胞增殖。
2.4 原癌基因是一类能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信号传递分子以及转录调节因子的基因，已发现的有近百种，如src癌基因家族、ras癌基因家族、myc癌基因家族等，它们参与诸如细胞生长、分化、核内第三信使以及细胞凋亡的调节等生物学过程，从而调节细胞的增殖与分化。抑癌基因作为负向调节基因则抑制这一过程，并促进细胞凋亡，如Rb基因、p53基因等。原癌基因激活和抑癌基因失活，都将导致血管平滑肌细胞增殖。而损伤、炎症、病毒感染等因素均影响这些基因结构和表达的变化。
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3 影响再狭窄的外在因素
许多外在因素如术后血管的早期弹性回缩、损伤程度、原病变基础以及一些临床相关因素都与RS发生和发展相关[1]。据报道，血管弹性回缩使内径减少明显者，则RS发生率高；扩张时球囊充盈压过高、扩张次数过多、狭窄段较长(>20mm)、有钙化、狭窄位于血管弯曲或分叉处、偏心性狭窄等，手术损伤常较大，RS则易发生且较重。临床上不稳定性心绞痛、非Q波性心肌梗塞、男性、合并糖尿病及术后持续吸烟的病人也易于发生RS。对这些外在因素我们也必须有足够的重视。
系统自组织的协同作用告诉我们，一个由大量子因素构成的系统中，总有一些因素使系统趋于稳定，一些因素使系统趋于不稳定，这些因素在一定条件下，通过非线性的相互作用，相互间就可产生协同现象和相干效应，并在宏观上形成一定的自组织结构，表现出新的有序状态[6]。前述诸多因素构成RS这个复杂的大系统，而每个因素本身也是一个复杂的子系统，子系统与大系统间、子系统与子系统间以及子系统内部相互协同作用，共同完成着RS自组织过程，导致RS发生。
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4 再狭窄治疗的策略
RS参与因素多，对其发生机制又未完全认识，因此目前还未能找到一种理想的方法来防治。由于RS是这样一种多因素参与的既确定又不确定、既精确又模糊、既可逆又不可逆的过程，因此也很难想象能用某一种方法来解决问题。对此的策略应该是综合的、从整体上加以防治，应该高度的个例化[1]。
首先，必须在术前对病人及其病情有较全面的了解，如病人生活习惯、是否吸烟、是否合并其它疾病如糖尿病等、病人冠状动脉狭窄的程度、部位、类型、有无钙化、心绞痛发作频次、有无心梗等，以对病情有充分的估计，针对性地预防，如劝病人戒烟、控制糖尿病、选择手术方式等，将外在影响降到最低。
RS早期主要是血栓形成和局部炎症反应，因此，局部与全身结合，抗凝与抗炎并举，对预防或减轻RS的发生十分必要，要尽早应用溶栓剂、抗凝剂、抗炎剂等。针对内皮损伤等启动因素，可应用抗氧化剂。抗病毒治疗可用以减轻内皮损伤后病毒感染加重的RS。血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂如5-溴血管紧张素、血管紧张素受体拮抗剂等用于治疗，可减轻血管活性物质对RS的重要影响。钙通道阻滞剂、生长因子抗体、降血脂治疗也应相机用以减轻或预防RS发生。
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冠心病介入治疗技术的改进，可能是预防RS的关键。首先术者须有娴熟技术，并要根据病人的具体情况，准确估计病情，做好必要的准备，选择合适的导管、介入路径、扩张压力、时间，术中进行准确无误的操作。另一方面，也应不断开发新的介入治疗技术。随着介入治疗的推广应用，这些年已有许多新的技术涌现，如冠脉定向旋切术(DCA)、冠脉内膜旋磨术(CR)、冠脉内支架术、激光心肌血运重建术(PTMR)、冠脉内膜切吸术(TEC)、血管内超声显像(IVUI)以及血管内放射治疗等，这在一定程度上增强了血运重建的效果，降低了RS发生的状况[1]。但由于都没有根本上避免RS发生，其发生率仍较高，因而，在这方面还要进行不断的探索。
基因治疗是RS防治的新途径[7，8]。随着基因治疗的发展和应用，在血管内导入基因，促进内皮细胞增生及血栓的溶解，抑制血管平滑肌细胞的增殖，则可能获得较满意的治疗效果。有报道显示经导管局部导入抗血栓形成的基因、内皮生长因子基因、反义血管活性物质基因、反义生长因子基因、反义原癌基因等，均取得良好治疗结果。同时，经导管局部基因导入技术也随之有了显著进步，如双气囊、微孔气囊、隧道气囊以及水凝胶气囊导管等技术均有效的用于临床或实验[9]。但由于受剂量、毒副作用以及技术条件等限制，药物及血管内成形技术都尚难达到满意的程度。相信基因治疗将会更趋成熟。
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作者简介：何国祥，专业导师
参考文献：
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收稿日期：1999-10-05, 百拇医药