肿瘤生物治疗的研究趋势及思考
作者：彭磊 王臻 郭照江
单位：彭磊(第四军医大学西京医院 全军骨科创伤研究所，陕西 西安 710032)；王臻(第四军医大学西京医院 全军骨科创伤研究所，陕西 西安 710032)；郭照江(第四军医大学西京医院 全军骨科创伤研究所，陕西 西安 710032)
关键词：
医学与哲学000111中图分类号：R730.54 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)01-0030-02
肿瘤生物治疗是一种既古老又年轻的疗法，上溯千余年，在中医药中有“扶正祛邪、软坚散结、以毒攻毒、活血化瘀”等利用中药来治疗癌症的治则。19世纪末，西方提出Coley毒素治疗癌症，现代肿瘤免疫治疗概念的建立始于1953年，动物肿瘤特异性移植抗原的发现——肿瘤免疫学的诞生，此后至1983年多种非特异性生物制剂(卡介苗、短小棒状杆菌、免疫核糖核酸、转移因子等)的大量临床应用和动物实验为人类的肿瘤免疫治疗奠定了科学基础。20世纪中叶，伴随着现代分子生物学和生物工程技术的发展重组的细胞因子的出现，第一例肿瘤病人自体CTL过继性免疫治疗的问世，Bosenberg oldham等提出BRM概念，建立了现代肿瘤生物治疗的理论和技术，成为继肿瘤手术治疗、放射治疗和化学治疗三大常规治疗之后的第四种肿瘤治疗模式，树立了肿瘤生物治疗新的里程碑。
, 百拇医药
1 肿瘤生物治疗的发展现状
目前在抗癌效应细胞、细胞因子、抗癌抗体和瘤苗及基因治疗研究的各个方面都有明显进展，取得了一定技术突破和临床疗效。以下三点成为比较有希望的研究热点：细胞因子的诱生、抗癌效应细胞的激活、新型特异性抗原疫苗的研究。
有效抗癌因子的诱生、细胞因子及其构成的网络，不仅在激活免疫细胞、诱生细胞因子和调节整个抗癌免疫反应和造血系统中起重要作用，还具有直接抑制肿瘤细胞的增殖转移作用，是肿瘤生物治疗的重要制剂。目前IL-2、G-CSF、GM-CSF、IFN-α、IFN-γ和IFN-β等细胞因子已批准上市，但真正有显效杀伤功能的细胞因子为数尚少，故需寻找有效的新抗癌细胞因子，研究证实，由MQ和B细胞产生的IL-12，既能促进T细胞和NK细胞的增殖和杀伤作用，显著增强LAK细胞的杀伤活性促进特异性CTL的应能力，又能诱导T细胞和NK细胞大量分泌IFM-γ，增加NK细胞表达各种细胞因子受体和粘附分子，启动Tho细胞向Th1细胞的发育，抑制IL-4介导IgE的合成、协同SCF诱导骨髓细胞的生成，故IL-12在先天性和获得性抗肿瘤免疫中均发挥重要作用，具有良好的抗癌应用价值。另外，黑色素瘤细胞分泌表达IL-10也有一定的治疗价值，IL-15和IL-18在抗肿瘤免疫中有潜在的应用前景，值得积极研究开发。
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扩大抗癌效应细胞作用，参与肿瘤生物治疗的细胞，包括T、B淋巴细胞，CTL、NK、K、NC、LAK、TIL、CD3AK、CIK、TAK等多种，对它们均有不同程度的研究。近年来NK细胞和Th1/Th2的生物学活性和抗癌能力的研究引起了人们新的兴趣。首先，NK细胞抗癌作用的再扩大，NK细胞是与T、B淋巴细胞具有共同前体细胞的第三类淋巴细胞，且与T细胞更为接近，NK与CTL在MHC类发子的识别上，几乎覆盖了机体所有的细胞，CTL通过NHC分子识别杀伤相应靶细胞，NK则识别MHC分子处于“静止”的预备状态，当MHC分子发生变化，NK则立即启动以弥补CTL的不足，使机体不出现“免疫非监视区”。NK细胞不仅对靶细胞有溶解杀伤作用，而且还可作用于CD+4T细胞和CD+8 CTL，强化获得性免疫力，因此NK细胞对免疫系统的发生、发展及功能有重要的调节作用。其次Th1与Th2及其转换在肿瘤免疫中的作用，根据细胞因子分泌的不同，正常机体的CD+4T细胞(Th)可分为Th1和Th2两个亚类，前者主要分泌IL-2、TNF-β和IFN-γ，介导细胞免疫应答；后者主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10等，介导体液免疫应答。Th1/Th2来自一个共同的前体细胞，不同因子影响下，可发生Th1/Th2的转换。近年研究发现，某些肿瘤细胞多分泌Th2类细胞因子并与病程进展有关，因此设法促使荷瘤机体由Th2向Th1转换，将成为肿瘤生物治疗的新手段。
, http://www.100md.com
新型特异性抗原疫苗的研究，特异性肿瘤治疗的关键是“特异性”问题，90年代，T.Bom采取了特异性CTL克隆筛选，鉴定肿瘤靶细胞抗原，加之T细胞抗原识别机制的突破性进展，使肿瘤特异性免疫治疗(肿瘤疫苗，CTL过继性免疫治疗)的研究再次成为肿瘤生物治疗中最热门和最具应用潜力与前景的研究领域。该疗法是肿瘤抗原诱发的，以特异性CTL细胞免疫为主的免疫应答，具有针对性强，特异性的CD+8 CTL直接杀伤相应的肿瘤细胞。目前研究主要集中于以下几个方面：一是肿瘤抗原肽的研究，通过CTL、TIL克隆寻找分离筛选鉴定肿瘤抗原肽，或者通过抗体库筛选特异性抗原。二是增强肿瘤抗原免疫原性的研究从细胞、分子、基因水平探讨提高其免疫原性的新思路、新模型，其中肿瘤抗原肽或抗独特性抗体与细胞因子的融合产物可大大提高其肿瘤原性，并可产生Th1/Th2转换，是一种值得探讨的思路和模式，根据肿瘤抗原加工，提高的机制采用原肿瘤抗原或将MRNN导入，CDNA转染有关的APC(特别是DC)，制备疫苗，也是其再探索的新策略。三是有效激活T细胞的研究，T细胞的激活一方面需要肿瘤抗原肽与MHC复合物，另一方面还需要共刺激因子，提高肿瘤细胞的共刺激因子的表达或建立共刺激因子与肿瘤抗原肽的融合表达体系，也开始受到关注。
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2 肿瘤生物治疗发展趋势引发的思考
在现代医学科学革命和技术革命浪潮中，以基础医学和临床医学新成果为先导的技术迅速崛起，改变了整个医学的形象，医学呈现了一系列新的发展趋势。
医学的整体化趋势，现代科学技术既是高度分化，又是高度综合，主要趋势是综合，医学也不例外，医学各个学科多层次相互交叉、相互渗透，形成了一大批新的交叉学科综合学科，产生了具有时代特征的新学科，这是医学整体化发展的一大趋势；如单克隆抗体技术与学科的出现，在一定程度上是免疫学的基础上的发展，是利用B细胞与骨髓瘤细胞融合，分泌对肿瘤特异性的抗体，这类交叉学科和边缘学科，不仅跨越了学科间的鸿沟，培育出新的科技生长点而且形成了科学技术的主体结构，给人类的科学认识带来了新的启迪，使医学从根本上改变了在科学中分别类研究的做法走向跨地区、跨国界的协同攻关，实行医学多学科协同研究、多种技术优化组合、科技信息共享、适应立体的联合攻关的需要。
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医学的集成化趋势，所谓医学的集成化是指医学研究中出现的将众多相关学科集于一个研究领域，形成新的学科技术的发展趋势。肿瘤的研究因肿瘤的发生因子不同部位不一，因而治疗中遇到的问题就带有复杂性和治疗性，涉及的范围很广，解决问题的难度很大，而解决这些复杂的问题绝非掌握单独学科或单项技术所能胜任，只有依靠多个学科，多种技术所形成的总体优势和合力才能解决。例如抗体库的构建需要多个研究所相互协同，多学科共同完成，才能有望取得临床的突破。科学技术学科领域的集成化要求科技研究机构的组织化程度更高，解决肿瘤治疗需要人才荟萃，优势互补的科技实体承担，只有这样，才能尽快发现肿瘤发生发展机制，使肿瘤得以攻破。
基础研究临床实验与科学生产一体化趋势，肿瘤生物治疗是一种具有独特疗效的独立疗法，又是一种具有良好配合疗效的辅助疗法。如以IL-2或LAK/IL-2对多种癌症治疗已取得了一定疗效，而Roseberg等用其对黑色素瘤的治疗有效率仅为23%，因为生物治疗具有其独特的性质，故在肿瘤生物治疗的研究和应用中，必须做到基础与临床研究的紧密结合，生物治疗已迫使临床实验研究人员必须以全新的设想来调整病人的生理和病理学过程，适用于细胞毒药物的常规体外实验模型，已难以适用于生物制剂的研究，临床医生和基础科研人员必须密切配合，才能制定和总结出最合理的治疗方案，发掘生物治疗应有的潜力；另一方面，肿瘤生物治疗研究成果通过科技的中介作用转化为生产力的周期应尽量缩短，促进科技与生产相结合，缩短转化时间，以便于更早的为肿瘤病人服务，这也是肿瘤生物治疗发展的又一趋势。
3 肿瘤生物治疗的前景
肿瘤生物治疗是应用各种生物治疗制剂和手段来收发启动调节增强机体的免疫和抗癌能力，维护机体生理平衡，抗御肿瘤，肿瘤生物治疗有变被动抗癌为主动抗癌的特点，有着巨大的治疗潜力和生命力；但对此疗法必须有正确的评价，既不能过分夸大它的独立抗癌能力和治疗效果，又不能将其全面否定。对其疗效必须作出客观的科学的评价和进行较长期的观察比较，不仅看其近期疗效，更要观其长期持久的应答，才能做出良与否的最后结论。从生物治疗发展的过去和现代生物疗法的未来和取得的疗效看，本疗法是有其潜在的疗效和光明的前途，从某种意义上讲将具有决定性的长期疗效。
收稿日期：1999-10-31, http://www.100md.com
单位：彭磊(第四军医大学西京医院 全军骨科创伤研究所，陕西 西安 710032)；王臻(第四军医大学西京医院 全军骨科创伤研究所，陕西 西安 710032)；郭照江(第四军医大学西京医院 全军骨科创伤研究所，陕西 西安 710032)
关键词：
医学与哲学000111中图分类号：R730.54 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)01-0030-02
肿瘤生物治疗是一种既古老又年轻的疗法，上溯千余年，在中医药中有“扶正祛邪、软坚散结、以毒攻毒、活血化瘀”等利用中药来治疗癌症的治则。19世纪末，西方提出Coley毒素治疗癌症，现代肿瘤免疫治疗概念的建立始于1953年，动物肿瘤特异性移植抗原的发现——肿瘤免疫学的诞生，此后至1983年多种非特异性生物制剂(卡介苗、短小棒状杆菌、免疫核糖核酸、转移因子等)的大量临床应用和动物实验为人类的肿瘤免疫治疗奠定了科学基础。20世纪中叶，伴随着现代分子生物学和生物工程技术的发展重组的细胞因子的出现，第一例肿瘤病人自体CTL过继性免疫治疗的问世，Bosenberg oldham等提出BRM概念，建立了现代肿瘤生物治疗的理论和技术，成为继肿瘤手术治疗、放射治疗和化学治疗三大常规治疗之后的第四种肿瘤治疗模式，树立了肿瘤生物治疗新的里程碑。
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1 肿瘤生物治疗的发展现状
目前在抗癌效应细胞、细胞因子、抗癌抗体和瘤苗及基因治疗研究的各个方面都有明显进展，取得了一定技术突破和临床疗效。以下三点成为比较有希望的研究热点：细胞因子的诱生、抗癌效应细胞的激活、新型特异性抗原疫苗的研究。
有效抗癌因子的诱生、细胞因子及其构成的网络，不仅在激活免疫细胞、诱生细胞因子和调节整个抗癌免疫反应和造血系统中起重要作用，还具有直接抑制肿瘤细胞的增殖转移作用，是肿瘤生物治疗的重要制剂。目前IL-2、G-CSF、GM-CSF、IFN-α、IFN-γ和IFN-β等细胞因子已批准上市，但真正有显效杀伤功能的细胞因子为数尚少，故需寻找有效的新抗癌细胞因子，研究证实，由MQ和B细胞产生的IL-12，既能促进T细胞和NK细胞的增殖和杀伤作用，显著增强LAK细胞的杀伤活性促进特异性CTL的应能力，又能诱导T细胞和NK细胞大量分泌IFM-γ，增加NK细胞表达各种细胞因子受体和粘附分子，启动Tho细胞向Th1细胞的发育，抑制IL-4介导IgE的合成、协同SCF诱导骨髓细胞的生成，故IL-12在先天性和获得性抗肿瘤免疫中均发挥重要作用，具有良好的抗癌应用价值。另外，黑色素瘤细胞分泌表达IL-10也有一定的治疗价值，IL-15和IL-18在抗肿瘤免疫中有潜在的应用前景，值得积极研究开发。
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扩大抗癌效应细胞作用，参与肿瘤生物治疗的细胞，包括T、B淋巴细胞，CTL、NK、K、NC、LAK、TIL、CD3AK、CIK、TAK等多种，对它们均有不同程度的研究。近年来NK细胞和Th1/Th2的生物学活性和抗癌能力的研究引起了人们新的兴趣。首先，NK细胞抗癌作用的再扩大，NK细胞是与T、B淋巴细胞具有共同前体细胞的第三类淋巴细胞，且与T细胞更为接近，NK与CTL在MHC类发子的识别上，几乎覆盖了机体所有的细胞，CTL通过NHC分子识别杀伤相应靶细胞，NK则识别MHC分子处于“静止”的预备状态，当MHC分子发生变化，NK则立即启动以弥补CTL的不足，使机体不出现“免疫非监视区”。NK细胞不仅对靶细胞有溶解杀伤作用，而且还可作用于CD+4T细胞和CD+8 CTL，强化获得性免疫力，因此NK细胞对免疫系统的发生、发展及功能有重要的调节作用。其次Th1与Th2及其转换在肿瘤免疫中的作用，根据细胞因子分泌的不同，正常机体的CD+4T细胞(Th)可分为Th1和Th2两个亚类，前者主要分泌IL-2、TNF-β和IFN-γ，介导细胞免疫应答；后者主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10等，介导体液免疫应答。Th1/Th2来自一个共同的前体细胞，不同因子影响下，可发生Th1/Th2的转换。近年研究发现，某些肿瘤细胞多分泌Th2类细胞因子并与病程进展有关，因此设法促使荷瘤机体由Th2向Th1转换，将成为肿瘤生物治疗的新手段。
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新型特异性抗原疫苗的研究，特异性肿瘤治疗的关键是“特异性”问题，90年代，T.Bom采取了特异性CTL克隆筛选，鉴定肿瘤靶细胞抗原，加之T细胞抗原识别机制的突破性进展，使肿瘤特异性免疫治疗(肿瘤疫苗，CTL过继性免疫治疗)的研究再次成为肿瘤生物治疗中最热门和最具应用潜力与前景的研究领域。该疗法是肿瘤抗原诱发的，以特异性CTL细胞免疫为主的免疫应答，具有针对性强，特异性的CD+8 CTL直接杀伤相应的肿瘤细胞。目前研究主要集中于以下几个方面：一是肿瘤抗原肽的研究，通过CTL、TIL克隆寻找分离筛选鉴定肿瘤抗原肽，或者通过抗体库筛选特异性抗原。二是增强肿瘤抗原免疫原性的研究从细胞、分子、基因水平探讨提高其免疫原性的新思路、新模型，其中肿瘤抗原肽或抗独特性抗体与细胞因子的融合产物可大大提高其肿瘤原性，并可产生Th1/Th2转换，是一种值得探讨的思路和模式，根据肿瘤抗原加工，提高的机制采用原肿瘤抗原或将MRNN导入，CDNA转染有关的APC(特别是DC)，制备疫苗，也是其再探索的新策略。三是有效激活T细胞的研究，T细胞的激活一方面需要肿瘤抗原肽与MHC复合物，另一方面还需要共刺激因子，提高肿瘤细胞的共刺激因子的表达或建立共刺激因子与肿瘤抗原肽的融合表达体系，也开始受到关注。
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2 肿瘤生物治疗发展趋势引发的思考
在现代医学科学革命和技术革命浪潮中，以基础医学和临床医学新成果为先导的技术迅速崛起，改变了整个医学的形象，医学呈现了一系列新的发展趋势。
医学的整体化趋势，现代科学技术既是高度分化，又是高度综合，主要趋势是综合，医学也不例外，医学各个学科多层次相互交叉、相互渗透，形成了一大批新的交叉学科综合学科，产生了具有时代特征的新学科，这是医学整体化发展的一大趋势；如单克隆抗体技术与学科的出现，在一定程度上是免疫学的基础上的发展，是利用B细胞与骨髓瘤细胞融合，分泌对肿瘤特异性的抗体，这类交叉学科和边缘学科，不仅跨越了学科间的鸿沟，培育出新的科技生长点而且形成了科学技术的主体结构，给人类的科学认识带来了新的启迪，使医学从根本上改变了在科学中分别类研究的做法走向跨地区、跨国界的协同攻关，实行医学多学科协同研究、多种技术优化组合、科技信息共享、适应立体的联合攻关的需要。
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医学的集成化趋势，所谓医学的集成化是指医学研究中出现的将众多相关学科集于一个研究领域，形成新的学科技术的发展趋势。肿瘤的研究因肿瘤的发生因子不同部位不一，因而治疗中遇到的问题就带有复杂性和治疗性，涉及的范围很广，解决问题的难度很大，而解决这些复杂的问题绝非掌握单独学科或单项技术所能胜任，只有依靠多个学科，多种技术所形成的总体优势和合力才能解决。例如抗体库的构建需要多个研究所相互协同，多学科共同完成，才能有望取得临床的突破。科学技术学科领域的集成化要求科技研究机构的组织化程度更高，解决肿瘤治疗需要人才荟萃，优势互补的科技实体承担，只有这样，才能尽快发现肿瘤发生发展机制，使肿瘤得以攻破。
基础研究临床实验与科学生产一体化趋势，肿瘤生物治疗是一种具有独特疗效的独立疗法，又是一种具有良好配合疗效的辅助疗法。如以IL-2或LAK/IL-2对多种癌症治疗已取得了一定疗效，而Roseberg等用其对黑色素瘤的治疗有效率仅为23%，因为生物治疗具有其独特的性质，故在肿瘤生物治疗的研究和应用中，必须做到基础与临床研究的紧密结合，生物治疗已迫使临床实验研究人员必须以全新的设想来调整病人的生理和病理学过程，适用于细胞毒药物的常规体外实验模型，已难以适用于生物制剂的研究，临床医生和基础科研人员必须密切配合，才能制定和总结出最合理的治疗方案，发掘生物治疗应有的潜力；另一方面，肿瘤生物治疗研究成果通过科技的中介作用转化为生产力的周期应尽量缩短，促进科技与生产相结合，缩短转化时间，以便于更早的为肿瘤病人服务，这也是肿瘤生物治疗发展的又一趋势。
3 肿瘤生物治疗的前景
肿瘤生物治疗是应用各种生物治疗制剂和手段来收发启动调节增强机体的免疫和抗癌能力，维护机体生理平衡，抗御肿瘤，肿瘤生物治疗有变被动抗癌为主动抗癌的特点，有着巨大的治疗潜力和生命力；但对此疗法必须有正确的评价，既不能过分夸大它的独立抗癌能力和治疗效果，又不能将其全面否定。对其疗效必须作出客观的科学的评价和进行较长期的观察比较，不仅看其近期疗效，更要观其长期持久的应答，才能做出良与否的最后结论。从生物治疗发展的过去和现代生物疗法的未来和取得的疗效看，本疗法是有其潜在的疗效和光明的前途，从某种意义上讲将具有决定性的长期疗效。
收稿日期：1999-10-31, http://www.100md.com