庆大霉素耳毒性作用的哲学思考
作者：叶放蕾 董明敏
单位：河南医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科，河南 郑州 450052
关键词：
医学与哲学000311中图分类号：R99 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)03-0031-02
1 庆大霉素内耳毒性作用的药理机制
庆大霉素是Weinstein于1963年发现的，是由放线菌科小单孢菌产生的一种氨基甙类抗生素。由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成。呈碱性，易溶于水，性质稳定。它通过全程阻断细菌蛋白质合成，包括抑制始动期70S复合物形成，干扰DNA复制，影响肽链延伸等，影响细胞膜通透性，从而对需氧革兰氏阴性杆菌起到抑菌和杀菌作用，广泛应用于临床各科，起到了良好的控制感染的作用，但随之发现庆大霉素的主要毒副作用是对内耳和肾脏的毒性损害作用。其中内耳毒性作用包括对前庭和耳蜗两部分毒性，致听功能损害和前庭功能损害。庆大霉素内耳毒性药理作用机制多认为是通过作用于内耳感觉上皮细胞膜和线粒体，使毛细胞的蛋白质合成障碍，同时影响细胞内糖代谢的糖元储存，改变细胞内酶活性和离子浓度，最终使毛细胞内环境紊乱，细胞各方面代谢障碍，致细胞变性、坏死，最终导致前庭和耳蜗功能损害。庆大霉素内耳毒性作用，一直是药物致聋防治的重点、难点。Kimura[1]等研究发现，庆大霉素可同时侵犯前庭和耳蜗，对前庭损害更严重。庆大霉素对前庭和耳蜗损害时间上有差异，对前庭损害较早。一定剂量的庆大霉素均有选择性破坏壶腹嵴和椭圆囊的毛细胞，尤其是中央型Ⅰ型毛细胞病变更明显。Pender[2]研究发现，庆大霉素除破坏前庭感受器外，还可损伤或干扰前庭系统暗细胞功能，减少内淋巴分泌。这些药理学和对内耳病理学研究的结果为庆大霉素用于治疗梅尼埃病提供了破坏前庭兴奋、抑制内淋巴分泌的理论依据。
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2 应用庆大霉素治疗梅尼埃病
梅尼埃病是1861年法国医生Meniere首次描述，现已公认为一独立的内耳疾病。其临床特点是发作性眩晕、耳鸣、波动性耳毒、耳胀满感。其病因不明，以膜迷路积水为主要病理特征。大多数学者认为膜迷路积水和内淋巴生成过多及吸收障碍有关。因此在治疗上是通过消除病变，阻断致病因素，使呈病理状态的前庭外周器官恢复正常生理功能，或是阻断病理过程中的某一环节。如彻底去除前庭外周病理组织，破坏残存的前庭感觉上皮功能，或切断前庭神经，以达到消除或阻断病理迷路到中枢的前庭神经传入信号，从而获得治疗梅尼埃病、缓解其临床症状的目的。为此，一个多世纪以来，对梅尼埃病的治疗进行了不断的探索，包括保守的内科药物治疗和一些手术治疗。但临床上仍有少数患者难以控制眩晕症状，且手术治疗多合并听力下降或听功能丧失等并发症。1948年Fowler[3]首次报告了链霉素肌注，利用其内耳毒性作用治疗双耳梅尼埃病患者，从此开始了利用氨基甙类抗生素耳毒作用的药理特性治疗梅尼埃病的探索。最初的临床应用因患者出现严重的听力下降、共济失调，后遗振动性幻觉等严重的副作用，故未受到专业人士的重视。直到1978年Beck等[4]报告用鼓室内注射庆大霉素治疗单侧梅尼埃病，20多年来，尤其是近两年来，其治疗机制和临床应用研究才有了较快的发展。目前庆大霉素治疗梅尼埃病又称“化学性迷路切除术”，为治疗难治性梅尼埃病提供了一个很有前景的方法。
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研究证明，庆大霉素局部用药对前庭上皮的毒性大于肌注，而肌注对耳蜗的损害又数倍于局部用药。故认为局部用药既可以达到治疗梅尼埃病的作用又可降低耳蜗毒性。目前报道大多采用庆大霉素局部用药，即通过鼓膜穿刺、鼓膜置管、鼓室插管等途径，将药物注入中耳腔，药物进入鼓室后，再经过圆窗膜、环韧带上的微小血管、淋巴管及中耳和内耳骨壁间的缝隙进入内耳，对前庭产生毒性作用。使前庭感觉上皮破坏，从而消除了异常的前庭兴奋传入，并通过中枢代偿机制恢复平衡功能，而听力损害相对较轻。Jason等[5]报告鼓室注射庆大霉素治疗顽固性梅尼埃病患者，眩晕完全控制者达84%，随访两年，17%患者出现轻度听力下降(<10dB)，而26%患者出现听力明显恢复或提高，其它患者听力无变化。无1例患者出现严重听力下降(>30dB)。蒋子栋[6]综述报告Blaley综合1978～1997年共11篇公开发表关于鼓室内注射庆大霉素治疗梅尼埃病的文章，认为患者治疗后眩晕控制率为90%，听力下降30%。目前认为对单耳梅尼埃病患者，首选内科保守治疗无效者，均可考虑接受庆大霉素局部治疗。但对双耳梅尼埃病患者、老年患者等应慎重选择。
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3 启示
3.1 临床医生的逆向思维
长期以来，人们习惯于顺势思维、定向思维。如对庆大霉素耳毒性作用问题，只是沿着毒性、毒副作用、毒理、减毒和抗毒的思路发展。而逆向思维则启发人们努力去思考如何利用其毒副作用，“以毒攻毒”，利用否定中的肯定因素。其实当人的思路局限在一个方面跳不出常规的圈子时，逆向思维会使人豁然开朗，在山重水复疑无路时猛见柳暗花明又一村。伽利略也曾说过，科学总是在不断改变思维角度的探索中前进。庆大霉素耳毒性作用用于治疗梅尼埃病的临床实践即是临床医生运用思维能力和思维方法的综合获得新理论的具体体现。正是因为临床医生观察到庆大霉素对前庭及耳蜗上皮细胞有损害作用，那么逆向思维正是利用对前庭损害作用来治疗梅尼埃病，使异常兴奋的前庭上皮细胞受到损害，从而消除兴奋，达到消除眩晕的目的。这种逆效应，是从正向与反向，从事物的对立统一中去思考，发挥了思维的能动性，丰富了对庆大霉素耳毒作用的更进一步认识，使庆大霉素治疗梅尼埃病这一方法得到了认识和发展。
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3.2 实践是认识发展的动力
40年代初，耳科学家们利用氨基甙类抗生素耳毒作用这一特点，利用逆向思维提出了用于治疗梅尼埃病这一新观点。但实践过程中，用肌注链霉素治疗梅尼埃病暴露了许多缺陷，患者出现严重的听力下降、共济失调等副作用，这就要求学者们必须进一步进行必要的基础研究和临床观察，包括对氨基甙类抗生素中几种常用药物各自耳毒作用的机理研究，从而选择更合适的药物种类。同时研究用药途径、药物剂量及用法等，也经历了反复的实践过程。这样经过反复的药物毒力学研究和临床观察，使对氨基甙类抗生素治疗梅尼埃病的认识不断深入，直至目前已认识到庆大霉素鼓室注射治疗梅尼埃病这一方法是可行的、有效的。
3.3 临床进步离不开基础研究的突破
正是由于庆大霉素耳毒性作用基础研究的不断深入，才使临床医生能够合理的、正确的选择药物、用药途径及剂量等。目前庆大霉素鼓室注射治疗顽固性梅尼埃病，在临床上已取得较好的疗效，其听力损害同手术治疗相比无差异性，且操作安全、简便，被认为是一种有使用价值的治疗方法。科学是无止境的，上述治疗方法仍有许多问题有待进一步探索。近年来，医学基础研究发展迅速，对内耳的基础研究不断深入，各种疾病的病因、病理机制研究已从细胞水平到分子水平乃至基因水平。90年代通过对氨基甙类抗生素易感家系基因分析，发现由于线粒体内核糖体与原核生物的核糖体结构相似，线粒体内核糖体是氨基甙类抗生素的靶器官，使核糖体1 555处编码线粒体复合体Ⅰ基因突变，A变为G，而编码线粒体复合体Ⅰ基因占线粒体DNA编码区的5%，线粒体复合体Ⅰ合成异常，使线粒体内过氧化物产生过量，损害线粒体，诱导细胞死亡。这一突破性的基础研究，为从基因水平治疗氨基甙类抗生素内耳毒性作用提供了新的科学依据，那么随着研究的不断深入，可以假想通过基因定位治疗，使庆大霉素仅对前庭感觉细胞损害而豁免耳蜗毛细胞，将达到理想的治疗效果。总之，基础医学的发展与临床医学是相互促进相辅相成的，基础医学理论研究为临床应用提供了依据，临床医学的发展有赖于基础医学的发展，基础医学既指导临床医学又服务于临床医学。相信随着对内耳疾病基础研究的不断深入，内耳疾病的治疗将更科学、更完善。
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(衷心感谢本校社科部王国岭教授的指导)
作者简介：叶放蕾(1963～)，女，河南南阳人，河南医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科副主任医师、副教授。医学博士，研究方向为耳毒防治。
参考文献：
[1]Kimura R,Iverson N,Sothard R.Selective lesions of the vestibular labyrinth[J].Ann Otol Rhinol Laryngol,1988,97:577～584.
[2]Pender D.Gentamicin tympanoclysis.Effects on the vestibular secretory cells[J].Am J otolaryngol,1985,6:358～367.
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[3]Fowler E.Streptomycin treatment of vertigo[J].Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol,1948,52:239～301.
[4]Beck C,Schmidt C L.10 years of experience with intratympan-ically applied streptomycin (gentamicin) in the therapy of Morbus Meniere[J].Arch otorhinotaryngol,1978,221:149～152.
[5]Jason T,Atlas and Lorne S,Parnes.Intratympanic gentamicin titration therapy for introactable Meniere's disease[J].Am J otol,1999,20:357～363.
[6]蒋子栋.鼓室注入庆大霉素治疗梅尼埃病[J].国外医学耳鼻咽喉科学分册，1999，23(4)：201～203.
收稿日期：1999-12-20, http://www.100md.com
单位：河南医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科，河南 郑州 450052
关键词：
医学与哲学000311中图分类号：R99 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)03-0031-02
1 庆大霉素内耳毒性作用的药理机制
庆大霉素是Weinstein于1963年发现的，是由放线菌科小单孢菌产生的一种氨基甙类抗生素。由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成。呈碱性，易溶于水，性质稳定。它通过全程阻断细菌蛋白质合成，包括抑制始动期70S复合物形成，干扰DNA复制，影响肽链延伸等，影响细胞膜通透性，从而对需氧革兰氏阴性杆菌起到抑菌和杀菌作用，广泛应用于临床各科，起到了良好的控制感染的作用，但随之发现庆大霉素的主要毒副作用是对内耳和肾脏的毒性损害作用。其中内耳毒性作用包括对前庭和耳蜗两部分毒性，致听功能损害和前庭功能损害。庆大霉素内耳毒性药理作用机制多认为是通过作用于内耳感觉上皮细胞膜和线粒体，使毛细胞的蛋白质合成障碍，同时影响细胞内糖代谢的糖元储存，改变细胞内酶活性和离子浓度，最终使毛细胞内环境紊乱，细胞各方面代谢障碍，致细胞变性、坏死，最终导致前庭和耳蜗功能损害。庆大霉素内耳毒性作用，一直是药物致聋防治的重点、难点。Kimura[1]等研究发现，庆大霉素可同时侵犯前庭和耳蜗，对前庭损害更严重。庆大霉素对前庭和耳蜗损害时间上有差异，对前庭损害较早。一定剂量的庆大霉素均有选择性破坏壶腹嵴和椭圆囊的毛细胞，尤其是中央型Ⅰ型毛细胞病变更明显。Pender[2]研究发现，庆大霉素除破坏前庭感受器外，还可损伤或干扰前庭系统暗细胞功能，减少内淋巴分泌。这些药理学和对内耳病理学研究的结果为庆大霉素用于治疗梅尼埃病提供了破坏前庭兴奋、抑制内淋巴分泌的理论依据。
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2 应用庆大霉素治疗梅尼埃病
梅尼埃病是1861年法国医生Meniere首次描述，现已公认为一独立的内耳疾病。其临床特点是发作性眩晕、耳鸣、波动性耳毒、耳胀满感。其病因不明，以膜迷路积水为主要病理特征。大多数学者认为膜迷路积水和内淋巴生成过多及吸收障碍有关。因此在治疗上是通过消除病变，阻断致病因素，使呈病理状态的前庭外周器官恢复正常生理功能，或是阻断病理过程中的某一环节。如彻底去除前庭外周病理组织，破坏残存的前庭感觉上皮功能，或切断前庭神经，以达到消除或阻断病理迷路到中枢的前庭神经传入信号，从而获得治疗梅尼埃病、缓解其临床症状的目的。为此，一个多世纪以来，对梅尼埃病的治疗进行了不断的探索，包括保守的内科药物治疗和一些手术治疗。但临床上仍有少数患者难以控制眩晕症状，且手术治疗多合并听力下降或听功能丧失等并发症。1948年Fowler[3]首次报告了链霉素肌注，利用其内耳毒性作用治疗双耳梅尼埃病患者，从此开始了利用氨基甙类抗生素耳毒作用的药理特性治疗梅尼埃病的探索。最初的临床应用因患者出现严重的听力下降、共济失调，后遗振动性幻觉等严重的副作用，故未受到专业人士的重视。直到1978年Beck等[4]报告用鼓室内注射庆大霉素治疗单侧梅尼埃病，20多年来，尤其是近两年来，其治疗机制和临床应用研究才有了较快的发展。目前庆大霉素治疗梅尼埃病又称“化学性迷路切除术”，为治疗难治性梅尼埃病提供了一个很有前景的方法。
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研究证明，庆大霉素局部用药对前庭上皮的毒性大于肌注，而肌注对耳蜗的损害又数倍于局部用药。故认为局部用药既可以达到治疗梅尼埃病的作用又可降低耳蜗毒性。目前报道大多采用庆大霉素局部用药，即通过鼓膜穿刺、鼓膜置管、鼓室插管等途径，将药物注入中耳腔，药物进入鼓室后，再经过圆窗膜、环韧带上的微小血管、淋巴管及中耳和内耳骨壁间的缝隙进入内耳，对前庭产生毒性作用。使前庭感觉上皮破坏，从而消除了异常的前庭兴奋传入，并通过中枢代偿机制恢复平衡功能，而听力损害相对较轻。Jason等[5]报告鼓室注射庆大霉素治疗顽固性梅尼埃病患者，眩晕完全控制者达84%，随访两年，17%患者出现轻度听力下降(<10dB)，而26%患者出现听力明显恢复或提高，其它患者听力无变化。无1例患者出现严重听力下降(>30dB)。蒋子栋[6]综述报告Blaley综合1978～1997年共11篇公开发表关于鼓室内注射庆大霉素治疗梅尼埃病的文章，认为患者治疗后眩晕控制率为90%，听力下降30%。目前认为对单耳梅尼埃病患者，首选内科保守治疗无效者，均可考虑接受庆大霉素局部治疗。但对双耳梅尼埃病患者、老年患者等应慎重选择。
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3 启示
3.1 临床医生的逆向思维
长期以来，人们习惯于顺势思维、定向思维。如对庆大霉素耳毒性作用问题，只是沿着毒性、毒副作用、毒理、减毒和抗毒的思路发展。而逆向思维则启发人们努力去思考如何利用其毒副作用，“以毒攻毒”，利用否定中的肯定因素。其实当人的思路局限在一个方面跳不出常规的圈子时，逆向思维会使人豁然开朗，在山重水复疑无路时猛见柳暗花明又一村。伽利略也曾说过，科学总是在不断改变思维角度的探索中前进。庆大霉素耳毒性作用用于治疗梅尼埃病的临床实践即是临床医生运用思维能力和思维方法的综合获得新理论的具体体现。正是因为临床医生观察到庆大霉素对前庭及耳蜗上皮细胞有损害作用，那么逆向思维正是利用对前庭损害作用来治疗梅尼埃病，使异常兴奋的前庭上皮细胞受到损害，从而消除兴奋，达到消除眩晕的目的。这种逆效应，是从正向与反向，从事物的对立统一中去思考，发挥了思维的能动性，丰富了对庆大霉素耳毒作用的更进一步认识，使庆大霉素治疗梅尼埃病这一方法得到了认识和发展。
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3.2 实践是认识发展的动力
40年代初，耳科学家们利用氨基甙类抗生素耳毒作用这一特点，利用逆向思维提出了用于治疗梅尼埃病这一新观点。但实践过程中，用肌注链霉素治疗梅尼埃病暴露了许多缺陷，患者出现严重的听力下降、共济失调等副作用，这就要求学者们必须进一步进行必要的基础研究和临床观察，包括对氨基甙类抗生素中几种常用药物各自耳毒作用的机理研究，从而选择更合适的药物种类。同时研究用药途径、药物剂量及用法等，也经历了反复的实践过程。这样经过反复的药物毒力学研究和临床观察，使对氨基甙类抗生素治疗梅尼埃病的认识不断深入，直至目前已认识到庆大霉素鼓室注射治疗梅尼埃病这一方法是可行的、有效的。
3.3 临床进步离不开基础研究的突破
正是由于庆大霉素耳毒性作用基础研究的不断深入，才使临床医生能够合理的、正确的选择药物、用药途径及剂量等。目前庆大霉素鼓室注射治疗顽固性梅尼埃病，在临床上已取得较好的疗效，其听力损害同手术治疗相比无差异性，且操作安全、简便，被认为是一种有使用价值的治疗方法。科学是无止境的，上述治疗方法仍有许多问题有待进一步探索。近年来，医学基础研究发展迅速，对内耳的基础研究不断深入，各种疾病的病因、病理机制研究已从细胞水平到分子水平乃至基因水平。90年代通过对氨基甙类抗生素易感家系基因分析，发现由于线粒体内核糖体与原核生物的核糖体结构相似，线粒体内核糖体是氨基甙类抗生素的靶器官，使核糖体1 555处编码线粒体复合体Ⅰ基因突变，A变为G，而编码线粒体复合体Ⅰ基因占线粒体DNA编码区的5%，线粒体复合体Ⅰ合成异常，使线粒体内过氧化物产生过量，损害线粒体，诱导细胞死亡。这一突破性的基础研究，为从基因水平治疗氨基甙类抗生素内耳毒性作用提供了新的科学依据，那么随着研究的不断深入，可以假想通过基因定位治疗，使庆大霉素仅对前庭感觉细胞损害而豁免耳蜗毛细胞，将达到理想的治疗效果。总之，基础医学的发展与临床医学是相互促进相辅相成的，基础医学理论研究为临床应用提供了依据，临床医学的发展有赖于基础医学的发展，基础医学既指导临床医学又服务于临床医学。相信随着对内耳疾病基础研究的不断深入，内耳疾病的治疗将更科学、更完善。
, 百拇医药
(衷心感谢本校社科部王国岭教授的指导)
作者简介：叶放蕾(1963～)，女，河南南阳人，河南医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科副主任医师、副教授。医学博士，研究方向为耳毒防治。
参考文献：
[1]Kimura R,Iverson N,Sothard R.Selective lesions of the vestibular labyrinth[J].Ann Otol Rhinol Laryngol,1988,97:577～584.
[2]Pender D.Gentamicin tympanoclysis.Effects on the vestibular secretory cells[J].Am J otolaryngol,1985,6:358～367.
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[3]Fowler E.Streptomycin treatment of vertigo[J].Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol,1948,52:239～301.
[4]Beck C,Schmidt C L.10 years of experience with intratympan-ically applied streptomycin (gentamicin) in the therapy of Morbus Meniere[J].Arch otorhinotaryngol,1978,221:149～152.
[5]Jason T,Atlas and Lorne S,Parnes.Intratympanic gentamicin titration therapy for introactable Meniere's disease[J].Am J otol,1999,20:357～363.
[6]蒋子栋.鼓室注入庆大霉素治疗梅尼埃病[J].国外医学耳鼻咽喉科学分册，1999，23(4)：201～203.
收稿日期：1999-12-20, http://www.100md.com