抗血管生成与肿瘤休眠疗法
作者：张平 隋毅
单位：张平(中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院，北京 100005)；隋毅(山东省滕州财贸医院，山东 滕州 277500)
关键词：肿瘤；血管生成；未成熟血管；抗血管生成；休眠；血管生成抑制剂
医学与哲学000306
摘要：回顾抗血管生成与肿瘤休眠疗法的进展，研究肿瘤未成熟血管与实体肿瘤的关系，探讨抗血管生成疗法在肿瘤生长和转移中的作用。肿瘤新生血管在肿瘤的生长和转移中均有重要意义。现已证实，肿瘤的生长和转移具有血管依赖性，实体肿瘤生长至一定体积需要通过新生成的血管灌注获得营养，而且新生的未成熟血管结构缺陷，通透性增加，使得肿瘤细胞更容易穿透而发生血行转移。肿瘤休眠疗法的机理与抗肿瘤血管生成密切相关，抗血管生成的实施阻止了肿瘤的生长和转移，使肿瘤消退，局限于原发部位，体积停滞在1～2mm3，肿瘤呈休眠状态。
, http://www.100md.com
中图分类号：R730.5 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)03-0017-03
Antiangiogenic and Tumor Dormancy Therapy
ZHANG Ping
(.Institute of Basic Medical Sciences,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100005,China)
SUI Yi
(Tengzhou Finance and Trade Hospital,Shandong Tengzhou 277500,China)
, 百拇医药
Abstract：We review the recent progress of antiangiogenic and tumor dormancy therapy.We study the relationship between immature tumor vessel and solid tumor,and explore the role of antiangiogenic therapy on the growth and metastasis of carcinoma.The growth of newly formed vessels,or neoangiogenesis,represents an important step in tumor growth and metastasis.The growth of a solid tumor beyond a certain size requires angiogenesis.Furthermore,the new immature vessels embeded in a tumor provide a gateway for tumor cells to enter the circulation and to metastasize to distant sites.Therefore,tumor growth and metastasis are angiogenesis-dependent.According to tumor dormancy therapy,inhibition of tumor argiogenesis may result in the degeneration of solid tumor cells,antivascular may lead to inhibition of tumor growth and metastasis,it is likely that most tumors would nerve grow beyond a diameter of 1～2mm3 and would remain localized to the primary site.
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Key Words：tumor;angiogenesis;immature vessel;antiangiogenic;dormancy;antiangiogenesis
1 肿瘤生长转移的血管依赖性
20世纪60年代初，Folkman[1]在血红蛋白溶液灌注狗的离体甲状腺支持移植肿瘤生长实验中，观察到肿瘤因为缺乏血管，其体积不超过1～2mm3，而将这些瘤株植回机体后，随着血管的生长，肿瘤也迅速增大数倍，对此现象的进一步研究还发现，血红蛋白溶液灌注离体器官时，导致血管内皮细胞损伤，通过抑制肿瘤血管的生长阻止了肿瘤的增生。这大概是抗肿瘤血管生成的雏形。70年代初，Folkman又首先提出了肿瘤生长和转移具有血管依赖性的观点，并认为抑制肿瘤血管的生成可以作为治疗肿瘤的一种手段。从此揭开了对肿瘤血管及抗血管生成的广泛研究。
通过对转基因小鼠肿瘤研究，证实了肿瘤新生血管在肿瘤早期发生及维持原发瘤和转移灶的生长均有重要意义。肿瘤细胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程被称为肿瘤血管生成(angiogenesis)，包括血管前期和血管期两个阶段。在血管前期肿瘤如果没有新形成的血管，其体积就停滞在1～2mm3(107个细胞)而不生长，肿瘤呈休眠状态(dormancy)，临床表现为原位癌(carcinoma in situ)或微转移灶。此期肿瘤细胞营养的获得是依靠组织间的弥散活动，肿瘤生长受限。实体瘤的发展一旦进入血管期，肿瘤细胞通过新生成的血管灌注获得营养，使肿瘤迅速生长增殖。鼠皮下移植瘤的研究表明：肿瘤在无血管时呈线性生长，血管生成时呈指数生长。实体瘤的转移也与新生血管密切相关，由于肿瘤微血管结构缺陷，通透性增加，使得肿瘤细胞更容易穿透而发生血行转移，此外肿瘤细胞还可侵及组织间质的淋巴管而导致淋巴转移。许多研究均证实，肿瘤新生血管越多，肿瘤生长增殖越快，发生转移的机率就越高。目前对实体瘤的生长、转移依赖于肿瘤新生血管的认识已趋于一致[2]。
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2 肿瘤新生血管实质上是未成熟血管
已知肿瘤细胞具有去分化或异常分化的生物学特性，即在不同程度上失去了分化成熟的能力，退回原始幼稚状态，甚至与发育过程中的胚胎细胞相似，缺乏成熟的形态与完整的功能。肿瘤新生血管在结构、功能各方面与宿主微血管也存在较大差异，因而我们认为此类血管应属于未分化成熟的新生血管。在结构方面，新生血管管壁薄、分化差，内皮细胞幼稚，基底膜发育不良，呈片段状。在血管分布及构筑方面处于无序状态，位于肿瘤中心带的血管稀疏甚至缺如，存在与肿瘤坏死有关的无血管区；肿瘤外带血管密集，互相吻合成袢，为肿瘤细胞增殖侵袭活跃区。在功能方面新生血管不具备完整的微循环功能，血管生成后不再进一步分化或改建成相应的小动脉、小静脉，其窦状扩张的血管壁亦缺乏平滑肌及神经结构，故不具备收缩功能，不受神经体液调节。
3 肿瘤休眠疗法
肿瘤血管的生成机制还不十分清楚，许多因素如肿瘤细胞、血管内皮细胞、免疫细胞、微环境等均影响血管生成，血管生成的复杂过程主要包括内皮细胞的激活、增殖、迁移和管腔形成四个步骤。根据“血管生成的开关平衡假说”[2]：血管生成因子和抑制因子共同调控血管生成，二者的平衡控制了新生血管开关，维持血管的静止状态。当生成因子分泌增加，如VEGF或a/bFGF激活宿主血管内皮细胞，使其增殖，向肿瘤方向迁移并形成管腔，从而形成了肿瘤的未成熟血管。血管生成抑制因子如血管抑制素、内皮抑制素具有抑制肿瘤侵袭及血管形成的作用。
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肿瘤休眠疗法(tumor dormancy therapy)[3]的机理与抗肿瘤血管生成密切相关。休眠是指处于血管前期的原发肿瘤或微转移灶在数月至数年内保持无临床症状的原始状态而未被发现，实质上肿瘤细胞并未休眠，仍然在增殖，但其增殖与细胞凋亡保持平衡状态，使肿瘤的细胞数量和体积均无明显增加。肿瘤新生血管不仅为肿瘤生长提供氧气和营养物质，排除代谢产物，而且为肿瘤细胞离开原发病灶进入血液循环提供了便捷的通道。Folkman等采用抗肿瘤血管生成的方法，不仅通过阻断肿瘤细胞营养补充途径使肿瘤消退，而且还可以阻止肿瘤转移的发生。
4 抗血管生成研究现状
迄今虽然还没有正式应用于临床的抗肿瘤血管生成药物，但已有一些制剂正在进行基础及临床试验，已有令人振奋的结果。
TNP-470的发现颇具偶然性。最早进行肿瘤血管生成及抗血管生成研究的哈佛大学Folkman教授及同事一直在寻找高效低毒的血管生成抑制剂，在一次血管内皮细胞培养瓶被污染的事件中，Folkman实验室的Ingber意外地发现作为污染物的烟曲霉菌明显地抑制了血管内皮细胞的生长和增殖，经过鉴定抑制血管内皮细胞的正是烟曲霉菌分泌的烟曲霉素[4]。为了减轻烟曲霉素的毒副作用，Folkman又与日本大阪Takeda化学公司合作，人工合成低毒的TNP-470(AGM-1470)，它可抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，通过阻止血管生成使肿瘤细胞无法生长和转移。目前TNP-470已进入Ⅲ期临床。
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1994年，Folkman实验室的O'Reilly从Lewis肺癌鼠的血清及尿中提纯了一种38kD的蛋白，它能使原发瘤或其转移瘤内几乎所有血管停止生长，被命名为血管抑制素(angiostatin)[5]。1997年O'Reilly在鼠血管内皮瘤细胞的培养上清中又提纯了一种20kD的蛋白，能阻断胶原酶，妨碍基质再塑化，特异性地抑制血管内皮细胞增殖，被命名为内皮抑制素(endostatin)[6]。这两种肿瘤衍生的内源性血管生成抑制剂作用的直接靶点均为新生血管的内皮细胞，对多种肿瘤都有抑制作用，通过抑制血管生成诱使肿瘤细胞发生凋亡，遏止肿瘤的无限制生长。最近发现两种制剂联合应用还可以防止肿瘤复发。目前美国O'Reilly研究小组已将它们的基因重组，并由动物实验发展到作为药物申报并获准进行临床Ⅰ期试验。
VEGF和a/bFGF是血管生成开关的主要成分。VEGF作用最强大，具有促进内皮细胞的增殖、增加微血管通透性、改变细胞外基质、维持血管生成等作用。采用中和VEGF的单克隆抗体，通过阻断VEGF在肿瘤组织的表达，对抑制肿瘤的生长和转移有重要价值。其它血管生成因子的抗体，如bFGF抗体也有类似作用。
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近年来组织来源的制剂逐渐引起重视。推测一些无血管生长的组织，如眼玻璃体、眼房水、晶状体、软骨中可能有血管生成抑制剂存在。其中软骨为研究的热点之一[7，8]，目前已从牛肩胛软骨、小牛气管软骨、特别是鲨鱼软骨提取多种制剂进行研究。鲨鱼终身极少患癌，将鲨鱼饲养在浓度极高的化学致癌物环境中，亦罕见患癌，鲨鱼又属于软骨鱼类，是软骨的重要来源。实验证明，软骨制剂对血管内皮细胞的增殖和迁移明显抑制，并阻止鸡胚绒毛尿囊膜的血管生成。在美国、澳大利亚发现鲨鱼软骨制剂对约半数以上癌症病人有效，使肿瘤缩小，体质改善。1994年美国FDA已批准软骨提取的Neovastat进行Ⅱ期临床试验。
5 抗血管生成在肿瘤治疗中的地位及存在的问题
5.1 应用范围广泛，应列为肿瘤的常规治疗之一。(1)以往认为休眠疗法仅适用于有明显血管生成特征的实体瘤，近来报道白血病等非实体瘤的血管生成发生在骨髓内，抗血管生成对该种肿瘤同样有效。(2)对原发瘤和转移瘤都有确切的治疗效果。(3)从癌前病变到晚期患者，均有应用的价值。祖国医学倡导“上工治未病”，对癌前病变的化学预防中应用抗血管生成疗法，将可能阻断病变的进展，所谓的防癌于未然即在于此；治癌于早期，可有效地抑制肿瘤的生长和转移；在转移瘤治疗中可诱使肿瘤细胞发生凋亡，从而遏止肿瘤的无限制生长，即休眠疗法；对广泛转移的晚期病例，即使动用最好的医疗条件也往往回天乏术，手术、放疗、化疗往往使病情雪上加霜，抗血管生成疗法将改善患者的生存质量，延长生命。
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5.2 抗血管生成属于恶性肿瘤综合治疗的一部分，不能替代其它疗法。血管生成抑制剂是通过抑制肿瘤血管生成，扼制了肿瘤的生长、转移，并不直接杀死肿瘤细胞，仅使肿瘤细胞处于蛰伏状态，单纯应用并不能治愈肿瘤。对原发肿瘤还需结合手术、放疗、化疗。
5.3 配合传统疗法，增加疗效。手术期间使用血管生成抑制剂，降低了手术引起的血管生成，阻止了微转移灶的生长；抗血管生成的治疗还使肿瘤细胞休眠，处于极小的细胞簇，提高了放疗、化疗的敏感性。至于它与手术、放疗、化疗联合应用的效果，尚有待于进一步研究。
5.4 毒副作用小，不产生耐药性。无化疗或放疗产生的胃肠道反应、骨髓抑制、脱发及其它内脏损害等毒副作用，有效安全剂量大。但血管生成抑制剂不仅作用于肿瘤血管生成，也抑制生理性的正常血管生成，药物没有高度选择性，临床应用可能对女性生殖系统的生理过程(月经、妊娠)以及伤口愈合有不良影响。
5.5 开发高效、低毒、价格低廉容易获得的抗血管生成制剂，加快临床应用研究已迫在眉睫。迄今为止有限的几种制剂，或剂量大，或费用高，或使用不方便，均限制了临床应用，使得众多医学家仍然孜孜不倦地挖掘新的制剂。以往的工作已积累了许多动物实验资料，尚需评价人体临床疗效。抗血管生成的作用机制，决定了肿瘤病人需长期甚至终身用药，使癌灶处于稳定状态，许多肿瘤又属于慢性疾病，在漫长的治疗中尚需考虑病人的经济承受能力。
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综上所述，抗血管生成是一种应用前景广泛的疗法，具有其它疗法无法比拟的优越性，加快药物及临床应用研究，有望成为治疗肿瘤的有力武器之一，使“带癌生存”成为现实。
作者简介：张平(1964～)，男，北京人，中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院副教授，医学硕士。
参考文献：
[1]Folkman J.Growth and metastasis of tumor in organ culture[J].Cancer,1963,16:453～467.
[2]Hanahan D,Folkman J.Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis[J].Cell,1996,86:353～364.
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[3]MeCulloch P,Choy A,Martin L.Association between tumor angiogenesis and tumor cell shedding into effuent venous blood during breast cancer surgery[J].Lancet,1995,346(11):1134～1135.
[4]Ingber D,Fujita T,Kishimoto S,et al.Synthetic analoguse of fungillin that inhibit angiogenesis and suppress tumour growth[J].Nature,1990,348:555～556.
[5]O'Reilly M S,Holmgren L,Shing Y,et al.Angiostatin:a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastasis by a Lewis lung carcinoma[J].Cell,1994,79:315～328.
, 百拇医药
[6]O'Reilly M S,Boehm T,Shing Y,et al.Endostatin:an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth[J].Cell,1997,88:277～285.
[7]Moses M A,Sudhalter J,Langer R.Identification of an inhibitor of neovascularization from cartilage[J].Sciences,1990,248:1408～1410.
[8]Cikawa T,Ashino-Fuse H,Shimamura M,et al.A novel angiogenic inhibitor derived from Japanese shark cartilage.(1)Extraction and estimation of inhibitory activties toward tumor and embryonic angiogenesis[J].Cancer Lett,1990,51:181～186.
收稿日期：2000-01-07, 百拇医药
单位：张平(中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院，北京 100005)；隋毅(山东省滕州财贸医院，山东 滕州 277500)
关键词：肿瘤；血管生成；未成熟血管；抗血管生成；休眠；血管生成抑制剂
医学与哲学000306
摘要：回顾抗血管生成与肿瘤休眠疗法的进展，研究肿瘤未成熟血管与实体肿瘤的关系，探讨抗血管生成疗法在肿瘤生长和转移中的作用。肿瘤新生血管在肿瘤的生长和转移中均有重要意义。现已证实，肿瘤的生长和转移具有血管依赖性，实体肿瘤生长至一定体积需要通过新生成的血管灌注获得营养，而且新生的未成熟血管结构缺陷，通透性增加，使得肿瘤细胞更容易穿透而发生血行转移。肿瘤休眠疗法的机理与抗肿瘤血管生成密切相关，抗血管生成的实施阻止了肿瘤的生长和转移，使肿瘤消退，局限于原发部位，体积停滞在1～2mm3，肿瘤呈休眠状态。
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中图分类号：R730.5 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)03-0017-03
Antiangiogenic and Tumor Dormancy Therapy
ZHANG Ping
(.Institute of Basic Medical Sciences,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100005,China)
SUI Yi
(Tengzhou Finance and Trade Hospital,Shandong Tengzhou 277500,China)
, 百拇医药
Abstract：We review the recent progress of antiangiogenic and tumor dormancy therapy.We study the relationship between immature tumor vessel and solid tumor,and explore the role of antiangiogenic therapy on the growth and metastasis of carcinoma.The growth of newly formed vessels,or neoangiogenesis,represents an important step in tumor growth and metastasis.The growth of a solid tumor beyond a certain size requires angiogenesis.Furthermore,the new immature vessels embeded in a tumor provide a gateway for tumor cells to enter the circulation and to metastasize to distant sites.Therefore,tumor growth and metastasis are angiogenesis-dependent.According to tumor dormancy therapy,inhibition of tumor argiogenesis may result in the degeneration of solid tumor cells,antivascular may lead to inhibition of tumor growth and metastasis,it is likely that most tumors would nerve grow beyond a diameter of 1～2mm3 and would remain localized to the primary site.
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Key Words：tumor;angiogenesis;immature vessel;antiangiogenic;dormancy;antiangiogenesis
1 肿瘤生长转移的血管依赖性
20世纪60年代初，Folkman[1]在血红蛋白溶液灌注狗的离体甲状腺支持移植肿瘤生长实验中，观察到肿瘤因为缺乏血管，其体积不超过1～2mm3，而将这些瘤株植回机体后，随着血管的生长，肿瘤也迅速增大数倍，对此现象的进一步研究还发现，血红蛋白溶液灌注离体器官时，导致血管内皮细胞损伤，通过抑制肿瘤血管的生长阻止了肿瘤的增生。这大概是抗肿瘤血管生成的雏形。70年代初，Folkman又首先提出了肿瘤生长和转移具有血管依赖性的观点，并认为抑制肿瘤血管的生成可以作为治疗肿瘤的一种手段。从此揭开了对肿瘤血管及抗血管生成的广泛研究。
通过对转基因小鼠肿瘤研究，证实了肿瘤新生血管在肿瘤早期发生及维持原发瘤和转移灶的生长均有重要意义。肿瘤细胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程被称为肿瘤血管生成(angiogenesis)，包括血管前期和血管期两个阶段。在血管前期肿瘤如果没有新形成的血管，其体积就停滞在1～2mm3(107个细胞)而不生长，肿瘤呈休眠状态(dormancy)，临床表现为原位癌(carcinoma in situ)或微转移灶。此期肿瘤细胞营养的获得是依靠组织间的弥散活动，肿瘤生长受限。实体瘤的发展一旦进入血管期，肿瘤细胞通过新生成的血管灌注获得营养，使肿瘤迅速生长增殖。鼠皮下移植瘤的研究表明：肿瘤在无血管时呈线性生长，血管生成时呈指数生长。实体瘤的转移也与新生血管密切相关，由于肿瘤微血管结构缺陷，通透性增加，使得肿瘤细胞更容易穿透而发生血行转移，此外肿瘤细胞还可侵及组织间质的淋巴管而导致淋巴转移。许多研究均证实，肿瘤新生血管越多，肿瘤生长增殖越快，发生转移的机率就越高。目前对实体瘤的生长、转移依赖于肿瘤新生血管的认识已趋于一致[2]。
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2 肿瘤新生血管实质上是未成熟血管
已知肿瘤细胞具有去分化或异常分化的生物学特性，即在不同程度上失去了分化成熟的能力，退回原始幼稚状态，甚至与发育过程中的胚胎细胞相似，缺乏成熟的形态与完整的功能。肿瘤新生血管在结构、功能各方面与宿主微血管也存在较大差异，因而我们认为此类血管应属于未分化成熟的新生血管。在结构方面，新生血管管壁薄、分化差，内皮细胞幼稚，基底膜发育不良，呈片段状。在血管分布及构筑方面处于无序状态，位于肿瘤中心带的血管稀疏甚至缺如，存在与肿瘤坏死有关的无血管区；肿瘤外带血管密集，互相吻合成袢，为肿瘤细胞增殖侵袭活跃区。在功能方面新生血管不具备完整的微循环功能，血管生成后不再进一步分化或改建成相应的小动脉、小静脉，其窦状扩张的血管壁亦缺乏平滑肌及神经结构，故不具备收缩功能，不受神经体液调节。
3 肿瘤休眠疗法
肿瘤血管的生成机制还不十分清楚，许多因素如肿瘤细胞、血管内皮细胞、免疫细胞、微环境等均影响血管生成，血管生成的复杂过程主要包括内皮细胞的激活、增殖、迁移和管腔形成四个步骤。根据“血管生成的开关平衡假说”[2]：血管生成因子和抑制因子共同调控血管生成，二者的平衡控制了新生血管开关，维持血管的静止状态。当生成因子分泌增加，如VEGF或a/bFGF激活宿主血管内皮细胞，使其增殖，向肿瘤方向迁移并形成管腔，从而形成了肿瘤的未成熟血管。血管生成抑制因子如血管抑制素、内皮抑制素具有抑制肿瘤侵袭及血管形成的作用。
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肿瘤休眠疗法(tumor dormancy therapy)[3]的机理与抗肿瘤血管生成密切相关。休眠是指处于血管前期的原发肿瘤或微转移灶在数月至数年内保持无临床症状的原始状态而未被发现，实质上肿瘤细胞并未休眠，仍然在增殖，但其增殖与细胞凋亡保持平衡状态，使肿瘤的细胞数量和体积均无明显增加。肿瘤新生血管不仅为肿瘤生长提供氧气和营养物质，排除代谢产物，而且为肿瘤细胞离开原发病灶进入血液循环提供了便捷的通道。Folkman等采用抗肿瘤血管生成的方法，不仅通过阻断肿瘤细胞营养补充途径使肿瘤消退，而且还可以阻止肿瘤转移的发生。
4 抗血管生成研究现状
迄今虽然还没有正式应用于临床的抗肿瘤血管生成药物，但已有一些制剂正在进行基础及临床试验，已有令人振奋的结果。
TNP-470的发现颇具偶然性。最早进行肿瘤血管生成及抗血管生成研究的哈佛大学Folkman教授及同事一直在寻找高效低毒的血管生成抑制剂，在一次血管内皮细胞培养瓶被污染的事件中，Folkman实验室的Ingber意外地发现作为污染物的烟曲霉菌明显地抑制了血管内皮细胞的生长和增殖，经过鉴定抑制血管内皮细胞的正是烟曲霉菌分泌的烟曲霉素[4]。为了减轻烟曲霉素的毒副作用，Folkman又与日本大阪Takeda化学公司合作，人工合成低毒的TNP-470(AGM-1470)，它可抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，通过阻止血管生成使肿瘤细胞无法生长和转移。目前TNP-470已进入Ⅲ期临床。
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1994年，Folkman实验室的O'Reilly从Lewis肺癌鼠的血清及尿中提纯了一种38kD的蛋白，它能使原发瘤或其转移瘤内几乎所有血管停止生长，被命名为血管抑制素(angiostatin)[5]。1997年O'Reilly在鼠血管内皮瘤细胞的培养上清中又提纯了一种20kD的蛋白，能阻断胶原酶，妨碍基质再塑化，特异性地抑制血管内皮细胞增殖，被命名为内皮抑制素(endostatin)[6]。这两种肿瘤衍生的内源性血管生成抑制剂作用的直接靶点均为新生血管的内皮细胞，对多种肿瘤都有抑制作用，通过抑制血管生成诱使肿瘤细胞发生凋亡，遏止肿瘤的无限制生长。最近发现两种制剂联合应用还可以防止肿瘤复发。目前美国O'Reilly研究小组已将它们的基因重组，并由动物实验发展到作为药物申报并获准进行临床Ⅰ期试验。
VEGF和a/bFGF是血管生成开关的主要成分。VEGF作用最强大，具有促进内皮细胞的增殖、增加微血管通透性、改变细胞外基质、维持血管生成等作用。采用中和VEGF的单克隆抗体，通过阻断VEGF在肿瘤组织的表达，对抑制肿瘤的生长和转移有重要价值。其它血管生成因子的抗体，如bFGF抗体也有类似作用。
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近年来组织来源的制剂逐渐引起重视。推测一些无血管生长的组织，如眼玻璃体、眼房水、晶状体、软骨中可能有血管生成抑制剂存在。其中软骨为研究的热点之一[7，8]，目前已从牛肩胛软骨、小牛气管软骨、特别是鲨鱼软骨提取多种制剂进行研究。鲨鱼终身极少患癌，将鲨鱼饲养在浓度极高的化学致癌物环境中，亦罕见患癌，鲨鱼又属于软骨鱼类，是软骨的重要来源。实验证明，软骨制剂对血管内皮细胞的增殖和迁移明显抑制，并阻止鸡胚绒毛尿囊膜的血管生成。在美国、澳大利亚发现鲨鱼软骨制剂对约半数以上癌症病人有效，使肿瘤缩小，体质改善。1994年美国FDA已批准软骨提取的Neovastat进行Ⅱ期临床试验。
5 抗血管生成在肿瘤治疗中的地位及存在的问题
5.1 应用范围广泛，应列为肿瘤的常规治疗之一。(1)以往认为休眠疗法仅适用于有明显血管生成特征的实体瘤，近来报道白血病等非实体瘤的血管生成发生在骨髓内，抗血管生成对该种肿瘤同样有效。(2)对原发瘤和转移瘤都有确切的治疗效果。(3)从癌前病变到晚期患者，均有应用的价值。祖国医学倡导“上工治未病”，对癌前病变的化学预防中应用抗血管生成疗法，将可能阻断病变的进展，所谓的防癌于未然即在于此；治癌于早期，可有效地抑制肿瘤的生长和转移；在转移瘤治疗中可诱使肿瘤细胞发生凋亡，从而遏止肿瘤的无限制生长，即休眠疗法；对广泛转移的晚期病例，即使动用最好的医疗条件也往往回天乏术，手术、放疗、化疗往往使病情雪上加霜，抗血管生成疗法将改善患者的生存质量，延长生命。
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5.2 抗血管生成属于恶性肿瘤综合治疗的一部分，不能替代其它疗法。血管生成抑制剂是通过抑制肿瘤血管生成，扼制了肿瘤的生长、转移，并不直接杀死肿瘤细胞，仅使肿瘤细胞处于蛰伏状态，单纯应用并不能治愈肿瘤。对原发肿瘤还需结合手术、放疗、化疗。
5.3 配合传统疗法，增加疗效。手术期间使用血管生成抑制剂，降低了手术引起的血管生成，阻止了微转移灶的生长；抗血管生成的治疗还使肿瘤细胞休眠，处于极小的细胞簇，提高了放疗、化疗的敏感性。至于它与手术、放疗、化疗联合应用的效果，尚有待于进一步研究。
5.4 毒副作用小，不产生耐药性。无化疗或放疗产生的胃肠道反应、骨髓抑制、脱发及其它内脏损害等毒副作用，有效安全剂量大。但血管生成抑制剂不仅作用于肿瘤血管生成，也抑制生理性的正常血管生成，药物没有高度选择性，临床应用可能对女性生殖系统的生理过程(月经、妊娠)以及伤口愈合有不良影响。
5.5 开发高效、低毒、价格低廉容易获得的抗血管生成制剂，加快临床应用研究已迫在眉睫。迄今为止有限的几种制剂，或剂量大，或费用高，或使用不方便，均限制了临床应用，使得众多医学家仍然孜孜不倦地挖掘新的制剂。以往的工作已积累了许多动物实验资料，尚需评价人体临床疗效。抗血管生成的作用机制，决定了肿瘤病人需长期甚至终身用药，使癌灶处于稳定状态，许多肿瘤又属于慢性疾病，在漫长的治疗中尚需考虑病人的经济承受能力。
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综上所述，抗血管生成是一种应用前景广泛的疗法，具有其它疗法无法比拟的优越性，加快药物及临床应用研究，有望成为治疗肿瘤的有力武器之一，使“带癌生存”成为现实。
作者简介：张平(1964～)，男，北京人，中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院副教授，医学硕士。
参考文献：
[1]Folkman J.Growth and metastasis of tumor in organ culture[J].Cancer,1963,16:453～467.
[2]Hanahan D,Folkman J.Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis[J].Cell,1996,86:353～364.
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[3]MeCulloch P,Choy A,Martin L.Association between tumor angiogenesis and tumor cell shedding into effuent venous blood during breast cancer surgery[J].Lancet,1995,346(11):1134～1135.
[4]Ingber D,Fujita T,Kishimoto S,et al.Synthetic analoguse of fungillin that inhibit angiogenesis and suppress tumour growth[J].Nature,1990,348:555～556.
[5]O'Reilly M S,Holmgren L,Shing Y,et al.Angiostatin:a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastasis by a Lewis lung carcinoma[J].Cell,1994,79:315～328.
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[6]O'Reilly M S,Boehm T,Shing Y,et al.Endostatin:an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth[J].Cell,1997,88:277～285.
[7]Moses M A,Sudhalter J,Langer R.Identification of an inhibitor of neovascularization from cartilage[J].Sciences,1990,248:1408～1410.
[8]Cikawa T,Ashino-Fuse H,Shimamura M,et al.A novel angiogenic inhibitor derived from Japanese shark cartilage.(1)Extraction and estimation of inhibitory activties toward tumor and embryonic angiogenesis[J].Cancer Lett,1990,51:181～186.
收稿日期：2000-01-07, 百拇医药