疾病基因多态性研究是发展个体化临床医学的新途径
作者：刘建 贺红焰
单位：刘建(泸州医学院附属医院 肾内科，四川 泸州 646000)；贺红焰(泸州医学院 病理教研室，四川 泸州 646000)
关键词：
医学与哲学000514分类号：Q78；R4 文献标识码：A 文章编号：1002-0772(2000)05-0029-02
从组织相容性抗原基因多态性与某些疾病的相关性研究开始，人类研究基因多态性与疾病之间的关系已有20年的历程。但Rigat[1]在1990年关于ACE基因多态性的研究，才真正奠定了基因多态性临床研究工作的基石。疾病基因多态性研究的成果，为了解某些疾病的发生、发展以及个体间疾病临床表现存在差异的本质提供了新的理论依据，也为目前倡导的个性化临床医学的发展提供了一个全新的研究领域。
, 百拇医药
1 转变认识某些疾病的思维方式
在过去的两个世纪里，现代医学认识疾病的规律基本上是遵循这样的模式：致病因子的作用特点及性质，之后是机体在致病因子作用后的反应。这种疾病研究模式，在以外因起决定作用的疾病研究，特别是感染性疾病的研究中常常是成功的。如大叶性肺炎、疟疾、尿路感染等等。当致病因子的性质特点阐明以后，其他问题就迎刃而解了。然而，在有明显遗传因素参与的多基因遗传病中，相关基因的多态性可能引起该基因产物的功能差异，从而对疾病的发生、发展及转归起重要作用；可能还是某些药物在不同的个体中治疗作用产生差异的内在原因。传统的研究模式常常不能完全揭示这类疾病的本质。例如糖尿病肾病(DN)的发生，如果单纯从高血糖及其所引起的代谢紊乱进行研究，就很难解释糖尿病
控制及并发症试验(DCCT)的结果[2]：该试验结果在证实了DN的发生率与血糖控制水平相关的同时，还指出，尽管取得了良好的血糖控制，仍然有26%的病人尿白蛋白排泄率升高，相反，许多病人尽管多年血糖水平控制不佳，却不发生DN。这说明在糖尿病病人中，高血糖只是DN发生的必要条件而非充分条件。提醒我们在研究DN发生的过程中，必须考虑遗传因素的作用。近年来，关于基因多态性与DN发生的研究越来越多，取得了一定的进展。又如IgA肾病，该病是我国慢性肾小球肾炎中最常见的一种类型，在临床和病理方面与紫癜性肾炎有很多相似之处，如果没有皮肤紫癜的出现，两种肾病甚难区别。对于二者是否为同一疾病，医学界一直存在争论，但始终无法作出结论。我国学者在研究了IL-1ra基因多态性后，发现反复发作性肉眼血尿型IgA肾病与紫癜性肾炎在该基因多态性的分布上非常相似，并结合两组患者的疾病发生年龄、诱发因素、小血管病变以及遗传背景上的很多相似性，得出反复发作性肉眼血尿IgA肾病实质上是紫癜性肾炎的一个亚型[3]。上述两个实例都提示我们，在某些疾病的研究中，不应拘泥于传统的研究模式，要转变思维模式，注意疾病基因多态性的研究，从更深刻的水平揭示疾病的本质。
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2 发展个性化临床医学是临床医学发展的方向
在临床医疗实践中我们确实观察到：同一种疾病在不同个体有不同的临床表现，疾病临床经过及预后也存在很大差异；同一种药物对患同种疾病的不同个体，其治疗效果也不尽相同。这些现象很容易让我们想到，外界环境因素可能只是某些疾病发生的诱因或始动因素，个体是否患病还决定于机体内部环境(如遗传因素)对之的反应；机体对药物反应的差异也可以作出同样的假设。临床医学的发展方向就是要更具个性化，即对疾病发展、预后判断、治疗药物选择等方面，根据个体的特殊性，作出符合个性化的判断和选择。这将最大限度地避免在判断预后及治疗选择上的不确定性，也就避免了某些药物不适当的使用，当然也就避免了资源浪费，对患者及其家人、社会无疑是一种福音。
3 疾病基因多态性研究与个性化临床医学的联系
疾病基因多态性研究为实现个体化临床医学提供了新的途径；而个体化临床医学的进一步发展将为疾病基因多态性研究提供更为广阔的研究领域。二者相互促进，最终实现真正的个体化临床医学。基因多态性研究成果应用于临床，前景令人振奋。
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上文提及的Rigat在1990年有关血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性研究，首次证实ACE基因多态性不同的个体血清中，ACE活性存在差异[1]。该基因第16个内含子的一个287bp的插入/缺失(I/D)多态性，在人群中可以表现为DD纯合子、II纯合子和DI杂合子。Rigat等人研究证实，人群中ACE基因DD型、DI型、II型的血清ACE活性依次递减，揭示了不同个体间，ACE活性存在差异的基因性质。转换酶抑制剂(ACEI)可抑制ACE的活性，使体内血管紧张素(Ang-Ⅱ)的水平下降，而Ang-Ⅱ水平对肾脏病的进展、高血压及糖尿病肾病的发生等方面都具有重要作用。ACEI对它们都有很好的治疗作用，但不同的患者疗效有明显差别[4]。如何在不同的病人有选择地使用ACEI?Rigat的研究成果为我们提供了解决这个难题的途径。医生可以参考患者的ACE基因型，选择ACEI的使用，若为DD型者，疗效最好，II型者最差。这方面研究的临床应用，将随着基因多态性研究的不断深入而越来越多。
4 结语
, http://www.100md.com
基因多态性研究为我们了解疾病临床表现的多样性、药物治疗作用不同产生的本质，发展更具个体化的临床治疗措施开辟了全新的领域。把握基因多态性研究与临床应用的结合点和正确的研究策略，将进一步提高我们对疾病规律的认识和诊疗水平。这类研究必将成为21世纪临床医学研究的一个重要领域。
作者简介：刘建(1969～)，男，四川彭州人，讲师，主治医师，医学硕士学位。1990年毕业于沪州医学院，1998年北京医科大学内科学硕士毕业。现为沪州医学院附属医院肾内科副主任。
参考文献：
[1] RIGAT B,HUBERT C,ALHENC-GELAS F,et al.An insertion/deletion poiymorphism in the angiotensin-I converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels[J].J Clin Invest,1990,86:1 343～1 346.
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[2] THE DIABETES CONTROL AND COMPLICATION TRIAL RESEARCH GROUP.The effect if intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complication in insulin-dependent diabetes mellitus[J].N Engl J Med,1993,329:977～986.
[3] 刘志红，樊忠民，王金泉.白细胞介素-1受体拮抗剂等位基因与紫癜性肾炎和IgA肾病的相关联系[J].中华肾脏病杂志，1997，13：10～13.
[4] MASCHIO G,ALBERTI D,JANIN G,et al.For the AIPRI study group.Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency[J].N Engl J Med,1996,334:939～945.
收稿日期：2000-03-09, 百拇医药
单位：刘建(泸州医学院附属医院 肾内科，四川 泸州 646000)；贺红焰(泸州医学院 病理教研室，四川 泸州 646000)
关键词：
医学与哲学000514分类号：Q78；R4 文献标识码：A 文章编号：1002-0772(2000)05-0029-02
从组织相容性抗原基因多态性与某些疾病的相关性研究开始，人类研究基因多态性与疾病之间的关系已有20年的历程。但Rigat[1]在1990年关于ACE基因多态性的研究，才真正奠定了基因多态性临床研究工作的基石。疾病基因多态性研究的成果，为了解某些疾病的发生、发展以及个体间疾病临床表现存在差异的本质提供了新的理论依据，也为目前倡导的个性化临床医学的发展提供了一个全新的研究领域。
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1 转变认识某些疾病的思维方式
在过去的两个世纪里，现代医学认识疾病的规律基本上是遵循这样的模式：致病因子的作用特点及性质，之后是机体在致病因子作用后的反应。这种疾病研究模式，在以外因起决定作用的疾病研究，特别是感染性疾病的研究中常常是成功的。如大叶性肺炎、疟疾、尿路感染等等。当致病因子的性质特点阐明以后，其他问题就迎刃而解了。然而，在有明显遗传因素参与的多基因遗传病中，相关基因的多态性可能引起该基因产物的功能差异，从而对疾病的发生、发展及转归起重要作用；可能还是某些药物在不同的个体中治疗作用产生差异的内在原因。传统的研究模式常常不能完全揭示这类疾病的本质。例如糖尿病肾病(DN)的发生，如果单纯从高血糖及其所引起的代谢紊乱进行研究，就很难解释糖尿病
控制及并发症试验(DCCT)的结果[2]：该试验结果在证实了DN的发生率与血糖控制水平相关的同时，还指出，尽管取得了良好的血糖控制，仍然有26%的病人尿白蛋白排泄率升高，相反，许多病人尽管多年血糖水平控制不佳，却不发生DN。这说明在糖尿病病人中，高血糖只是DN发生的必要条件而非充分条件。提醒我们在研究DN发生的过程中，必须考虑遗传因素的作用。近年来，关于基因多态性与DN发生的研究越来越多，取得了一定的进展。又如IgA肾病，该病是我国慢性肾小球肾炎中最常见的一种类型，在临床和病理方面与紫癜性肾炎有很多相似之处，如果没有皮肤紫癜的出现，两种肾病甚难区别。对于二者是否为同一疾病，医学界一直存在争论，但始终无法作出结论。我国学者在研究了IL-1ra基因多态性后，发现反复发作性肉眼血尿型IgA肾病与紫癜性肾炎在该基因多态性的分布上非常相似，并结合两组患者的疾病发生年龄、诱发因素、小血管病变以及遗传背景上的很多相似性，得出反复发作性肉眼血尿IgA肾病实质上是紫癜性肾炎的一个亚型[3]。上述两个实例都提示我们，在某些疾病的研究中，不应拘泥于传统的研究模式，要转变思维模式，注意疾病基因多态性的研究，从更深刻的水平揭示疾病的本质。
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2 发展个性化临床医学是临床医学发展的方向
在临床医疗实践中我们确实观察到：同一种疾病在不同个体有不同的临床表现，疾病临床经过及预后也存在很大差异；同一种药物对患同种疾病的不同个体，其治疗效果也不尽相同。这些现象很容易让我们想到，外界环境因素可能只是某些疾病发生的诱因或始动因素，个体是否患病还决定于机体内部环境(如遗传因素)对之的反应；机体对药物反应的差异也可以作出同样的假设。临床医学的发展方向就是要更具个性化，即对疾病发展、预后判断、治疗药物选择等方面，根据个体的特殊性，作出符合个性化的判断和选择。这将最大限度地避免在判断预后及治疗选择上的不确定性，也就避免了某些药物不适当的使用，当然也就避免了资源浪费，对患者及其家人、社会无疑是一种福音。
3 疾病基因多态性研究与个性化临床医学的联系
疾病基因多态性研究为实现个体化临床医学提供了新的途径；而个体化临床医学的进一步发展将为疾病基因多态性研究提供更为广阔的研究领域。二者相互促进，最终实现真正的个体化临床医学。基因多态性研究成果应用于临床，前景令人振奋。
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上文提及的Rigat在1990年有关血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性研究，首次证实ACE基因多态性不同的个体血清中，ACE活性存在差异[1]。该基因第16个内含子的一个287bp的插入/缺失(I/D)多态性，在人群中可以表现为DD纯合子、II纯合子和DI杂合子。Rigat等人研究证实，人群中ACE基因DD型、DI型、II型的血清ACE活性依次递减，揭示了不同个体间，ACE活性存在差异的基因性质。转换酶抑制剂(ACEI)可抑制ACE的活性，使体内血管紧张素(Ang-Ⅱ)的水平下降，而Ang-Ⅱ水平对肾脏病的进展、高血压及糖尿病肾病的发生等方面都具有重要作用。ACEI对它们都有很好的治疗作用，但不同的患者疗效有明显差别[4]。如何在不同的病人有选择地使用ACEI?Rigat的研究成果为我们提供了解决这个难题的途径。医生可以参考患者的ACE基因型，选择ACEI的使用，若为DD型者，疗效最好，II型者最差。这方面研究的临床应用，将随着基因多态性研究的不断深入而越来越多。
4 结语
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基因多态性研究为我们了解疾病临床表现的多样性、药物治疗作用不同产生的本质，发展更具个体化的临床治疗措施开辟了全新的领域。把握基因多态性研究与临床应用的结合点和正确的研究策略，将进一步提高我们对疾病规律的认识和诊疗水平。这类研究必将成为21世纪临床医学研究的一个重要领域。
作者简介：刘建(1969～)，男，四川彭州人，讲师，主治医师，医学硕士学位。1990年毕业于沪州医学院，1998年北京医科大学内科学硕士毕业。现为沪州医学院附属医院肾内科副主任。
参考文献：
[1] RIGAT B,HUBERT C,ALHENC-GELAS F,et al.An insertion/deletion poiymorphism in the angiotensin-I converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels[J].J Clin Invest,1990,86:1 343～1 346.
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[2] THE DIABETES CONTROL AND COMPLICATION TRIAL RESEARCH GROUP.The effect if intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complication in insulin-dependent diabetes mellitus[J].N Engl J Med,1993,329:977～986.
[3] 刘志红，樊忠民，王金泉.白细胞介素-1受体拮抗剂等位基因与紫癜性肾炎和IgA肾病的相关联系[J].中华肾脏病杂志，1997，13：10～13.
[4] MASCHIO G,ALBERTI D,JANIN G,et al.For the AIPRI study group.Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency[J].N Engl J Med,1996,334:939～945.
收稿日期：2000-03-09, 百拇医药