阿尔茨海默病缘何成为当今医学领域多学科的焦点
作者：祁金顺 王洪奇 乔健天
单位：祁金顺(山西医科大学 生理学教研室，山西 太原 030001)；乔健天(山西医科大学 生理学教研室，山西 太原 030001)；王洪奇(山西医科大学社科部，山西 太原 030001)
关键词：
医学与哲学000717中图分类号：R741 文献标识码：A 文章编号：1002-0772(2000)07-0047-03
在医学史上，某种疾病成为研究的热点、众多学科之论坛的例子不胜枚举，这种独特的现象有着深刻的哲学根源。从汇集当今医学领域多学科的阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)，可窥其一斑。
1 人口老龄化和发病率上升是AD成为热点的前提
, 百拇医药
虽然在20世纪初已经发现了AD，但当时该病的发病率并不高，这显然与人口的年龄结构以及该病主要发病于老年人有关。近一个世纪以来，随着人口老龄化的发展，老年性疾患已经成为一个明显影响人类健康的突出问题。据国外报道，老年痴呆的患病率占老年人口的4.6%，其中半数为AD[1]。我国的人口老化速度居世界之首，老年人口已达到或超过1亿。流行病学调查显示，在65岁以上的人群中，AD的发病率达2.9%[2]，发病例数是相当可观的。由于AD严重危害老年人的健康，同时也给家庭、社会带来巨大的经济和人力负担，因此，关于AD的研究日益受到各国政府和国内外学者的高度重视。目前，AD已经和心、脑血管疾病、恶性肿瘤并列为导致老年人死亡的四大杀手[3]。可以预测，随着心、脑血管病、恶性肿瘤的有效防治，AD的地位将不断上升。
2 AD的病因及发病机制的复杂性构筑了百家争鸣的态势
尽管人们已经了解了一些AD的临床表现及病理特征(如前所述)，甚至从AD患者脑内的老年斑中提取出了一种主要成分——β-淀粉样蛋白(AβP)，并证明了此蛋白对神经细胞的毒性作用，但AD的病因及AβP的作用机制，目前仍无定论。这正是造成AD在临床治疗上仍然没有突破性进展的根由，也是目前在AD病因及发病机制上出现众说纷纭、百家争鸣的原因。
, 百拇医药
关于AD的病因主要有以下几种学说：
2.1 遗传学说
15%的AD表现出遗传倾向，称家族性AD(FAD)；剩余为散发性AD(SAD)。研究表明：早发性AD(65岁以前)多有遗传倾向，其与21号、14号、1号常染色体错义突变有关。其中，21号染色体突变是最早(1991年)发现的，其突变的具体位置在21p12.5处，包括5种错义突变，患者年龄多在55岁以下。虽然该染色体突变引起的AD仅占FAD的1～3%，然而，老年斑中具有细胞毒性作用的AβP正是来自该染色体产生的β-淀粉样前体蛋白(APP)。1995年又在14号和1号染色体上分别发现了突变的同源性基因——早老1(PS-1)和早老2(PS-2)，他们可能是通过影响21号染色体生成的APP的水解而发挥作用的。PS-1导致了50%的FAD，而且年龄在30～55岁之间；PS-2形成的FAD只占3～4%，发病年龄在50～70岁之间。这种遗传学说又称为“AβP假说”[4，5]。另外的研究则发现，老年斑中的另一种蛋白——载脂蛋白E(ApoE)定位在19号染色体，虽然其并未出现突变，但AD中ApoE的等位基因之一ApoE4的出现频率增高；同时，亲兄弟姐妹之间，尽管发病年龄相近，临床病程相似，沉积在老年斑中的AβP的量却相差很大。故认为，ApoE4才是真正导致AD的原因，此即所谓的“ApoE假说”[5]。无论是“AβP假说”还是“ApoE假说”，AD与遗传有关看来是肯定的。目前较一致的认为是：60%的FAD是由21、14以及1号染色体上突变的APP、PS1、PS2基因所致，这些突变的基因可称为致病因子；19号染色体上的ApoE4可使FAD或SAD的发病年龄提前，可称为危险因子。
, http://www.100md.com
2.2 非遗传学说
早发性AD多与遗传有关，如上所述。晚发性AD则可能与环境或其它因素有关。如：
2.2.1 雌激素水平下降：Ditakeff等[6]认为雌激素水平下降与老年妇女中AD发病率增加有关，用雌激素替代疗法可预防和推迟AD的发生；但也有人持不同意见，他们发现绝经后使用雌激素和从未使用雌激素的人之间，认知功能测试无显著性差异。
2.2.2 脑功能代谢下降：认为衰老、线粒体功能下降是SAD发病的危险因素。因为虽然全身所有细胞均可产生AβP，但只有脑才能发生淀粉样沉淀，其重要原因之一就是大脑代谢下降，导致蛋白质代谢发生障碍。
2.2.3 快动眼睡眠不足：快动眼睡眠是人类睡眠过程的一种时相，其与学习、记忆及智力活动有关。快动眼睡眠时相由刚出生时的8小时/天下降到老年期的每天不足1小时，AD病人则更少，进而使神经元易受损害。
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2.2.4 感染学说：1982年Ball[7]首先报道了单纯疱疹病毒可能与AD有关，认为单纯疱疹病毒可能向心性转移到Meynert神经核，而引起神经变性疾病。其后，有人在AD病人血清中测到单纯疱疹病毒及麻疹病毒和腺病毒抗体浓度有所上升；也有人认为AD是由一种类似prion的致病因子感染的。然而，目前为止，人们尚未在AD脑中真正找到病毒。
2.2.5 铝中毒学说：一般认为，脑内铝含量大于4mg/g(脑干重)，即可引起神经纤维变性。经测定，AD脑内铝含量为正常人的两倍；动物实验表明，铝中毒可导致认知、记忆改变，条件反射受损。但是，这是否成为AD的一个主要致病因素，目前仍存在分歧。
2.2.6 胆碱能假说：脑内胆碱能系统与记忆的形成、保存有关，而AD病人的乙酰胆碱合成酶活性下降，乙酰胆碱释放、胆碱摄取系统均有缺陷；N型乙酰胆碱的结合位点的数量也有减少；甚至在胆碱能神经元主要分布区域的基底神经核(NBM)也有神经元的缺失及变性。目前，此假说已逐渐被人们所接受，在AD的治疗中具有一定指导意义。
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另外，研究表明：AβP具有神经毒性。但是，其毒性作用机制仍不十分清楚，可能涉及到：(1)细胞内钙超载；(2)氧自由基的产生；(3)形成新的离子通道；(4)改变膜上原有离子通道的特性和功能等[8，9]。
以上AD病因和AβP毒性作用机制的多样性，不仅说明了研究AD的复杂性，也正是AD成为当今医学领域一个热点的体现。
3 相关学科及实验技术的发展与成熟为AD研究提供了理论与方法
首先，流行病学研究为AD病因提供了线索。流行病学调查不仅证实AD已成为当今影响老年人健康的四大杀手之一，而且还提示了多种危险因素。如：脑损伤、抑郁、甲状腺机能减退、铅中毒、某些职业暴露等，尤其重要的是发现了单卵双生易同时患AD，且直系亲属患AD的概率较高。这就为家族性AD的提出以及分子生物学进入AD研究开辟了途径。
其次，分子生物学和分子遗传学在探索AD病因过程中占据了主流地位。20世纪中叶，DNA双螺旋模型的提出使分子生物学进入迅猛发展时期，并逐渐成为带头学科和众多生物科学的公共方法，分子遗传学也应运而生。上述遗传学说中，21号染色体上的APP、14号和1号染色体上的PS1和PS2的突变是FAD的致病因素，而19号染色体上ApoE4等位基因是AD危险因子的结论正是基于分子遗传学的研究成果。
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另外，内分泌学与神经生物学的研究从不同角度为阐明AD发病机制作了有益的补充。内分泌学研究提示雌激素对脑内与学习、记忆有关的胆碱能神经元的形成和营养有重要作用。而且还发现男性脑内也有雌激素受体，雄激素可以通过转化成为雌激素再作用于该受体。从而为雌激素水平下降学说的提出提供了依据：神经生物学对脑代谢、睡眠、胶质细胞功能的研究以及利用最新的膜片钳技术记录AD时神经细胞膜上的单通道活动，用细胞内钙离子成像技术分析AD时神经细胞内钙离子分布，从某一独特的领域对AD的发展作了一定说明。
还应提到的是，科学思潮发展对于科研的发展具有举足轻重的作用。随着分子生物学技术的发展，许多感染神经系统的微生物病原相继被找到，人们不禁想到，AD是否也有相应的病原体；20世纪后半叶对污染的意识提高以及污染对人类健康影响的研究，促使人们考虑，AD是否与环境有关，铝中毒学说的提出正是基于这种考虑。
总之，AD成为当今医学领域的研究热点，符合事物发展和矛盾转化规律，符合认识发展过程。可以预测：(1)生物遗传工程的深入发展，对AD的预防和治疗将产生一定的影响；但是，(2)由于AD发病原因和细胞毒性机制的多样性，AD的治疗仅依靠单一手段恐怕难以奏效，多学科联合、多途径入手的综合治疗可能才是唯一有效的方法；(3)AD研究的突破，不仅有望提高老年人的生活质量，提高人类的平均寿命，更重要的是，将对人类攻克学习和记忆的机制，揭开大脑之谜，产生重大的影响。
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作者简介：祁金顺(1955～)，男，现于山西医科大学生理教研室攻读博士学位，从事阿尔茨默病的神经生物学研究。
参考文献：
[1] GURLAND B J,CROSS P S.Epidemiology of psychopathology in old age[J].Psychiat Clinins North Amer，1982(5):11.
[2] 张明园，翟光亚，王征宇，等.痴呆和Alzheimer病的患病率研究[J].中华医学杂志，1990，70：424.
[3] MATTSON M P.Cellular actions of β-Amyloid precursor protein and its soluble and fibrillogenic derivatives[J].Physiol Rev,1997,77:1 081.
, 百拇医药
[4] HARDY J A,HIGGINS G A.Alzheimer's disease:the amyloid cascade hypothesis[J].Science,1992,256:184.
[5] PERICAK-VANCE M A,BEBOUT J L,GASKELL P C Jr,et al.Linkage studies in familial Alzheimer disease:evidence for chromosome 19 linkage[J].Am J Hum Genet,1991,48:1 034.
[6] DITKOFF E C,CRARY W G,CRISTO M,et al.Estrogen improves psychological function in asymptomatic postmenopausal women[J].Obstet Gynecol,1991,78:991.
, http://www.100md.com
[7] BALL M J.Limbic predilection in Alzheimer dementia:is reactivated herpesvirus involved[J].Can J Neurol Sci,1982(9):303.
[8] FRASER S P,SUH Y H,DJAMGOZ M B A,et al.Ionic effects of the Alzheimer's disease β-amyloid precursor protein and its metabolic fragments[J].Trends Neurosci,1997,20:67.
[9] COLOM L V,DIAZ M E,BEERS D R,et al.Role of potassium channels in amyloid-induced cell death[J].J Neurochem,1998,70:1 925.
收稿日期：2000-04-11, 百拇医药
单位：祁金顺(山西医科大学 生理学教研室，山西 太原 030001)；乔健天(山西医科大学 生理学教研室，山西 太原 030001)；王洪奇(山西医科大学社科部，山西 太原 030001)
关键词：
医学与哲学000717中图分类号：R741 文献标识码：A 文章编号：1002-0772(2000)07-0047-03
在医学史上，某种疾病成为研究的热点、众多学科之论坛的例子不胜枚举，这种独特的现象有着深刻的哲学根源。从汇集当今医学领域多学科的阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)，可窥其一斑。
1 人口老龄化和发病率上升是AD成为热点的前提
, 百拇医药
虽然在20世纪初已经发现了AD，但当时该病的发病率并不高，这显然与人口的年龄结构以及该病主要发病于老年人有关。近一个世纪以来，随着人口老龄化的发展，老年性疾患已经成为一个明显影响人类健康的突出问题。据国外报道，老年痴呆的患病率占老年人口的4.6%，其中半数为AD[1]。我国的人口老化速度居世界之首，老年人口已达到或超过1亿。流行病学调查显示，在65岁以上的人群中，AD的发病率达2.9%[2]，发病例数是相当可观的。由于AD严重危害老年人的健康，同时也给家庭、社会带来巨大的经济和人力负担，因此，关于AD的研究日益受到各国政府和国内外学者的高度重视。目前，AD已经和心、脑血管疾病、恶性肿瘤并列为导致老年人死亡的四大杀手[3]。可以预测，随着心、脑血管病、恶性肿瘤的有效防治，AD的地位将不断上升。
2 AD的病因及发病机制的复杂性构筑了百家争鸣的态势
尽管人们已经了解了一些AD的临床表现及病理特征(如前所述)，甚至从AD患者脑内的老年斑中提取出了一种主要成分——β-淀粉样蛋白(AβP)，并证明了此蛋白对神经细胞的毒性作用，但AD的病因及AβP的作用机制，目前仍无定论。这正是造成AD在临床治疗上仍然没有突破性进展的根由，也是目前在AD病因及发病机制上出现众说纷纭、百家争鸣的原因。
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关于AD的病因主要有以下几种学说：
2.1 遗传学说
15%的AD表现出遗传倾向，称家族性AD(FAD)；剩余为散发性AD(SAD)。研究表明：早发性AD(65岁以前)多有遗传倾向，其与21号、14号、1号常染色体错义突变有关。其中，21号染色体突变是最早(1991年)发现的，其突变的具体位置在21p12.5处，包括5种错义突变，患者年龄多在55岁以下。虽然该染色体突变引起的AD仅占FAD的1～3%，然而，老年斑中具有细胞毒性作用的AβP正是来自该染色体产生的β-淀粉样前体蛋白(APP)。1995年又在14号和1号染色体上分别发现了突变的同源性基因——早老1(PS-1)和早老2(PS-2)，他们可能是通过影响21号染色体生成的APP的水解而发挥作用的。PS-1导致了50%的FAD，而且年龄在30～55岁之间；PS-2形成的FAD只占3～4%，发病年龄在50～70岁之间。这种遗传学说又称为“AβP假说”[4，5]。另外的研究则发现，老年斑中的另一种蛋白——载脂蛋白E(ApoE)定位在19号染色体，虽然其并未出现突变，但AD中ApoE的等位基因之一ApoE4的出现频率增高；同时，亲兄弟姐妹之间，尽管发病年龄相近，临床病程相似，沉积在老年斑中的AβP的量却相差很大。故认为，ApoE4才是真正导致AD的原因，此即所谓的“ApoE假说”[5]。无论是“AβP假说”还是“ApoE假说”，AD与遗传有关看来是肯定的。目前较一致的认为是：60%的FAD是由21、14以及1号染色体上突变的APP、PS1、PS2基因所致，这些突变的基因可称为致病因子；19号染色体上的ApoE4可使FAD或SAD的发病年龄提前，可称为危险因子。
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2.2 非遗传学说
早发性AD多与遗传有关，如上所述。晚发性AD则可能与环境或其它因素有关。如：
2.2.1 雌激素水平下降：Ditakeff等[6]认为雌激素水平下降与老年妇女中AD发病率增加有关，用雌激素替代疗法可预防和推迟AD的发生；但也有人持不同意见，他们发现绝经后使用雌激素和从未使用雌激素的人之间，认知功能测试无显著性差异。
2.2.2 脑功能代谢下降：认为衰老、线粒体功能下降是SAD发病的危险因素。因为虽然全身所有细胞均可产生AβP，但只有脑才能发生淀粉样沉淀，其重要原因之一就是大脑代谢下降，导致蛋白质代谢发生障碍。
2.2.3 快动眼睡眠不足：快动眼睡眠是人类睡眠过程的一种时相，其与学习、记忆及智力活动有关。快动眼睡眠时相由刚出生时的8小时/天下降到老年期的每天不足1小时，AD病人则更少，进而使神经元易受损害。
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2.2.4 感染学说：1982年Ball[7]首先报道了单纯疱疹病毒可能与AD有关，认为单纯疱疹病毒可能向心性转移到Meynert神经核，而引起神经变性疾病。其后，有人在AD病人血清中测到单纯疱疹病毒及麻疹病毒和腺病毒抗体浓度有所上升；也有人认为AD是由一种类似prion的致病因子感染的。然而，目前为止，人们尚未在AD脑中真正找到病毒。
2.2.5 铝中毒学说：一般认为，脑内铝含量大于4mg/g(脑干重)，即可引起神经纤维变性。经测定，AD脑内铝含量为正常人的两倍；动物实验表明，铝中毒可导致认知、记忆改变，条件反射受损。但是，这是否成为AD的一个主要致病因素，目前仍存在分歧。
2.2.6 胆碱能假说：脑内胆碱能系统与记忆的形成、保存有关，而AD病人的乙酰胆碱合成酶活性下降，乙酰胆碱释放、胆碱摄取系统均有缺陷；N型乙酰胆碱的结合位点的数量也有减少；甚至在胆碱能神经元主要分布区域的基底神经核(NBM)也有神经元的缺失及变性。目前，此假说已逐渐被人们所接受，在AD的治疗中具有一定指导意义。
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另外，研究表明：AβP具有神经毒性。但是，其毒性作用机制仍不十分清楚，可能涉及到：(1)细胞内钙超载；(2)氧自由基的产生；(3)形成新的离子通道；(4)改变膜上原有离子通道的特性和功能等[8，9]。
以上AD病因和AβP毒性作用机制的多样性，不仅说明了研究AD的复杂性，也正是AD成为当今医学领域一个热点的体现。
3 相关学科及实验技术的发展与成熟为AD研究提供了理论与方法
首先，流行病学研究为AD病因提供了线索。流行病学调查不仅证实AD已成为当今影响老年人健康的四大杀手之一，而且还提示了多种危险因素。如：脑损伤、抑郁、甲状腺机能减退、铅中毒、某些职业暴露等，尤其重要的是发现了单卵双生易同时患AD，且直系亲属患AD的概率较高。这就为家族性AD的提出以及分子生物学进入AD研究开辟了途径。
其次，分子生物学和分子遗传学在探索AD病因过程中占据了主流地位。20世纪中叶，DNA双螺旋模型的提出使分子生物学进入迅猛发展时期，并逐渐成为带头学科和众多生物科学的公共方法，分子遗传学也应运而生。上述遗传学说中，21号染色体上的APP、14号和1号染色体上的PS1和PS2的突变是FAD的致病因素，而19号染色体上ApoE4等位基因是AD危险因子的结论正是基于分子遗传学的研究成果。
, http://www.100md.com
另外，内分泌学与神经生物学的研究从不同角度为阐明AD发病机制作了有益的补充。内分泌学研究提示雌激素对脑内与学习、记忆有关的胆碱能神经元的形成和营养有重要作用。而且还发现男性脑内也有雌激素受体，雄激素可以通过转化成为雌激素再作用于该受体。从而为雌激素水平下降学说的提出提供了依据：神经生物学对脑代谢、睡眠、胶质细胞功能的研究以及利用最新的膜片钳技术记录AD时神经细胞膜上的单通道活动，用细胞内钙离子成像技术分析AD时神经细胞内钙离子分布，从某一独特的领域对AD的发展作了一定说明。
还应提到的是，科学思潮发展对于科研的发展具有举足轻重的作用。随着分子生物学技术的发展，许多感染神经系统的微生物病原相继被找到，人们不禁想到，AD是否也有相应的病原体；20世纪后半叶对污染的意识提高以及污染对人类健康影响的研究，促使人们考虑，AD是否与环境有关，铝中毒学说的提出正是基于这种考虑。
总之，AD成为当今医学领域的研究热点，符合事物发展和矛盾转化规律，符合认识发展过程。可以预测：(1)生物遗传工程的深入发展，对AD的预防和治疗将产生一定的影响；但是，(2)由于AD发病原因和细胞毒性机制的多样性，AD的治疗仅依靠单一手段恐怕难以奏效，多学科联合、多途径入手的综合治疗可能才是唯一有效的方法；(3)AD研究的突破，不仅有望提高老年人的生活质量，提高人类的平均寿命，更重要的是，将对人类攻克学习和记忆的机制，揭开大脑之谜，产生重大的影响。
, 百拇医药
作者简介：祁金顺(1955～)，男，现于山西医科大学生理教研室攻读博士学位，从事阿尔茨默病的神经生物学研究。
参考文献：
[1] GURLAND B J,CROSS P S.Epidemiology of psychopathology in old age[J].Psychiat Clinins North Amer，1982(5):11.
[2] 张明园，翟光亚，王征宇，等.痴呆和Alzheimer病的患病率研究[J].中华医学杂志，1990，70：424.
[3] MATTSON M P.Cellular actions of β-Amyloid precursor protein and its soluble and fibrillogenic derivatives[J].Physiol Rev,1997,77:1 081.
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[4] HARDY J A,HIGGINS G A.Alzheimer's disease:the amyloid cascade hypothesis[J].Science,1992,256:184.
[5] PERICAK-VANCE M A,BEBOUT J L,GASKELL P C Jr,et al.Linkage studies in familial Alzheimer disease:evidence for chromosome 19 linkage[J].Am J Hum Genet,1991,48:1 034.
[6] DITKOFF E C,CRARY W G,CRISTO M,et al.Estrogen improves psychological function in asymptomatic postmenopausal women[J].Obstet Gynecol,1991,78:991.
, http://www.100md.com
[7] BALL M J.Limbic predilection in Alzheimer dementia:is reactivated herpesvirus involved[J].Can J Neurol Sci,1982(9):303.
[8] FRASER S P,SUH Y H,DJAMGOZ M B A,et al.Ionic effects of the Alzheimer's disease β-amyloid precursor protein and its metabolic fragments[J].Trends Neurosci,1997,20:67.
[9] COLOM L V,DIAZ M E,BEERS D R,et al.Role of potassium channels in amyloid-induced cell death[J].J Neurochem,1998,70:1 925.
收稿日期：2000-04-11, 百拇医药