由血管生成抑制剂的发现谈福克曼的科研思维
作者：江晓玲
单位：第一军医大学，广东 广州 510515
关键词：
医学与哲学000911中图分类号：R322.12 文献标识码：A 文章编号：1002-0772(2000)09-0033-02
1 奇怪的现象——问题的发现
60年代初期，福克曼和他的同事在研究无细胞的血代用品使培养中的甲状腺细胞保持存活的能力时，在甲状腺表面放了少量兔子的黑瘤细胞。根据使用正常血液组织培养的经验，他们设想黑瘤细胞会迅速生长下去。结果却出乎他们意料：当黑瘤细胞长到形成豌豆大小的肿瘤时，便停止生长了。
肿瘤为什么会停止生长?一闪而过的现象，并没有被福克曼轻易放过，“这个问题让我为之工作了很多年。”[1]
, 百拇医药
2 合理的解释——假设的提出
反复比较出现不同结果的培养条件，福克曼发现，问题的关键在于血代用品和血细胞的不同。因此，他把研究的重点放在了血管生成方面。他发现在多数情况下，成人绝大部分器官里正常血管内皮细胞分裂极不活跃，平均一年才增殖一次。即使在卵泡增长、子宫内膜增殖、胚胎发育以及伤口愈合等情况下，虽然血管内皮细胞在局部进行增殖，但这种增殖是有限度的，最多持续1～2个星期。而在机体发生恶性肿瘤的情况下，肿瘤组织内部就会出现很多新生的毛细血管，增长非常迅速。因为只有这样才能输送足够的营养物质和氧气到每一个瘤细胞。可以说，这些毛细血管是恶性肿瘤得以生长转移的“补给线”。结合前述的甲状腺实验，他提出假设：如果得不到供血，肿瘤不能无限长大；设法阻碍血管形成，就可能根除新生癌症。这样，抑制毛细血管的增生，切断恶性肿瘤的营养供应，不就能“饿死肿瘤”，从而控制其生长吗?
3 深入的研究——血管生成抑制剂的获得
, 百拇医药
既然想到了通过“切断肿瘤的营养供应”这条途径来控制肿瘤生长，开发针对血管生成的抗肿瘤药物引起了他极大的兴趣。最初有几种抗血管生成药物被相继发现，但由于活性、特异性等方面的原因难以满足临床的需要。90年代初期，福克曼在实验室中发现了1例很特殊的动物模型：癌症的原发灶和转移灶的发展有密切关系，当原发灶被切除后，转移灶反而迅速生长，动物寿命更短；如果原发灶保留，尽管转移灶存在，转移灶的生长却较缓慢，动物寿命更长。这种现象其实在人体癌症中也偶然会出现。少数病人在接受手术治疗切除原发灶后，不久就出现远处转移灶生长，以前人们甚至怀疑是手术过程促进了癌细胞转移到远处。福克曼认为这很可能是由于原发灶分泌某种物质抑制了转移灶的生长，并和他的学生奥雷利着手分离这种可能存在的物质。几年的努力，奥雷利成功地分离出血管抑素，并证实了原发灶是通过分泌血管抑素来抑制远处转移灶的肿瘤血管生成，从而抑制转移灶的生长。进一步动物实验还显示：血管抑素是强有力的血管生成抑制剂，不但可以抑制肿瘤的生长，还可以使巨大的肿瘤退缩，并显著延长动物的寿命。紧接着，奥雷利又用类似的方法从另一个动物模型中分离出另一种更强有力的血管生成抑制剂——内皮抑素。这也是一种天然动物蛋白质，并且显示出前所未有的强大作用，它能使巨大的动物肿瘤细胞退缩至2～3 mm的休眠状态，虽然不是完全清除病灶，单这种微小病灶由于“长不大”而不会威胁生命，并且不需终生用药[2]。
, 百拇医药
两种血管生成抑制剂的发现，有力地证实了福克曼的假说，为困扰人类多年的难题——恶性肿瘤的治疗提供了一条新的、可行的途径，至此，他的“用切断癌组织的营养供应来治疗癌症”这一设想引起了医学界广泛的关注。
4 巧妙的突破——抗癌治疗的优越性
用血管生成抑制剂治疗癌症有两个比较突出的优点：一是没有常规化疗药物的毒副作用，二是不会诱导肿瘤组织产生耐药性。血管生成抑制剂主要抑制和攻击肿瘤组织里分裂增殖迅速的血管内皮细胞，阻断和破坏肿瘤组织中血管系统，而对正常的其它细胞没有毒性，因而避免了常规化疗的毒副作用；而它攻击的血管内皮细胞，虽然是肿瘤组织的一部分，但不是肿瘤的实质细胞，而是一种相对正常的细胞，其基因组高度稳定，不会像癌细胞那样随时可以分裂产生新的耐药细胞，因此，只要找到对它敏感的药物，就永远有效，而不会诱导肿瘤组织产生耐药性。
虽然血管生成抑制剂目前得到的仅仅是动物实验的结果，人体上的应用是否如此理想，还有待一系列严格的临床试验来证实，但由于它可观的应用前景和研究价值，被国际权威的《自然杂志》评价为“开创了癌症治疗的新纪元”[3]。
, 百拇医药
5 成功的关键——科学的思维方式
回首血管生成抑制剂发现的历程，不妨作一个这样的假设：如果福克曼仅仅把兔甲状腺培养的实验结果看成是一次偶然的失误，也许他就不会有长达30余年艰难的研究；如果他不深入考虑动物模型原发灶与转移灶之间微妙的关系，并深入到分子水平去寻找解释，也许他的假说就永远停留在求证阶段，他的研究也不会得到如此广泛的肯定，并为众多的科研工作者指明一条抗癌的新途径。一些都看似很偶然的现象，并没有被福克曼教授轻易放过，而是深入其中寻找、发现问题的本质，并极其严密科学地作出合理的假设，然后再身体力行地进行求证。这无疑给了我们广大的科研工作者以很大的启迪，也为我们如何建立科学的思维方式提供了新的典范。
作者简介：江晓玲(1974-)，女，湖北武汉人，现为第一军医大学流行病学博士研究生。
参考文献：
[1] FOLKMAN J.Fighting cancer by arracking its blood supply[J].Scientific American,1996，12:116-119.
[2] O'REILLY.Angiostatin induces and sustains dormancy of human primary tumors in mice[J].Nature Medicine,1996,2(6):689-692.
[3] 杨 红.内皮抑素及其抑癌作用的研究进展[J].科学，2000，5：51-54.
收稿日期：2000-05-30, http://www.100md.com
单位：第一军医大学，广东 广州 510515
关键词：
医学与哲学000911中图分类号：R322.12 文献标识码：A 文章编号：1002-0772(2000)09-0033-02
1 奇怪的现象——问题的发现
60年代初期，福克曼和他的同事在研究无细胞的血代用品使培养中的甲状腺细胞保持存活的能力时，在甲状腺表面放了少量兔子的黑瘤细胞。根据使用正常血液组织培养的经验，他们设想黑瘤细胞会迅速生长下去。结果却出乎他们意料：当黑瘤细胞长到形成豌豆大小的肿瘤时，便停止生长了。
肿瘤为什么会停止生长?一闪而过的现象，并没有被福克曼轻易放过，“这个问题让我为之工作了很多年。”[1]
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2 合理的解释——假设的提出
反复比较出现不同结果的培养条件，福克曼发现，问题的关键在于血代用品和血细胞的不同。因此，他把研究的重点放在了血管生成方面。他发现在多数情况下，成人绝大部分器官里正常血管内皮细胞分裂极不活跃，平均一年才增殖一次。即使在卵泡增长、子宫内膜增殖、胚胎发育以及伤口愈合等情况下，虽然血管内皮细胞在局部进行增殖，但这种增殖是有限度的，最多持续1～2个星期。而在机体发生恶性肿瘤的情况下，肿瘤组织内部就会出现很多新生的毛细血管，增长非常迅速。因为只有这样才能输送足够的营养物质和氧气到每一个瘤细胞。可以说，这些毛细血管是恶性肿瘤得以生长转移的“补给线”。结合前述的甲状腺实验，他提出假设：如果得不到供血，肿瘤不能无限长大；设法阻碍血管形成，就可能根除新生癌症。这样，抑制毛细血管的增生，切断恶性肿瘤的营养供应，不就能“饿死肿瘤”，从而控制其生长吗?
3 深入的研究——血管生成抑制剂的获得
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既然想到了通过“切断肿瘤的营养供应”这条途径来控制肿瘤生长，开发针对血管生成的抗肿瘤药物引起了他极大的兴趣。最初有几种抗血管生成药物被相继发现，但由于活性、特异性等方面的原因难以满足临床的需要。90年代初期，福克曼在实验室中发现了1例很特殊的动物模型：癌症的原发灶和转移灶的发展有密切关系，当原发灶被切除后，转移灶反而迅速生长，动物寿命更短；如果原发灶保留，尽管转移灶存在，转移灶的生长却较缓慢，动物寿命更长。这种现象其实在人体癌症中也偶然会出现。少数病人在接受手术治疗切除原发灶后，不久就出现远处转移灶生长，以前人们甚至怀疑是手术过程促进了癌细胞转移到远处。福克曼认为这很可能是由于原发灶分泌某种物质抑制了转移灶的生长，并和他的学生奥雷利着手分离这种可能存在的物质。几年的努力，奥雷利成功地分离出血管抑素，并证实了原发灶是通过分泌血管抑素来抑制远处转移灶的肿瘤血管生成，从而抑制转移灶的生长。进一步动物实验还显示：血管抑素是强有力的血管生成抑制剂，不但可以抑制肿瘤的生长，还可以使巨大的肿瘤退缩，并显著延长动物的寿命。紧接着，奥雷利又用类似的方法从另一个动物模型中分离出另一种更强有力的血管生成抑制剂——内皮抑素。这也是一种天然动物蛋白质，并且显示出前所未有的强大作用，它能使巨大的动物肿瘤细胞退缩至2～3 mm的休眠状态，虽然不是完全清除病灶，单这种微小病灶由于“长不大”而不会威胁生命，并且不需终生用药[2]。
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两种血管生成抑制剂的发现，有力地证实了福克曼的假说，为困扰人类多年的难题——恶性肿瘤的治疗提供了一条新的、可行的途径，至此，他的“用切断癌组织的营养供应来治疗癌症”这一设想引起了医学界广泛的关注。
4 巧妙的突破——抗癌治疗的优越性
用血管生成抑制剂治疗癌症有两个比较突出的优点：一是没有常规化疗药物的毒副作用，二是不会诱导肿瘤组织产生耐药性。血管生成抑制剂主要抑制和攻击肿瘤组织里分裂增殖迅速的血管内皮细胞，阻断和破坏肿瘤组织中血管系统，而对正常的其它细胞没有毒性，因而避免了常规化疗的毒副作用；而它攻击的血管内皮细胞，虽然是肿瘤组织的一部分，但不是肿瘤的实质细胞，而是一种相对正常的细胞，其基因组高度稳定，不会像癌细胞那样随时可以分裂产生新的耐药细胞，因此，只要找到对它敏感的药物，就永远有效，而不会诱导肿瘤组织产生耐药性。
虽然血管生成抑制剂目前得到的仅仅是动物实验的结果，人体上的应用是否如此理想，还有待一系列严格的临床试验来证实，但由于它可观的应用前景和研究价值，被国际权威的《自然杂志》评价为“开创了癌症治疗的新纪元”[3]。
, 百拇医药
5 成功的关键——科学的思维方式
回首血管生成抑制剂发现的历程，不妨作一个这样的假设：如果福克曼仅仅把兔甲状腺培养的实验结果看成是一次偶然的失误，也许他就不会有长达30余年艰难的研究；如果他不深入考虑动物模型原发灶与转移灶之间微妙的关系，并深入到分子水平去寻找解释，也许他的假说就永远停留在求证阶段，他的研究也不会得到如此广泛的肯定，并为众多的科研工作者指明一条抗癌的新途径。一些都看似很偶然的现象，并没有被福克曼教授轻易放过，而是深入其中寻找、发现问题的本质，并极其严密科学地作出合理的假设，然后再身体力行地进行求证。这无疑给了我们广大的科研工作者以很大的启迪，也为我们如何建立科学的思维方式提供了新的典范。
作者简介：江晓玲(1974-)，女，湖北武汉人，现为第一军医大学流行病学博士研究生。
参考文献：
[1] FOLKMAN J.Fighting cancer by arracking its blood supply[J].Scientific American,1996，12:116-119.
[2] O'REILLY.Angiostatin induces and sustains dormancy of human primary tumors in mice[J].Nature Medicine,1996,2(6):689-692.
[3] 杨 红.内皮抑素及其抑癌作用的研究进展[J].科学，2000，5：51-54.
收稿日期：2000-05-30, http://www.100md.com