人类基因组图谱研究能给我们带来什么
作者：方福德
单位：中国医学科学院基础医学研究所，北京100005
关键词：人类基因组研究；认识论；方法论
医学与哲学001107摘要：人类基因组研究在过去10年中取得了重要成果，推动了生命科学的迅猛发展。人类基因组研究给我们带来了什么？首先是带来了新的观念，促使人们从整体综合的认识论高度去认识生命现象的发生原理，其次，在方法论上，开创了以高通量、大规模为特点的研究方式。人类基因组研究将成为21世纪科技发展的优先领域。
中图分类号：Q987 文献标识码：A 文章编号：1002-0772(2000)11-0016-05
What Does the Human Genome Research Bring us
, http://www.100md.com
FANG Fude
(Institute of Basic Medical Sciences,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100005,China)
Abstract：In the past 10 years,the human genome research has made a great progress, and has propelled the life science to be developed rapidly. What does the human genome research bring us? Firstly, it brought us a new idea, which lead to our understanding the essence of phenomena of life holistically and comprehensively at the altitude of epistemology. Secondly, it introduced a new research approach characteristic of both large-scale and high-through in methodology. The human genome research will become a prefer ential field in the scientific development of the 21th century.
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Key Words：human genome research;epistemology;methodology
近来，有关人类基因组图谱的研究获得突破性进展——基因组工作框架图(草图)宣布完成。这一科学成就引起了国内媒体的极大关注，各种文章、电视节目、广播节目和新闻发布会，此起彼伏，形成了很大的声势，实为前所未有。其中有的涉及内容超越目前的科学认识所及，比如说，根据基因推测人类可活1 200岁，又比如说，根据基因，人可以一辈子不生病，等等。给人造成媒体在“炒作”的印象，因此，的确也使一些人对基因组图谱研究产生一些误解。有例为证：
曾有不止一人对我说过：基因太可怕了!
也有人对我抱怨：现在都搞不清楚基因是好东西还是坏东西了!
受众对基因组图谱研究的认识上的无奈和混乱，反映了媒体在宣传报道过程中的过分冲动和无序，反映了记者和节目主持人对该科技新领域知识的贫乏及专业科学家在科普工作上的缺陷。
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所以，毫无疑问，应当尽量给基因组图谱和基因研究一些比较客观的“说法”。
1 人类基因组研究将成为21世纪生命科学领域的领头学科，这一点在国际上已得到认同，我们今天站在新世纪的门槛上，回想20世纪初，物理学在自然科学领域占绝对的领导地位，那时候的物理学如此风光，源于它在理论上的重大突破，牛顿力学、热力学第二定律、量子力学以及随后的相对论等等这些理论，给物理学的发展、物理学的冒尖打下了基础，这些理论是过去没有的，是人类创新性的理论，这就是物理学能在20世纪初成为自然科学领头学科的最根本的原因。此后，物理科学雄心勃勃，要把自然科学中的其他学科兼并，如量子力学把化学兼并，化学成为物理学的一部分，相对论诞生后，天文学成为物理学的一部分等等几乎所有的学科都被物理学兼并。物理学还有一个雄心壮志要把生命科学兼并，众所周知，著名的物理学家薛定谔撰写的“生命是什么”一书，影响久远，他意图用物理学的理论与技术，把生命科学兼并，但最后没有成功，因为，物理学与生命科学在本质问题上存在三条鸿沟：第一条是生命现象具有遗传性、动态性，而物理学现象没有，物理学的结局就是平衡、静止，一个物体抛出去，给它一个动能，它可以滚动，但结局必然停止；第二是条生命现象具有目的性，它的结果决定了生命过程，比如人到一定时候必然死亡，人在生命过程里必须体现一些生理的特征，动物也有它的规律，这是生命现象的目的性，而物理学不是，物理学是初始条件决定它的结果；第三条，生命现象最重要的特征之一，是具有整体综合性，生命现象是整体综合的结果，而物理学是各个部分、各个事件简单的叠加，所以，这些基本的生命现象决定了物理科学不可能把生命科学兼并掉。所以，本世纪中期形成了物理科学与生命科学两足并立的局面，本世纪后半期，生命科学开始形成气候。大家知道，50年代的DNA双螺旋结构开辟了分子生物学的新时代，随后70年代的基因工程，80年代疾病机理的研究(如肿瘤机理的研究，单克隆抗体在医学上的应用)，90年代基因组的研究，把生命科学在一个深层次上推向了一个新的高峰，人类基因组就是生命科学里的体现生命现象最根本性的机理，或最根本性的基础这样一个学科或这样一个课题，是生命科学的最前沿。人类基因组研究将带来生物学的一个新的飞跃，将比物理学的影响更大，因为物理科学阐明的是物质活动的规律，而生命科学中的人类基因组研究将要阐明的是人类最复杂的生命信息的运用规律，两者截然不同，人类基因组研究带给我们各方面的影响要大大超过物理学在本世纪初的影响。
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2 人类基因组研究会给我们带来什么?人类基因组研究将给我们带来认识生命现象的新观念、新方法、新途径，这对于搞科学研究的人来说是至关重要的，对哲学指导自然科学研究也同样重要。
人类基因组研究给我们的新观念是从整体上看待基因组的建构、现象和功能。众所周知，在遗传学家提出基因后，很长时间不知基因为何物，自上世纪遗传学家提出基因的概念后，40年代知道基因的化学本质，50年代知道基因的结构，90年代，大家都在研究基因，医学最感兴趣的是哪个疾病与哪个基因有关，很长一段时间里，在医学界形成了这样一种线性思维模式，比如肿瘤学家致力于寻找某种肿瘤的致癌基因，研究二者关系和基因表达的高与低，这样的研究持续了二三十年，后来大家发现，这样永远不可能得出正确的结论，因为疾病是复杂的，是整体综合的结果，而不是单纯的一对一、线性的关系。这不能不引起我们反思，目前在科学界，仍沿用西方的还原论，是还原论统治认识论，而疾病恰恰是综合的，必须用综合的方法来认识。著名肿瘤学家、诺贝尔奖获得者杜伯克认为这样研究肿瘤行不通，必须在基因组的总体水平上研究，一对一的线性思维研究模式不行，线性思维方式在方法论上的一个最大特点是作坊式研究，一个实验室一个实验室分别在作，一个人一个人在做实验，零打碎敲，所以杜伯克提出，先把人类基因组搞清，其他问题便可迎刃而解。1986年，他正式发表文章，现在称之为人类基因组计划(HGP)的第一份标书，主要解决两个问题：(1)方法论，即在整体综合上解决量的问题和质的问题，过去的还原论不符合现在的整体论研究，方法论上必须有根本改变，量不再是作坊式研究方式产出的量，而是批量化生产，把实验室变成车间，变成工业化、自动化。现在，在欧美等发达国家，基因组实验室就是一个车间，数据批量生产，全部自动化，一个技术员可管几百台机器，从全面的角度分析生命过程。从质上，从质量上，从本质上改变过去那种单干的方式，不再是联系某个疾病同某个基因或某个基因同某个生命现象的关系，而是研究这些相关基因网络的作用，作用就是功能，这就是本质。所以人类基因组研究从方法学上更注重网络作用的研究，人类基因组研究由过去单一的线性思维向综合性分析思维转变，在方法学上，专业的说法叫高通量，即批量生产，大规模、网络化，因此，方法学的改变引起了工业革命、科研革命，并带来一系列的连锁反应，数据一批批出来，而人工分析是不可能的，一切都要在计算机上解决问题，成批生产出来的数据就是生物信息，这些生物信息的处理用人工方法是无法解决的，计算机信息学方法可帮助我们分析问题。生物信息学在下世纪将引发信息爆炸，知识爆炸。人类基因组研究给我们最大的启发是从哲学角度来思考问题，给我们观念上的冲击和全新科研方法的促进。(2)认识论，前些年生命科学的其他学科如生理学、病理学、病理生理学等学科抱怨，好象有一条不成文的“条文”，向国家申请基金必须含有基因的工作和分子生物学的工作，否则很难申请到基金。众所周知，学科的发展有一定的规律，自然科学，从分类学到形态学再到遗传学，这是历史发展的必然规律，从研究的方法途径来说，就是解剖学、细胞学、分子学，把遗传学与分子学的方法结合在一起，就是分子遗传学，分子遗传学就是分子生物学，现在的学科前沿就在此，如果抱住传统的、经典的学科不放，那只有死路一条。21世纪，如果你的研究不在基因层次上，细胞层次，整体层次，结构与功能关系层次，基因型与表现型层次，信号传递与效应层次上进行多学科交叉，工作将很难开展。现在的趋势很明显，各国都把HGP作为21世纪初科技发展战略的首要任务。
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去年我们在美国开中美21世纪生物医学发展战略研讨会的时候，当时NIH的院长瓦莫斯(因发现癌基因而获诺贝尔奖)在会上提出了21世纪初NIH发展的4个重点领域，即：(1)功能基因组学；(2)生物信息学；(3)重大疾病的机理和防治研究，针对美国来说，感染性疾病(艾滋病)是美国的重点；(4)医学中的伦理学研究。
3 HGP研究真正会给我们带来好处多还是坏处多。据我的经验，HGP研究将给我们带来诸多好处：(1)无限的商机、无限的科学发展的光明前景，将给人类健康、保健带来福音；(2)HGP研究同任何其他科学研究一样，它是双刃剑，就是潘多拉魔盒，有利有弊，但利远远大于弊，利有以下几点：我们可以把HGP比喻为基础设施，一个现代化的城市，基础设施是非常重要的，城市的基础设施不好，城市就要瘫痪，城市的功能就不能很好地发挥，HGP研究就是生命科学的基础设施，用科学的语言就是遗传背景，遗传背景包括两个含义，一个是遗传硬件，另一个是遗传软件，硬件就是基础设施，就好像城市中的街道、建筑物等，没有硬件，软件无法应用，有硬件无软件功能发挥不了，软件就是把设施转化为功能，HGP的硬件就是草图，序列的框架图和全序列图，就是6月26日6个HGP共同宣布的人类基因组的全序列草图、框架图，这样的框架图是看不懂的“天书”，我们现在的工作是要把它变成看得懂摸得着的功能。
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所以，HGP研究首先看得见的是效益，效益包括两个方面，一是科学上的效益，它帮助我们了解疾病发生的机理，HGP研究让我们对疾病的概念有一个全新的改变，即人类所有的疾病都是基因病，这个观点再次把遗传学推向前进一步，经典的遗传学只是注意到这个东西遗传给它，并不能从分子水平上说明它的机制，而现在基因组研究把遗传学推向一个新的层次，这叫基因学，也就是说，我们可以把人类所有的疾病都看成是基因病，基因病分单基因病、多基因病、获得性基因病。单基因病有6 000多种，属遗传上的疾病，相对说来认识较多，搞清其机理比较容易一些。多基因病有肿瘤、心脑血管病、高血压、糖尿病、风湿症、精神神经疾病等目前人类解决不了的疾病。获得性基因病有艾滋病、乙型肝炎等病原微生物感染所致疾病。目前国际竞争多在多基因病这个层面上。搞清任何一种疾病的易感基因(或致病基因)不仅可以帮助了解该疾病发生机理，也可为研究其他疾病相关基因提供借鉴。疾病发生机理主要包括基因机理和基因后机理，也就是说，任何疾病的发生首先直接或间接通过基因环节，然后经过基因外环节，即病理生理或病理过程，一直到形态、表型改变，所以了解疾病的基因机理是至关重要的。通过基因了解发病机理，为认识疾病作出贡献。二是可以马上变成经济效益，社会效益，HGP特别受瞩目源于此，人们的争论点也在此。因为HGP的最终目标就是为了人类健康，提高生存质量，也就是说，一个基因只要对健康有益，就有用，一个基因就是一个治疗和预防的方案，一个基因就是一个靶子，就可变成一个治疗方案，医生就可以根据基因的功能设计治疗和预防的方案。另外靶基因可变成药品，设计制药，筛选药物。现在药物基因组学非常看好，药物基因组学一方面可根据某个基因的功能来生产药物，另一方面可根据这样一个基因在不同个体的多态性来设计个体化治疗。比如人体内存在一类叫p450的混合功能氧化酶，任何外界的药物，化学物进入机体后，第一步经p450活化变成活性物质，再进行下一步的作用，由于p450具有多态性，它在不同个体作用不一样，所以每个个体对药物或化学物的反应性亦不同，这就是为什么同一药品在一个人有效，而在另一个人无效 的重要原因。HGP研究能提供许多这样的信息，根据这些信息来设计、实施个体化治疗。人类基因组本身是一个技术平台，它的主要表现形式就是遗传信息、生物信息，这些信息可变成光、电、颜色、各种看得见摸得着的信号，这样产业化便可进行，材料工业可根据基因组的信息发展纳米技术、生物材料、生物芯片，发展组合化学，这些都是在药物、临床等应用很广的产业。随着21世纪HGP的进展，可以说，一个基因就可变成一个朝阳产业。现在已有这样的先例，在国外，如果哪个基因与信号传导有关，那么它的一系列产品就接踵而来，信号传递过程中涉及许多靶点，每个靶点都可设计药物。所以基因研究的潜力很大，不像彩电，一经饱合，就不再有发展的余地。我们提供的许多生物信息，为新的能源的研制提供依据，电子信息的集成度有一定限度，而生物信息的集成度更大，生物计算机在21世纪必然要取代电子计算机。生物信息可数字化，可以影响到社会的一切领域，将来基因组的信息可以转化成数字。21世纪医学是基因组医学，每个人都有一个磁盘，记录他的遗传信息资料，医生可根据当时当地情况，结合他的遗传背景，给他一个提示，一个预报，医生看病必须改变现在经典的模式。如果临床医生对基因组知识不懂或懂的少，对未来医学的发展很不利。
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人类基因组图谱既然与人类的生存、生活、健康关系如此密切，凭借人的聪明才智，完全可以把基因组图谱的信息转变为对人类生存、生活和健康有利的资源，使其取之不尽，用之不竭，造福人类，延绵不断。所以，今天当我们已经看到基因组图谱给人类照射进希望的曙光时，有理由相信，21世纪将是基因组学占主导地位的生命科学世纪。基因组学研究大致可分为两个大阶段：结构基因组学研究和功能基因组学研究。20世纪90年代开展的国际性大科学工程“人类基因组计划”属结构基因组学研究，进入21世纪后，功能基因组学研究将成为研究和竞争的焦点，这是因为一旦知晓基因组表达谱和基因的功能，即可很快过渡到基于基因谱和功能的开发、应用研究，直到解决临床上的各种棘手的难题和人们的生存、生活和保健的问题，如环境问题、营养问题、防病问题等等。由于上述研究和应用涉及广泛的理论、技术和资源问题，又可带动数、理、化、天、地、生、信息、材料、环境、农业和医学等等学科领域的发展。正因如此，我们几乎可以说，21世纪必将是抢基因的世纪和基因应用并造福于人类的前景辉煌的世纪。也正因如此，不仅发达国家，而且在某些发展中国家，在制定21世纪科技发展战略时，无不把人类基因组研究作为优先的主攻领域加以重点投资和支持，以便占据21世纪科技的一个制高点，至少应从功能基因组学研究造就的成果这块“蛋糕”中分享到一块。君不见，泱泱科技大国美国一马当先，正雄心勃勃要继续在21世纪的基因组图谱这块领地独占鳌头。请看克林顿总统在给国会的科技发展报告中为美国描绘的21世纪科技发展宏图即可见一斑，这份题为“塑造21世纪的科学和技术”的发展战略报告确定了美国21世纪科学研究的5个主攻领域，其中之一为“通过基因图谱研究推进医疗”，这一主攻领域的目标就是“帮助科学家从基因角度了解疾病、健康(如生长和发育)过程以及免疫系统是如何辨别外来入侵者的，一旦发现了一种疾病的基因基础，科学家就有可能将其击败”。所以，基因组图谱在判断遗传危险度、基因诊断、治疗和预防等方面将直接给人类带来好处。有人估计，21世纪基因组学还势必形成“朝阳产业”，直接参与市场经济活动。
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既然基因组图谱研究展示了如此美好的前景，我们还犹豫什么?
4 人类基因组(图谱)和基因是天然的、客观的存在，不管你喜欢不喜欢，也不论你如何看待它。基因组给你什么?给我什么?给他什么?这个答案现在已经有了：基因组给了我们大家一个遗传背景。遗传背景有什么用?说来话就长了，简要地说，从大的方面说，它作为遗传信息的载体，采用信息控制的机制，规定了我们人类只能是人类，而不是别的什么动物或植物或微生物。所谓“种瓜得瓜，种豆得豆”或“龙生龙，凤生凤，老鼠生儿打地洞”，就是各自的基因组起的作用。从小的方面讲，人的生、长、老、病、死都与基因组表达图谱密切相关，能说它不重要?
不过，对于人，遗传背景好象“即明即暗”、“即近即远”。“即明、即近”者为：当今已知道人群中存在遗传异质性，分解到每一个人，遗传背景都有或多或少的差异，这种差异使每个人对环境因素(化学的、物理的、生物的)及心理因素的反应性(敏感性)千差万别，比如说，你容易患感冒，他不容易患；你吃药很见效，他吃同一种药则无效，等等，例子很多。由此即可见，基因组图谱研究与人类的生存、生活和健康的质量关系甚大，在某些情况下起关键性作用。但是，在现在，基因组图谱这个遗传背景在相当大范围内仍奥秘重重，迷雾层层，所知尚少，其庐山真面目尚需相当时日才能显露，此即“即暗即远”。因此，为了人类自己，研究基因组图谱实乃盛世之举，长远之举，明智之举。
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问题也不少。最大的一个问题是：天然存在的人类基因组来自何方?是进化而成?还是上帝造物主的杰作?医学哲学家和自然辩证法专家应作何种思考?生物医学家应作何种论证?
5 基因组图谱在表现生命现象时虽然起关键性作用，但不是唯一的作用。任何生命现象归根结底都是遗传与环境相互作用的结果。生命的演绎过程就是各种复杂的因素在遗传背景这张天幕上表演情节复杂的“戏剧”过程，很精彩。遗传是内因，环境因素是外因，外因通过内因起作用，二者彼此依存。请看，基因组图谱把难懂的辩证法解析得如此清楚，科普到如此明白。
所以，在谈论基因组图谱和基因的作用时，切忌走极端。过份夸大基因的作用，甚至作无限制的推测和引申，容易跌入“基因决定论”泥潭。反之，如若否认基因的重要作用(关键作用)，则容易跌入“基因无用论”和自然虚无主义陷阱。
还须指出，“基因决定论”的孪生姐妹就是“基因歧视”。这对错误的孪生基因论，由于为希特勒种族灭绝政策提供过“理论依据”，造成了历史大灾难，因而受到了历史的批判。但是，基因学家应当高举科学旗帜，在更高层次上用科学来说话——完全可以理直气壮地说，根据现已掌握的知识，在基因组层次上，人类只有一个共同的基因组，人与人之间是完全平等的。每个人的基因组所包含的10万个基因中，总会有个别或少数基因属于“脆弱的”或“不正常的”基因，不论是谁，概莫能外。当然，由于某些不可预测的复杂因素的影响，少数人的“脆弱的”和“不正常的”基因不幸得以表现，结果是生病、残疾、缺陷。这不是他们的基因的不是，而是他们的运气不佳，各种不良因素在他们身上起了作用。真正的辩证法并不否认这样的事实：在地球这个生物圈中，为了保持整体的生态平衡，人类绝对不许也不可能处于单向压倒强势。病患者、残疾者、缺陷者实际上承担了人类在自然界中应当承担的“负荷”，他们是替全人类受病患之苦，理应受到全体无病患的人们的同情、理解和照顾。试想一下，如果他们不患病，也许你我的“脆弱的”和“不正常的”基因会轮到表现。所以，在基因这一层次上，人们“以心比心”就是批判基因歧视的最有力武器。
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相对而言，“基因无用论”的市场要小得多，因为科技的进步一再证明，基因是多么的重要。基因无用论已经苍白无力，站不住脚了。
6 随着人类基因组图谱研究的深入发展，以及鼓励公众最大限度地参与，相关的伦理道德、法律和社会问题正引起人们的关注。基因组研究的最终目标是使人类得到最大的利益，特别是与健康有关的利益。而由于基因组研究中不断涌现的新信息、新技术、新疗法、新药物和新观念等等新事物，在一定时期内还难以判定其利弊优劣，在采用它们或研究它们时，必然涉及道德、法律和社会问题，例如：基因组遗传信息的隐私权问题，基因诊断、治疗和预防中的安全性问题，对涉及基因组的知情权及知情同意权问题，并由这些问题引发出来的保险权、工作权、继承权、生育权等等问题。如何保证基因组图谱研究不损害人们的利益或把损害程度降低到最低程度呢?通常可采取两条途径：一是伦理规范、舆论监督，二是法律法规规范。
良心是最有效的伦理规范。良心需要不断培养、纯化和升华。对于一个事业心特强和好奇心特强的基因科学家来说，有时有可能“走火入魔”，做出不合伦理道德的事，故需要舆论监督和法律法规的规范。
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另有一类基因组研究显然超出伦理范畴，这就是基因武器的制造。针对一定民族基因组多态性的特点，有可能制造出专门灭绝该民族的基因武器。这在理论上和技术上是成立的。我们反对这种尝试。但是，世界之大，狂人疯人总是存在的，也许有人已经在进行这种新型武器的研制。不过，以我之见，核武器也好，基因武器也罢，在科技高度发达和发展的今天，以及国际间科技信息交流的日益快速，这些厉害的新武器主要只起到一种威慑力量的作用而已。试想，如果你有基因武器，我也有能力制造，结果只能是谁也不敢首先使用，一旦有哪个战争狂人胆敢使用，恐怕他自己的命运也好不了。
基因武器涉及国家安全，与每个人的安全密切相关，应从战略高度来考虑这个问题。在基因组研究中，尽管伦理、法律和社会问题多多，这不能成为基因组研究的桎梏。我们应当坚信，人类出于生存和生活的本能和理智，在任何科技活动中会按一定的程序进行并经常调节自己的行为，不出乱子，这是主流。
让我们的科学家把基因组研究进行到底!
作者简介：方福德(1941-)，男，浙江温州人，中国医学科学院教授，博士生导师，1994年获卫生部有突出贡献的中青年专家称号。
收稿日期：2000-09-20, http://www.100md.com
单位：中国医学科学院基础医学研究所，北京100005
关键词：人类基因组研究；认识论；方法论
医学与哲学001107摘要：人类基因组研究在过去10年中取得了重要成果，推动了生命科学的迅猛发展。人类基因组研究给我们带来了什么？首先是带来了新的观念，促使人们从整体综合的认识论高度去认识生命现象的发生原理，其次，在方法论上，开创了以高通量、大规模为特点的研究方式。人类基因组研究将成为21世纪科技发展的优先领域。
中图分类号：Q987 文献标识码：A 文章编号：1002-0772(2000)11-0016-05
What Does the Human Genome Research Bring us
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(Institute of Basic Medical Sciences,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100005,China)
Abstract：In the past 10 years,the human genome research has made a great progress, and has propelled the life science to be developed rapidly. What does the human genome research bring us? Firstly, it brought us a new idea, which lead to our understanding the essence of phenomena of life holistically and comprehensively at the altitude of epistemology. Secondly, it introduced a new research approach characteristic of both large-scale and high-through in methodology. The human genome research will become a prefer ential field in the scientific development of the 21th century.
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Key Words：human genome research;epistemology;methodology
近来，有关人类基因组图谱的研究获得突破性进展——基因组工作框架图(草图)宣布完成。这一科学成就引起了国内媒体的极大关注，各种文章、电视节目、广播节目和新闻发布会，此起彼伏，形成了很大的声势，实为前所未有。其中有的涉及内容超越目前的科学认识所及，比如说，根据基因推测人类可活1 200岁，又比如说，根据基因，人可以一辈子不生病，等等。给人造成媒体在“炒作”的印象，因此，的确也使一些人对基因组图谱研究产生一些误解。有例为证：
曾有不止一人对我说过：基因太可怕了!
也有人对我抱怨：现在都搞不清楚基因是好东西还是坏东西了!
受众对基因组图谱研究的认识上的无奈和混乱，反映了媒体在宣传报道过程中的过分冲动和无序，反映了记者和节目主持人对该科技新领域知识的贫乏及专业科学家在科普工作上的缺陷。
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所以，毫无疑问，应当尽量给基因组图谱和基因研究一些比较客观的“说法”。
1 人类基因组研究将成为21世纪生命科学领域的领头学科，这一点在国际上已得到认同，我们今天站在新世纪的门槛上，回想20世纪初，物理学在自然科学领域占绝对的领导地位，那时候的物理学如此风光，源于它在理论上的重大突破，牛顿力学、热力学第二定律、量子力学以及随后的相对论等等这些理论，给物理学的发展、物理学的冒尖打下了基础，这些理论是过去没有的，是人类创新性的理论，这就是物理学能在20世纪初成为自然科学领头学科的最根本的原因。此后，物理科学雄心勃勃，要把自然科学中的其他学科兼并，如量子力学把化学兼并，化学成为物理学的一部分，相对论诞生后，天文学成为物理学的一部分等等几乎所有的学科都被物理学兼并。物理学还有一个雄心壮志要把生命科学兼并，众所周知，著名的物理学家薛定谔撰写的“生命是什么”一书，影响久远，他意图用物理学的理论与技术，把生命科学兼并，但最后没有成功，因为，物理学与生命科学在本质问题上存在三条鸿沟：第一条是生命现象具有遗传性、动态性，而物理学现象没有，物理学的结局就是平衡、静止，一个物体抛出去，给它一个动能，它可以滚动，但结局必然停止；第二是条生命现象具有目的性，它的结果决定了生命过程，比如人到一定时候必然死亡，人在生命过程里必须体现一些生理的特征，动物也有它的规律，这是生命现象的目的性，而物理学不是，物理学是初始条件决定它的结果；第三条，生命现象最重要的特征之一，是具有整体综合性，生命现象是整体综合的结果，而物理学是各个部分、各个事件简单的叠加，所以，这些基本的生命现象决定了物理科学不可能把生命科学兼并掉。所以，本世纪中期形成了物理科学与生命科学两足并立的局面，本世纪后半期，生命科学开始形成气候。大家知道，50年代的DNA双螺旋结构开辟了分子生物学的新时代，随后70年代的基因工程，80年代疾病机理的研究(如肿瘤机理的研究，单克隆抗体在医学上的应用)，90年代基因组的研究，把生命科学在一个深层次上推向了一个新的高峰，人类基因组就是生命科学里的体现生命现象最根本性的机理，或最根本性的基础这样一个学科或这样一个课题，是生命科学的最前沿。人类基因组研究将带来生物学的一个新的飞跃，将比物理学的影响更大，因为物理科学阐明的是物质活动的规律，而生命科学中的人类基因组研究将要阐明的是人类最复杂的生命信息的运用规律，两者截然不同，人类基因组研究带给我们各方面的影响要大大超过物理学在本世纪初的影响。
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2 人类基因组研究会给我们带来什么?人类基因组研究将给我们带来认识生命现象的新观念、新方法、新途径，这对于搞科学研究的人来说是至关重要的，对哲学指导自然科学研究也同样重要。
人类基因组研究给我们的新观念是从整体上看待基因组的建构、现象和功能。众所周知，在遗传学家提出基因后，很长时间不知基因为何物，自上世纪遗传学家提出基因的概念后，40年代知道基因的化学本质，50年代知道基因的结构，90年代，大家都在研究基因，医学最感兴趣的是哪个疾病与哪个基因有关，很长一段时间里，在医学界形成了这样一种线性思维模式，比如肿瘤学家致力于寻找某种肿瘤的致癌基因，研究二者关系和基因表达的高与低，这样的研究持续了二三十年，后来大家发现，这样永远不可能得出正确的结论，因为疾病是复杂的，是整体综合的结果，而不是单纯的一对一、线性的关系。这不能不引起我们反思，目前在科学界，仍沿用西方的还原论，是还原论统治认识论，而疾病恰恰是综合的，必须用综合的方法来认识。著名肿瘤学家、诺贝尔奖获得者杜伯克认为这样研究肿瘤行不通，必须在基因组的总体水平上研究，一对一的线性思维研究模式不行，线性思维方式在方法论上的一个最大特点是作坊式研究，一个实验室一个实验室分别在作，一个人一个人在做实验，零打碎敲，所以杜伯克提出，先把人类基因组搞清，其他问题便可迎刃而解。1986年，他正式发表文章，现在称之为人类基因组计划(HGP)的第一份标书，主要解决两个问题：(1)方法论，即在整体综合上解决量的问题和质的问题，过去的还原论不符合现在的整体论研究，方法论上必须有根本改变，量不再是作坊式研究方式产出的量，而是批量化生产，把实验室变成车间，变成工业化、自动化。现在，在欧美等发达国家，基因组实验室就是一个车间，数据批量生产，全部自动化，一个技术员可管几百台机器，从全面的角度分析生命过程。从质上，从质量上，从本质上改变过去那种单干的方式，不再是联系某个疾病同某个基因或某个基因同某个生命现象的关系，而是研究这些相关基因网络的作用，作用就是功能，这就是本质。所以人类基因组研究从方法学上更注重网络作用的研究，人类基因组研究由过去单一的线性思维向综合性分析思维转变，在方法学上，专业的说法叫高通量，即批量生产，大规模、网络化，因此，方法学的改变引起了工业革命、科研革命，并带来一系列的连锁反应，数据一批批出来，而人工分析是不可能的，一切都要在计算机上解决问题，成批生产出来的数据就是生物信息，这些生物信息的处理用人工方法是无法解决的，计算机信息学方法可帮助我们分析问题。生物信息学在下世纪将引发信息爆炸，知识爆炸。人类基因组研究给我们最大的启发是从哲学角度来思考问题，给我们观念上的冲击和全新科研方法的促进。(2)认识论，前些年生命科学的其他学科如生理学、病理学、病理生理学等学科抱怨，好象有一条不成文的“条文”，向国家申请基金必须含有基因的工作和分子生物学的工作，否则很难申请到基金。众所周知，学科的发展有一定的规律，自然科学，从分类学到形态学再到遗传学，这是历史发展的必然规律，从研究的方法途径来说，就是解剖学、细胞学、分子学，把遗传学与分子学的方法结合在一起，就是分子遗传学，分子遗传学就是分子生物学，现在的学科前沿就在此，如果抱住传统的、经典的学科不放，那只有死路一条。21世纪，如果你的研究不在基因层次上，细胞层次，整体层次，结构与功能关系层次，基因型与表现型层次，信号传递与效应层次上进行多学科交叉，工作将很难开展。现在的趋势很明显，各国都把HGP作为21世纪初科技发展战略的首要任务。
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去年我们在美国开中美21世纪生物医学发展战略研讨会的时候，当时NIH的院长瓦莫斯(因发现癌基因而获诺贝尔奖)在会上提出了21世纪初NIH发展的4个重点领域，即：(1)功能基因组学；(2)生物信息学；(3)重大疾病的机理和防治研究，针对美国来说，感染性疾病(艾滋病)是美国的重点；(4)医学中的伦理学研究。
3 HGP研究真正会给我们带来好处多还是坏处多。据我的经验，HGP研究将给我们带来诸多好处：(1)无限的商机、无限的科学发展的光明前景，将给人类健康、保健带来福音；(2)HGP研究同任何其他科学研究一样，它是双刃剑，就是潘多拉魔盒，有利有弊，但利远远大于弊，利有以下几点：我们可以把HGP比喻为基础设施，一个现代化的城市，基础设施是非常重要的，城市的基础设施不好，城市就要瘫痪，城市的功能就不能很好地发挥，HGP研究就是生命科学的基础设施，用科学的语言就是遗传背景，遗传背景包括两个含义，一个是遗传硬件，另一个是遗传软件，硬件就是基础设施，就好像城市中的街道、建筑物等，没有硬件，软件无法应用，有硬件无软件功能发挥不了，软件就是把设施转化为功能，HGP的硬件就是草图，序列的框架图和全序列图，就是6月26日6个HGP共同宣布的人类基因组的全序列草图、框架图，这样的框架图是看不懂的“天书”，我们现在的工作是要把它变成看得懂摸得着的功能。
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所以，HGP研究首先看得见的是效益，效益包括两个方面，一是科学上的效益，它帮助我们了解疾病发生的机理，HGP研究让我们对疾病的概念有一个全新的改变，即人类所有的疾病都是基因病，这个观点再次把遗传学推向前进一步，经典的遗传学只是注意到这个东西遗传给它，并不能从分子水平上说明它的机制，而现在基因组研究把遗传学推向一个新的层次，这叫基因学，也就是说，我们可以把人类所有的疾病都看成是基因病，基因病分单基因病、多基因病、获得性基因病。单基因病有6 000多种，属遗传上的疾病，相对说来认识较多，搞清其机理比较容易一些。多基因病有肿瘤、心脑血管病、高血压、糖尿病、风湿症、精神神经疾病等目前人类解决不了的疾病。获得性基因病有艾滋病、乙型肝炎等病原微生物感染所致疾病。目前国际竞争多在多基因病这个层面上。搞清任何一种疾病的易感基因(或致病基因)不仅可以帮助了解该疾病发生机理，也可为研究其他疾病相关基因提供借鉴。疾病发生机理主要包括基因机理和基因后机理，也就是说，任何疾病的发生首先直接或间接通过基因环节，然后经过基因外环节，即病理生理或病理过程，一直到形态、表型改变，所以了解疾病的基因机理是至关重要的。通过基因了解发病机理，为认识疾病作出贡献。二是可以马上变成经济效益，社会效益，HGP特别受瞩目源于此，人们的争论点也在此。因为HGP的最终目标就是为了人类健康，提高生存质量，也就是说，一个基因只要对健康有益，就有用，一个基因就是一个治疗和预防的方案，一个基因就是一个靶子，就可变成一个治疗方案，医生就可以根据基因的功能设计治疗和预防的方案。另外靶基因可变成药品，设计制药，筛选药物。现在药物基因组学非常看好，药物基因组学一方面可根据某个基因的功能来生产药物，另一方面可根据这样一个基因在不同个体的多态性来设计个体化治疗。比如人体内存在一类叫p450的混合功能氧化酶，任何外界的药物，化学物进入机体后，第一步经p450活化变成活性物质，再进行下一步的作用，由于p450具有多态性，它在不同个体作用不一样，所以每个个体对药物或化学物的反应性亦不同，这就是为什么同一药品在一个人有效，而在另一个人无效 的重要原因。HGP研究能提供许多这样的信息，根据这些信息来设计、实施个体化治疗。人类基因组本身是一个技术平台，它的主要表现形式就是遗传信息、生物信息，这些信息可变成光、电、颜色、各种看得见摸得着的信号，这样产业化便可进行，材料工业可根据基因组的信息发展纳米技术、生物材料、生物芯片，发展组合化学，这些都是在药物、临床等应用很广的产业。随着21世纪HGP的进展，可以说，一个基因就可变成一个朝阳产业。现在已有这样的先例，在国外，如果哪个基因与信号传导有关，那么它的一系列产品就接踵而来，信号传递过程中涉及许多靶点，每个靶点都可设计药物。所以基因研究的潜力很大，不像彩电，一经饱合，就不再有发展的余地。我们提供的许多生物信息，为新的能源的研制提供依据，电子信息的集成度有一定限度，而生物信息的集成度更大，生物计算机在21世纪必然要取代电子计算机。生物信息可数字化，可以影响到社会的一切领域，将来基因组的信息可以转化成数字。21世纪医学是基因组医学，每个人都有一个磁盘，记录他的遗传信息资料，医生可根据当时当地情况，结合他的遗传背景，给他一个提示，一个预报，医生看病必须改变现在经典的模式。如果临床医生对基因组知识不懂或懂的少，对未来医学的发展很不利。
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人类基因组图谱既然与人类的生存、生活、健康关系如此密切，凭借人的聪明才智，完全可以把基因组图谱的信息转变为对人类生存、生活和健康有利的资源，使其取之不尽，用之不竭，造福人类，延绵不断。所以，今天当我们已经看到基因组图谱给人类照射进希望的曙光时，有理由相信，21世纪将是基因组学占主导地位的生命科学世纪。基因组学研究大致可分为两个大阶段：结构基因组学研究和功能基因组学研究。20世纪90年代开展的国际性大科学工程“人类基因组计划”属结构基因组学研究，进入21世纪后，功能基因组学研究将成为研究和竞争的焦点，这是因为一旦知晓基因组表达谱和基因的功能，即可很快过渡到基于基因谱和功能的开发、应用研究，直到解决临床上的各种棘手的难题和人们的生存、生活和保健的问题，如环境问题、营养问题、防病问题等等。由于上述研究和应用涉及广泛的理论、技术和资源问题，又可带动数、理、化、天、地、生、信息、材料、环境、农业和医学等等学科领域的发展。正因如此，我们几乎可以说，21世纪必将是抢基因的世纪和基因应用并造福于人类的前景辉煌的世纪。也正因如此，不仅发达国家，而且在某些发展中国家，在制定21世纪科技发展战略时，无不把人类基因组研究作为优先的主攻领域加以重点投资和支持，以便占据21世纪科技的一个制高点，至少应从功能基因组学研究造就的成果这块“蛋糕”中分享到一块。君不见，泱泱科技大国美国一马当先，正雄心勃勃要继续在21世纪的基因组图谱这块领地独占鳌头。请看克林顿总统在给国会的科技发展报告中为美国描绘的21世纪科技发展宏图即可见一斑，这份题为“塑造21世纪的科学和技术”的发展战略报告确定了美国21世纪科学研究的5个主攻领域，其中之一为“通过基因图谱研究推进医疗”，这一主攻领域的目标就是“帮助科学家从基因角度了解疾病、健康(如生长和发育)过程以及免疫系统是如何辨别外来入侵者的，一旦发现了一种疾病的基因基础，科学家就有可能将其击败”。所以，基因组图谱在判断遗传危险度、基因诊断、治疗和预防等方面将直接给人类带来好处。有人估计，21世纪基因组学还势必形成“朝阳产业”，直接参与市场经济活动。
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既然基因组图谱研究展示了如此美好的前景，我们还犹豫什么?
4 人类基因组(图谱)和基因是天然的、客观的存在，不管你喜欢不喜欢，也不论你如何看待它。基因组给你什么?给我什么?给他什么?这个答案现在已经有了：基因组给了我们大家一个遗传背景。遗传背景有什么用?说来话就长了，简要地说，从大的方面说，它作为遗传信息的载体，采用信息控制的机制，规定了我们人类只能是人类，而不是别的什么动物或植物或微生物。所谓“种瓜得瓜，种豆得豆”或“龙生龙，凤生凤，老鼠生儿打地洞”，就是各自的基因组起的作用。从小的方面讲，人的生、长、老、病、死都与基因组表达图谱密切相关，能说它不重要?
不过，对于人，遗传背景好象“即明即暗”、“即近即远”。“即明、即近”者为：当今已知道人群中存在遗传异质性，分解到每一个人，遗传背景都有或多或少的差异，这种差异使每个人对环境因素(化学的、物理的、生物的)及心理因素的反应性(敏感性)千差万别，比如说，你容易患感冒，他不容易患；你吃药很见效，他吃同一种药则无效，等等，例子很多。由此即可见，基因组图谱研究与人类的生存、生活和健康的质量关系甚大，在某些情况下起关键性作用。但是，在现在，基因组图谱这个遗传背景在相当大范围内仍奥秘重重，迷雾层层，所知尚少，其庐山真面目尚需相当时日才能显露，此即“即暗即远”。因此，为了人类自己，研究基因组图谱实乃盛世之举，长远之举，明智之举。
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问题也不少。最大的一个问题是：天然存在的人类基因组来自何方?是进化而成?还是上帝造物主的杰作?医学哲学家和自然辩证法专家应作何种思考?生物医学家应作何种论证?
5 基因组图谱在表现生命现象时虽然起关键性作用，但不是唯一的作用。任何生命现象归根结底都是遗传与环境相互作用的结果。生命的演绎过程就是各种复杂的因素在遗传背景这张天幕上表演情节复杂的“戏剧”过程，很精彩。遗传是内因，环境因素是外因，外因通过内因起作用，二者彼此依存。请看，基因组图谱把难懂的辩证法解析得如此清楚，科普到如此明白。
所以，在谈论基因组图谱和基因的作用时，切忌走极端。过份夸大基因的作用，甚至作无限制的推测和引申，容易跌入“基因决定论”泥潭。反之，如若否认基因的重要作用(关键作用)，则容易跌入“基因无用论”和自然虚无主义陷阱。
还须指出，“基因决定论”的孪生姐妹就是“基因歧视”。这对错误的孪生基因论，由于为希特勒种族灭绝政策提供过“理论依据”，造成了历史大灾难，因而受到了历史的批判。但是，基因学家应当高举科学旗帜，在更高层次上用科学来说话——完全可以理直气壮地说，根据现已掌握的知识，在基因组层次上，人类只有一个共同的基因组，人与人之间是完全平等的。每个人的基因组所包含的10万个基因中，总会有个别或少数基因属于“脆弱的”或“不正常的”基因，不论是谁，概莫能外。当然，由于某些不可预测的复杂因素的影响，少数人的“脆弱的”和“不正常的”基因不幸得以表现，结果是生病、残疾、缺陷。这不是他们的基因的不是，而是他们的运气不佳，各种不良因素在他们身上起了作用。真正的辩证法并不否认这样的事实：在地球这个生物圈中，为了保持整体的生态平衡，人类绝对不许也不可能处于单向压倒强势。病患者、残疾者、缺陷者实际上承担了人类在自然界中应当承担的“负荷”，他们是替全人类受病患之苦，理应受到全体无病患的人们的同情、理解和照顾。试想一下，如果他们不患病，也许你我的“脆弱的”和“不正常的”基因会轮到表现。所以，在基因这一层次上，人们“以心比心”就是批判基因歧视的最有力武器。
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相对而言，“基因无用论”的市场要小得多，因为科技的进步一再证明，基因是多么的重要。基因无用论已经苍白无力，站不住脚了。
6 随着人类基因组图谱研究的深入发展，以及鼓励公众最大限度地参与，相关的伦理道德、法律和社会问题正引起人们的关注。基因组研究的最终目标是使人类得到最大的利益，特别是与健康有关的利益。而由于基因组研究中不断涌现的新信息、新技术、新疗法、新药物和新观念等等新事物，在一定时期内还难以判定其利弊优劣，在采用它们或研究它们时，必然涉及道德、法律和社会问题，例如：基因组遗传信息的隐私权问题，基因诊断、治疗和预防中的安全性问题，对涉及基因组的知情权及知情同意权问题，并由这些问题引发出来的保险权、工作权、继承权、生育权等等问题。如何保证基因组图谱研究不损害人们的利益或把损害程度降低到最低程度呢?通常可采取两条途径：一是伦理规范、舆论监督，二是法律法规规范。
良心是最有效的伦理规范。良心需要不断培养、纯化和升华。对于一个事业心特强和好奇心特强的基因科学家来说，有时有可能“走火入魔”，做出不合伦理道德的事，故需要舆论监督和法律法规的规范。
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另有一类基因组研究显然超出伦理范畴，这就是基因武器的制造。针对一定民族基因组多态性的特点，有可能制造出专门灭绝该民族的基因武器。这在理论上和技术上是成立的。我们反对这种尝试。但是，世界之大，狂人疯人总是存在的，也许有人已经在进行这种新型武器的研制。不过，以我之见，核武器也好，基因武器也罢，在科技高度发达和发展的今天，以及国际间科技信息交流的日益快速，这些厉害的新武器主要只起到一种威慑力量的作用而已。试想，如果你有基因武器，我也有能力制造，结果只能是谁也不敢首先使用，一旦有哪个战争狂人胆敢使用，恐怕他自己的命运也好不了。
基因武器涉及国家安全，与每个人的安全密切相关，应从战略高度来考虑这个问题。在基因组研究中，尽管伦理、法律和社会问题多多，这不能成为基因组研究的桎梏。我们应当坚信，人类出于生存和生活的本能和理智，在任何科技活动中会按一定的程序进行并经常调节自己的行为，不出乱子，这是主流。
让我们的科学家把基因组研究进行到底!
作者简介：方福德(1941-)，男，浙江温州人，中国医学科学院教授，博士生导师，1994年获卫生部有突出贡献的中青年专家称号。
收稿日期：2000-09-20, http://www.100md.com