论临床微循环研究中扩大视野
作者：骆秉铨*
单位：* 江苏省徐州市心血管病研究所、 江苏省徐州市第四人民医院、 南京铁道医学院附属徐州医院, 邮政编码 徐州221009
关键词：
微循环学杂志990101
微循环是研究人体微循环的生理和病理生理过程的一门边缘学科, 涉及基础医学、 临床医学、 生物物理、 生物化学、 血管生物学、 细胞生物技术、 蛋白基因工程等诸多领域, 具有多学科结合、 医学前沿和迅速发展的显著特点。 随着微循环理论和方法的研究进展, 既促进了生理、 病理和药理学基础医学的发展, 探索了炎症、 休克、 缺血、 肿瘤等典型疾病过程中微循环的基本病理生理变化规律; 同时也开展了多层次临床微循环的应用研究, 提高了微循环相关疾病的认识水平和处理能力。 微循环学说及其研究成果对推动现代医学和传统医药学的发展起到了不可忽视的积极作用。 但微循环学是一门比较年轻的学科, 仍处于早期发展阶段, 在学科范畴、 理论机制、 技术方法、 联系疾病和临床应用等方面还存在许多问题, 有待多学科渗透, 进一步探讨和自我完善。
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1 微循环基本概念的延伸
1.1 微循环血管网络结构
动脉入器官后分支为微动脉或小动脉、 微动脉(A1、 A2、 A3、 A4)。 许多组织微动脉含有1～3层平滑肌细胞, 包括喂养微动脉(或称喂养小动脉)、 弓形微动脉、 横贯微动脉(或称终末微动脉或后微动脉), 最细的微动脉只有单层平滑肌细胞(或称细动脉), 延续到毛细血管前称为毛细血管前括约肌。 这些肌性微动脉是调节血流的阻力血管[1～3]。 毛细血管或称真毛细血管, 血流经毛细血管为“营养血流”; 经直接通道为“非营养血流”。 微静脉包括后微静脉、 集合微静脉和肌性引流微静脉, 后微静脉和较大的肌性微静脉一起形成毛细血管后阻力, 微静脉系统是组织水平的容量血管[4]。 微循环网络中可存在吻合通道: (1) 动-静脉分流(生理性); (2) 侧支循环(病理性)。
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关于微循环血管网络范围的界定, 国内外存在争议, 大致可归纳为四种意见: (1) 许多生理学家(Landis 1964, Zweifach 1973, Fung 1977, Weideman 1981, Renkin 1984, Baker 1986)指出: 微循环的组成包括最小微动脉(细动脉)、 毛细血管前括约肌区、 毛细血管和微静脉[5]。 (2) 一般(Berne 1997, West 1988)认为微动脉口径范围为10～100 μm, 微静脉口径范围为15～300 μm[5,6]。 (3) 另有一派学者指出, 应扩大某些器官(心、 脑)微循环血管网络的范围: McHedlishvili(1986)认为脑微循环血流调节效应器不仅发于单层平滑肌细胞的微动脉, 也发生于多层平滑肌的小动脉。 因此“微动脉”(Arterioles)血管口径范围应扩大到300～500 μm[7]。 Spaan(1991)认为心脏冠状动脉按口径大小分为动脉(>400 μm)、 小动脉(<400 μm)和微动脉(<100 μm), 而具有血流调节功能的在小于400 μm的动脉血管。 因此作为调节血管, 不仅是微动脉, 也包括另外一些属于调节血管一类的小动脉[3]。 此外, Brounwald(1997)描述当冠脉闭塞后侧支循环血管口径多在20～200 μm范围[8]。 1990年代, Montersi(1991)、 Cannon(1996)等指出: 冠脉微循环的定义, 是以现代血管造影技术, 在数字图像上显示太小的一些血管, 壁腔内径为100～300 μm[9,10]。 Chilian(1993)明确指出: 心脏微循环是由小动脉、 微动脉、 毛细血管、 微静脉和小静脉组成, 内皮细胞为其功能不同的各段血管提供共同的连接衬里[11]。 内皮细胞具有细胞通透性、 选择性屏障、 止血、 抗凝、 纤溶、 血流传输和血管活性物质代谢, 以及调节血管运动张力、 产生生长因子、 纤维基质增生等作用。 这些特性可引起或参予与微循环或微-体循环相关的疾病过程[6,12]。
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综上所述, 近10多年来, 一派学者根据生物实验资料和临床实践倾向于将微循环血管网络范围扩大到具有调节效应的200～400 μm(心)或300～500 μm(脑)的微动脉或微动脉、 小动脉。 其临床微循环意义有以下5点: (1) 有利于从传统“僵硬管道”(rigid tuble)机械闸门调节的概念, 向生物血管“动态管道”(dynamic tuble)运动(舒缩)张力调节的观念转变。 并指出Poiseuille定律对于评价微循环血流调节存在一定的局限性[7,12]。 (2) 有利于研究不同功能血管段(包括>100 μm)对生理应激、 病理过程和药物作用的不同反应方式、 互相联系和整体效应。 (3) 有利于从细胞分子水平到具有调节效应、 交换功能的微循环血管网络系统的结合研究, 多层次综合分析, 比较器官之间的个性特征。 (4) 有利于应用现代影像诊断技术揭示微循环血管网络的可见水平, 为器官微循环的临床研究提供方法、 扩大视野[9,10]。 (5) 有利于学科渗透, 更多地结合血管生物学、 血流动力学的理论方法, 发挥临床微循环研究在微循环相关疾病, 特别是微血管病、 血管病的发病机制、 诊断治疗和预防保健中的主体或协同作用地位。
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1.2 微循环功能
微循环既是血液循环系统的末梢部分, 又是许多器官独立的功能单元。 它一般是指微血管网络中的微动脉、 微静脉之间的血液循环, 它和微淋巴管一起组成微循环功能单位[6]。 其依靠内皮细胞功能实现细胞代谢必需的物质交换、 能量及信息传输, 担负血液流通、 血液分配和组织灌注, 以及一系列反馈调节和内环境稳定机制。 微循环功能状态具有重要生理、 病理、 药理和临床意义。
1.3 微循环调节
组织器官血流灌注取决于: (1) 灌注血压; (2) 代谢需求; (3) 血流阻力; (4) 血管运动张力[12]。 在不同生理、 病理生理情况下, 根据局部组织代谢需求和血管反应, 微循环血流发生自动调节, 包括神经、 体液性全身调节和肌源性、 代谢性、 剪切依赖性局部调节。 最近认为, 微动脉口径大小可改变其优势调节方式: 大微动脉(150～250 μm)为剪切依赖性; 中微动脉(50～150 μm)为肌源性; 小微动脉(<50 μm)为代谢性。 这三种调节机制作为微血管网络整体协调反应[5,11]。
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2 临床微循环的扩大视野
临床微循环是利用微循环学原理与方法, 直接检查病人, 观测、 记录并获得微循环水平(外周、 内脏)的信息参数, 进行分析推理(包括定性定量、 宏观微观、 上游下游、 功能结构、 静态动态、 原因结果之间的相互联系)、 归纳聚类, 综合评估病人的微循环病理生理过程的改变特征、 程度和意义; 并结合临床资料, 为观察病情、 判断预后、 指导治疗、 评价疗效和预防保健提供科学参数或理论依据, 是临床检验、 影像诊断和功能检查不可替代(而是相互补充)的一种临床监测或检查方法。 临床微循环也存在某些问题, 诸如: (1) 外周微循环方法学的联合应用和科学规范; (2) 内脏微循环检查方法的研制开发; (3) 疾病微循环变化规律的多层次探索与科学表达; (4) 微循环对药物靶点部位的具体指导; (5) 临床微循环监测方法落后于疾病微循环实际需求。 这些问题的解决, 有赖于扩大视野、 “边缘”协作, 积极运用血管生物学、 影像诊断学的新技术、 新方法, 提高疾病微循环水平“靶病变”信息提取能力。 这些是解决临床微循环发展“滞后”重要方法之一。
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2.1 拓宽临床微循环检查方法
从疾病监测、 学科协作和医院条件上考虑, 临床微循环检查方法可归纳为三个层次。 一级指标: 微循环动力学、 血液流变学和组织氧联合监测[13]。 包括: (1) 活体显微镜; (2) 多普勒血流仪; (3) 经皮组织氧监测; (4) 血液流变学。 二级指标: (1) 微血管功能试验和计算机辅助系统; (2) 细胞流变学、 活血分析法。 三级指标: (1) 血管生物学相关指标(细胞分子生物学和蛋白基因工程); (2) 现代影像诊断技术(X线功能性微血管造影、 超声心肌造影、 核素器官微循环血流灌注), 其它如螺旋CT、 超高速CT和高速MRI均能为血管血流情况提供信息; (3) 特殊内窥镜(血管、 空腔器官)。 现就临床常用的一些无创检查方法和生物技术指标作一简介。
2.1.1 微循环显微镜及其图像处理系统
2.1.1.1 甲襞微循环观察: (1) 皮下结构(管袢、 静脉丛、 乳头、 汗腺导管); (2) 血管网络(口径、 长度、 密度); (3) 血管通透性(渗液、 出血、 定性、 定量); (4) 血流灌注(流速、 流量); (5) 血流状态(红细胞聚集、 白色微聚体、 填塞血流); (6) 血管自律运动(定性或定量分析); (7) 毛细血管压(间接); (8) 负荷试验(药物、 应激)。
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2.1.1.2 球结膜微循环: (1) 观察及显微电视系统录像; (2) 定性描述(微血管瘤、 血管迂曲、 缺血区、 增生区、 红细胞聚集、 白色微聚体、渗液、 出血); (3) 定量分析(反映微血管网络、 组织灌流、 血流阻力、 物质交换相关指标, 参见相关软件)。
2.1.2 激光多普勒血流仪(多部位微区血流量、 反应性充血)或容积描记图和超声多普勒(肢体和器官血流、 储备功能试验)
2.1.3 血压及压降
动脉、 微动脉、 毛细血管血压和压降以及静脉血压。
2.1.4 氧传输和利用
(1) 组织氧(TcPO2、 TcPCO2和扩散距离); (2) 氧载氧耗曲线(PaO2、 PvO2、 SaO2、 Hb、 CO)。
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2.1.5 血液流变学
包括全血粘度、 红细胞压积、 变形、 聚集、 局部切应力、 血小板聚集、 白细胞行为、 血浆粘度、 血浆蛋白、 内皮细胞等。
2.1.6 细胞流变学
(1) 活血分析(布氏显微镜活血分析法: 血小板、 红细胞和白细胞的变形、 活化、 聚集、 形态行为变化和内源性微聚体); (2) 滤膜法; (3) 激光衍射法。
2.1.7 生物技术指标
包括内皮细胞指标(PGI2/TXA2、 NO、 ET、 t-PA、 PAI)、 白细胞活化(CD11b/CD18、 ICAM-1、MPO、 PMN弹力酶)、 血小板活化(GPⅡb/Ⅲa、 β-TG/PF-4比值)、 细胞因子(IL1、 IL8、 PAF、 TNF)、 生长因子(PDGF、 EGF)、 凝血指标(ACT、 aPTT、 FTA、 2聚体)和氧化指标(LPO、 LPC、 OX-LDL、 MDA、 SOD)等等。
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上述定性指标分为正常或异常(轻度、 中度、 重度), 即0、 1、 2、 3四级; 定量指标以偏离正常平均值(±2s)为异常值并标度轻、 中、 重的变化等级。
2.2 疾病微循环基本病理生理状态的诊断分型
根据联合指标分析微循环变化特征或病理环节可归纳为10个方面及其相关亚型:
2.2.1 微血管病型
(1) 部位: 微动脉、 微静脉、 毛细血管; (2) 原发(微动脉和下游)、 继发(喂养动脉和上游)[14]; (3) 结构性(储备功能差)、 功能性(储备功能好); (4) 渗出为内皮损伤的判断依据。
2.2.2 微循环缺血型(流速、 流量、 口径、 血压)
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(1) 低阻缺血(A原发, B继发); (2) 高阻缺血(A原发, B继发)。
2.2.3 微循环瘀血型
(1) 外周型(微静脉)瘀血; (2) 中心型(心源性)瘀血。
2.2.4 流态异常型
(1) 红细胞聚集(泥流); (2) 白色微聚体。
2.2.5 血液高粘型
粘滞因子异常或高粘综合症包括: Ⅰ型—细胞增多, Ⅱ型—细胞变形减退, Ⅲ型—血浆粘度增高。
2.2.6 细胞流变行为异常型(活血分析)
(1) 血小板聚集(A聚集, B凝集); (2) 红细胞聚集(A串聚, B团聚, C桥连); (3) 白细胞行为(A活化, B未活化, C失活化, D聚集); (4) 斑块(A均质性, B异质性); (5) 其它。
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2.2.7 组织缺氧型
(1) 外周型; (2) 中心型。
2.2.8 渗漏反应型或渗漏综合症
(1) 水肿; (2) 血浆渗出; (3) 出血。
2.2.9 血管生物学异常
(1) 异常值; (2) 提示病理改变。
2.2.10 影像诊断学异常
(1) 异常值; (2) 提示病理改变。
上述微循环相关病理环节可单独或联合存在, 并可据此评估病人的微循环状态, 一般分为: (1) 微循环正常; (2) 微循环自稳调节; (3) 微循环障碍; (4) 微血管病。 这些可为在疾病过程中阐明微循环的参与机制、 判断病情和靶点给药等提供信息依据。
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2.3 微循环靶部位药物治疗
不同大小的微血管对血管活性物质的反应不同: 包括大小微血管平滑肌长度张力关系不同, 而且受体分布、 血管壁代谢能力、 容量功能水平、 肌凝蛋白能力、 神经分布、 血管外压等都不同。 例如上段血管收缩, 将明显降低下游血管张力, 因而激活自动调节(多在直径小于100 μm的微血管, 其扩张强度与直径大小呈负相关)。 再如, 功能性充血时引起远端微动脉扩张, 并立即被肌源性扩张替补以及上游小动脉血流依赖性扩张。 这些机理相互作用的复合能力能很好地控制血管阻力, 节段性精确调节组织灌注、 释放氧和营养物质。 此外, 内皮细胞完整性是微循环对同一血管活性物质具有不同反应方式的重要原因。 了解微血管生理与病理生理调节机制, 对于临床微循环用药具有指导意义。 微循环药物治疗包括微血管和血液流变学二类药物。
2.3.1 主要作用于微血管的药物
2.3.1.1 药物分类
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(1) 血管扩张药: A类—内皮依赖: 硝酸甘油、 左旋精氨酸、 乙酰胆碱、 前列环素等。 B类— 非内皮依赖: 硝普纳、 钙拮抗剂、 罂粟碱、 潘生丁、 腺苷、 ACE-Ⅰ、 α阻断、 硝烟脂、 654-2等。
(2) 血管收缩药: 阿拉明、 新福林、 去甲肾上腺素、 多巴胺。
2.3.1.2 药物作用部位
(1) 扩张血管: ① 硝酸甘油对>200 μm冠脉微血管呈剂量依赖性扩张, 对更小血管作用极弱; ② 硝普纳扩张肌性微动脉、 开放A-V分流, TcPO2下降; ③ 乙酰胆碱扩张大冠状动脉, 也扩张<50 μm的微血管, 内皮依赖性; ④ 腺苷仅扩张内径<150 μm的微血管; ⑤ 钙拮抗剂对大小冠脉均匀扩张, 大剂量先扩小血管; ⑥ 某些ACE抑制剂扩张肾入球动脉和出球动脉, 增加跨毛细血管压差; ⑦ 潘生丁扩张阻力血管、 开放A-V分流, 微循环血流再分配; ⑧ 金纳多(GBE)保护缺血内皮细胞, 轻度扩张微血管, A3、 A4作用明显; ⑨ 硝烟脂系钾通道开放剂, 增加细胞背景负电位; 10 654-2系微循环自律运动激活剂。
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(2) 收缩血管: ① 阿拉明缩血管、 升血压, 同时TcPO2下降, α-阻断剂雷吉丁可阻断之, 使TcPO2得到改善; ② 去甲肾上腺素具有激活α、 β作用, α作用有选择性, 对<100 μm的冠脉微血管有扩张作用, 至少收缩作用不如其它血管床(猪<100 μm的冠脉微动脉不含α受体)。 此外, 还有许多微血管调节剂, 如银杏磺酮等。 ③ 抗氧化剂别嘌呤醇、 牛磺酸、 维生素C和E等, 有助于微血管内皮恢复。 总之, 避免各种危险因子对血管内皮的急、 慢性损害最为重要。
2.3.2 主要作用于血液流变性的药物
血液高粘综合征的治疗原则: (1) 原因治疗; (2) 纠正继发或原发粘滞因子。 诸如: ① 红细胞压积增高可采用稀释疗法(等溶或扩溶); ② 红细胞RBC变形能力下降可用已酮可可碱(pentoxiphylline)纠正渗透压; ③ 红细胞聚集可采用D4O, 或在大分子物质减少、 低剪切力时增加灌注压; ④ 血小板聚集可采用阿斯匹林、 银杏内酯、 抵克力得、 Reopro等GPⅡb/Ⅲa拮抗剂; ⑤ 白细胞异常增加可采用化疗或PMN活化-抑制剂, 如考地松、 GBE、 Daflon、 C1B54(CD18拮抗剂)、 Lexitatant(PAF拮抗剂)以及放射线、 同位素等; ⑥ 流动血栓: 可采用A: 溶栓剂(t-PA、 UK); B: 抗血栓: 肝素、 低分子肝素、 水蛭素、 华弗林等; ⑦ 高纤维蛋白原可采用小剂量尿激酶或蚓激酶; ⑧ 高低密度脂蛋白血症可采用降脂药他丁(Statine)类药; ⑨ 免疫球蛋白血症: 采用病原治疗, 考虑血液透析置换; 10 纠正微血管临界半径增大因素, 如酸中毒等, 恢复F-L效应血管口径。
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2.3.3 微循环药物治疗的发展方向
关于微循环药物治疗的发展方向从血管生物学角度可考虑三个方面: (1) 引进开发细胞生物技术、 蛋白基因工程治疗的新成果。 诸如: ① 白细胞单克隆抗体(CLB64)可缩小梗死范围; ② 血小板Ⅱa/Ⅲb受体阻滞剂(Reopro)和血小板活化因子(PAF)拮抗剂(Lexitatant)已在急性心肌梗死再灌注“无复流”中和急性胰腺炎中成功应用; ③ 冠脉PTCA后再狭窄抑制炎症介质和转基因治疗; ④ 表皮生长因子(EGF), 促侧支循环形成; ⑤ 激光心肌打孔, 重建微血管通道等等。 (2) 根据微血管病、 微循环储备与靶器官损害的原理与方法, 对传统作用于微循环或微-体循环药物的外周效应重新评价(利、 弊和机制)。 (3) 应用现代微循环理论与方法协调基础研究与临床实践, 努力发展传统医药学, 积极研制复方或单体作用于微血管调节、 保护内皮、 抗氧化、 调血脂、 抗痉挛、 抗血栓等的中药制剂, 为疾病防治和现代医学科学发展服务。
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3 临床微循环的应用及限制
一般认为致病因子在疾病过程的早期起决定性作用, 但并非影响疾病过程的始终。 因为在许多疾病发生发展的过程中, 存在着继发的因果转化(氧化应激、 高凝状态等)的恶性循环、 损害反应与保护机制的抗衡、 局部和整体的相互作用等。 这些中间病理环节都能累及微循环并影响疾病发生、 发展和转归。 目前外周微循环检查对某些疾病环节或病因诊断缺乏特异性, 究其原因: 其一, 微循环相关疾病靶血管部位的局限和闭管循环调节的影响; 其二, 临床微循环检查方法也涉及外周微循环与内脏微循环检查窗口的限制; 其三, 血液流变学和细胞分子生物学采样部位的非特异性的影响。
微循环障碍的相关疾病目前根据受累微循环(靶血管)的部位可分为三种类型: (1) 外周为主型(银屑病、 硬皮病、 雷诺氏病、 红斑性狼疮和外伤等); (2) 全身系统型(结缔组织病、 自家免疫病、 感染性疾病、 炎症、 糖尿病、 血液病、 恶性肿瘤、 肺心病、 妊娠毒血症、 高血压、 休克、 药物、 麻醉、 体外循环、 手术、 微血栓、 高凝、 高粘状态等); (3) 内脏为主型(冠心病、 脑中风、 溃疡病、 肺结核、 肾脏炎和早期肿瘤等)。
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目前, 借助外周微循环的窗口与方法对于揭示外周为主型疾病靶血管微循环的改变特征, 具有较好的辅助诊断、 指导治疗的应用价值。 用外周微循环的方法也能反映或部分反映全身系统型疾病的微循环变化及其相关的病理改变。
而内脏为主型疾病微循环的靶血管部位只局限内脏, 采用外周微循环的方法受到“远隔”限制, 也是外周微循环检查方法非特异性的重要原因。 目前有人探索性地使用特殊内窥镜、 血管造影、 DSA、 PET、 Spect、 MRI、 ECHO Doppler、 UFCT等方法测定了心、 肺、 脑、 肾血流、 血管网络和储备功能, 初步获得了内脏微循环的一些有价值的信息参数, 为临床内脏微循环的研究探索提供了一些新的思路与方法。
4 关于微循环临床研究的基本思路
临床微循环应用研究的目的要求: (1) 全面了解并掌握微血管网络的解剖结构、 生理功能和调节机制等微循环的基本理论知识; (2) 建立与反映微循环结构、 功能、 调节相关的临床评价指标: ① 局部灌注血流动力学: A 网络形态; B 灌注血压; C 区域血流; D 血流阻力(R=Z×η); ② 血液和循环细胞流变学; ③ 内皮细胞通透性(物质交换)和血管张力调节(舒缩功能); ④ 组织氧监测。 (3) 根据局部整体统一、 原因结果转换原则, 分析微循环与体循环、 外周微循环与内脏微循环、 微循环与血液流变学、内皮细胞与循环细胞之间关系及其科学表达, 并不断探索疾病过程中微循环病理生理的变化特征、 影响因素、 内在联系、 环节作用和支配地位; (4) 根据微循环的血管、 血流、 血液、 细胞和分子生物学的信息参数, 针对性靶点给药, 多水平段阻断病理环节, 达到控制疾病发生发展的目的; (5) 应用微循环学说和/或临床监测指标, 为临床分析病情、 疾病机理研究、 诊断治疗、 评价疗效、 预防保健和新药开发提供“微观”水平的科学依据, 并不断为现代医学科学和传统医学的发展探索创新。
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本文1998-09-28收到, 1998-11-14修回, 1999-01-22接受, 百拇医药(骆秉铨*)
单位：* 江苏省徐州市心血管病研究所、 江苏省徐州市第四人民医院、 南京铁道医学院附属徐州医院, 邮政编码 徐州221009
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微循环学杂志990101
微循环是研究人体微循环的生理和病理生理过程的一门边缘学科, 涉及基础医学、 临床医学、 生物物理、 生物化学、 血管生物学、 细胞生物技术、 蛋白基因工程等诸多领域, 具有多学科结合、 医学前沿和迅速发展的显著特点。 随着微循环理论和方法的研究进展, 既促进了生理、 病理和药理学基础医学的发展, 探索了炎症、 休克、 缺血、 肿瘤等典型疾病过程中微循环的基本病理生理变化规律; 同时也开展了多层次临床微循环的应用研究, 提高了微循环相关疾病的认识水平和处理能力。 微循环学说及其研究成果对推动现代医学和传统医药学的发展起到了不可忽视的积极作用。 但微循环学是一门比较年轻的学科, 仍处于早期发展阶段, 在学科范畴、 理论机制、 技术方法、 联系疾病和临床应用等方面还存在许多问题, 有待多学科渗透, 进一步探讨和自我完善。
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1 微循环基本概念的延伸
1.1 微循环血管网络结构
动脉入器官后分支为微动脉或小动脉、 微动脉(A1、 A2、 A3、 A4)。 许多组织微动脉含有1～3层平滑肌细胞, 包括喂养微动脉(或称喂养小动脉)、 弓形微动脉、 横贯微动脉(或称终末微动脉或后微动脉), 最细的微动脉只有单层平滑肌细胞(或称细动脉), 延续到毛细血管前称为毛细血管前括约肌。 这些肌性微动脉是调节血流的阻力血管[1～3]。 毛细血管或称真毛细血管, 血流经毛细血管为“营养血流”; 经直接通道为“非营养血流”。 微静脉包括后微静脉、 集合微静脉和肌性引流微静脉, 后微静脉和较大的肌性微静脉一起形成毛细血管后阻力, 微静脉系统是组织水平的容量血管[4]。 微循环网络中可存在吻合通道: (1) 动-静脉分流(生理性); (2) 侧支循环(病理性)。
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关于微循环血管网络范围的界定, 国内外存在争议, 大致可归纳为四种意见: (1) 许多生理学家(Landis 1964, Zweifach 1973, Fung 1977, Weideman 1981, Renkin 1984, Baker 1986)指出: 微循环的组成包括最小微动脉(细动脉)、 毛细血管前括约肌区、 毛细血管和微静脉[5]。 (2) 一般(Berne 1997, West 1988)认为微动脉口径范围为10～100 μm, 微静脉口径范围为15～300 μm[5,6]。 (3) 另有一派学者指出, 应扩大某些器官(心、 脑)微循环血管网络的范围: McHedlishvili(1986)认为脑微循环血流调节效应器不仅发于单层平滑肌细胞的微动脉, 也发生于多层平滑肌的小动脉。 因此“微动脉”(Arterioles)血管口径范围应扩大到300～500 μm[7]。 Spaan(1991)认为心脏冠状动脉按口径大小分为动脉(>400 μm)、 小动脉(<400 μm)和微动脉(<100 μm), 而具有血流调节功能的在小于400 μm的动脉血管。 因此作为调节血管, 不仅是微动脉, 也包括另外一些属于调节血管一类的小动脉[3]。 此外, Brounwald(1997)描述当冠脉闭塞后侧支循环血管口径多在20～200 μm范围[8]。 1990年代, Montersi(1991)、 Cannon(1996)等指出: 冠脉微循环的定义, 是以现代血管造影技术, 在数字图像上显示太小的一些血管, 壁腔内径为100～300 μm[9,10]。 Chilian(1993)明确指出: 心脏微循环是由小动脉、 微动脉、 毛细血管、 微静脉和小静脉组成, 内皮细胞为其功能不同的各段血管提供共同的连接衬里[11]。 内皮细胞具有细胞通透性、 选择性屏障、 止血、 抗凝、 纤溶、 血流传输和血管活性物质代谢, 以及调节血管运动张力、 产生生长因子、 纤维基质增生等作用。 这些特性可引起或参予与微循环或微-体循环相关的疾病过程[6,12]。
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综上所述, 近10多年来, 一派学者根据生物实验资料和临床实践倾向于将微循环血管网络范围扩大到具有调节效应的200～400 μm(心)或300～500 μm(脑)的微动脉或微动脉、 小动脉。 其临床微循环意义有以下5点: (1) 有利于从传统“僵硬管道”(rigid tuble)机械闸门调节的概念, 向生物血管“动态管道”(dynamic tuble)运动(舒缩)张力调节的观念转变。 并指出Poiseuille定律对于评价微循环血流调节存在一定的局限性[7,12]。 (2) 有利于研究不同功能血管段(包括>100 μm)对生理应激、 病理过程和药物作用的不同反应方式、 互相联系和整体效应。 (3) 有利于从细胞分子水平到具有调节效应、 交换功能的微循环血管网络系统的结合研究, 多层次综合分析, 比较器官之间的个性特征。 (4) 有利于应用现代影像诊断技术揭示微循环血管网络的可见水平, 为器官微循环的临床研究提供方法、 扩大视野[9,10]。 (5) 有利于学科渗透, 更多地结合血管生物学、 血流动力学的理论方法, 发挥临床微循环研究在微循环相关疾病, 特别是微血管病、 血管病的发病机制、 诊断治疗和预防保健中的主体或协同作用地位。
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1.2 微循环功能
微循环既是血液循环系统的末梢部分, 又是许多器官独立的功能单元。 它一般是指微血管网络中的微动脉、 微静脉之间的血液循环, 它和微淋巴管一起组成微循环功能单位[6]。 其依靠内皮细胞功能实现细胞代谢必需的物质交换、 能量及信息传输, 担负血液流通、 血液分配和组织灌注, 以及一系列反馈调节和内环境稳定机制。 微循环功能状态具有重要生理、 病理、 药理和临床意义。
1.3 微循环调节
组织器官血流灌注取决于: (1) 灌注血压; (2) 代谢需求; (3) 血流阻力; (4) 血管运动张力[12]。 在不同生理、 病理生理情况下, 根据局部组织代谢需求和血管反应, 微循环血流发生自动调节, 包括神经、 体液性全身调节和肌源性、 代谢性、 剪切依赖性局部调节。 最近认为, 微动脉口径大小可改变其优势调节方式: 大微动脉(150～250 μm)为剪切依赖性; 中微动脉(50～150 μm)为肌源性; 小微动脉(<50 μm)为代谢性。 这三种调节机制作为微血管网络整体协调反应[5,11]。
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2 临床微循环的扩大视野
临床微循环是利用微循环学原理与方法, 直接检查病人, 观测、 记录并获得微循环水平(外周、 内脏)的信息参数, 进行分析推理(包括定性定量、 宏观微观、 上游下游、 功能结构、 静态动态、 原因结果之间的相互联系)、 归纳聚类, 综合评估病人的微循环病理生理过程的改变特征、 程度和意义; 并结合临床资料, 为观察病情、 判断预后、 指导治疗、 评价疗效和预防保健提供科学参数或理论依据, 是临床检验、 影像诊断和功能检查不可替代(而是相互补充)的一种临床监测或检查方法。 临床微循环也存在某些问题, 诸如: (1) 外周微循环方法学的联合应用和科学规范; (2) 内脏微循环检查方法的研制开发; (3) 疾病微循环变化规律的多层次探索与科学表达; (4) 微循环对药物靶点部位的具体指导; (5) 临床微循环监测方法落后于疾病微循环实际需求。 这些问题的解决, 有赖于扩大视野、 “边缘”协作, 积极运用血管生物学、 影像诊断学的新技术、 新方法, 提高疾病微循环水平“靶病变”信息提取能力。 这些是解决临床微循环发展“滞后”重要方法之一。
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2.1 拓宽临床微循环检查方法
从疾病监测、 学科协作和医院条件上考虑, 临床微循环检查方法可归纳为三个层次。 一级指标: 微循环动力学、 血液流变学和组织氧联合监测[13]。 包括: (1) 活体显微镜; (2) 多普勒血流仪; (3) 经皮组织氧监测; (4) 血液流变学。 二级指标: (1) 微血管功能试验和计算机辅助系统; (2) 细胞流变学、 活血分析法。 三级指标: (1) 血管生物学相关指标(细胞分子生物学和蛋白基因工程); (2) 现代影像诊断技术(X线功能性微血管造影、 超声心肌造影、 核素器官微循环血流灌注), 其它如螺旋CT、 超高速CT和高速MRI均能为血管血流情况提供信息; (3) 特殊内窥镜(血管、 空腔器官)。 现就临床常用的一些无创检查方法和生物技术指标作一简介。
2.1.1 微循环显微镜及其图像处理系统
2.1.1.1 甲襞微循环观察: (1) 皮下结构(管袢、 静脉丛、 乳头、 汗腺导管); (2) 血管网络(口径、 长度、 密度); (3) 血管通透性(渗液、 出血、 定性、 定量); (4) 血流灌注(流速、 流量); (5) 血流状态(红细胞聚集、 白色微聚体、 填塞血流); (6) 血管自律运动(定性或定量分析); (7) 毛细血管压(间接); (8) 负荷试验(药物、 应激)。
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2.1.1.2 球结膜微循环: (1) 观察及显微电视系统录像; (2) 定性描述(微血管瘤、 血管迂曲、 缺血区、 增生区、 红细胞聚集、 白色微聚体、渗液、 出血); (3) 定量分析(反映微血管网络、 组织灌流、 血流阻力、 物质交换相关指标, 参见相关软件)。
2.1.2 激光多普勒血流仪(多部位微区血流量、 反应性充血)或容积描记图和超声多普勒(肢体和器官血流、 储备功能试验)
2.1.3 血压及压降
动脉、 微动脉、 毛细血管血压和压降以及静脉血压。
2.1.4 氧传输和利用
(1) 组织氧(TcPO2、 TcPCO2和扩散距离); (2) 氧载氧耗曲线(PaO2、 PvO2、 SaO2、 Hb、 CO)。
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2.1.5 血液流变学
包括全血粘度、 红细胞压积、 变形、 聚集、 局部切应力、 血小板聚集、 白细胞行为、 血浆粘度、 血浆蛋白、 内皮细胞等。
2.1.6 细胞流变学
(1) 活血分析(布氏显微镜活血分析法: 血小板、 红细胞和白细胞的变形、 活化、 聚集、 形态行为变化和内源性微聚体); (2) 滤膜法; (3) 激光衍射法。
2.1.7 生物技术指标
包括内皮细胞指标(PGI2/TXA2、 NO、 ET、 t-PA、 PAI)、 白细胞活化(CD11b/CD18、 ICAM-1、MPO、 PMN弹力酶)、 血小板活化(GPⅡb/Ⅲa、 β-TG/PF-4比值)、 细胞因子(IL1、 IL8、 PAF、 TNF)、 生长因子(PDGF、 EGF)、 凝血指标(ACT、 aPTT、 FTA、 2聚体)和氧化指标(LPO、 LPC、 OX-LDL、 MDA、 SOD)等等。
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上述定性指标分为正常或异常(轻度、 中度、 重度), 即0、 1、 2、 3四级; 定量指标以偏离正常平均值(±2s)为异常值并标度轻、 中、 重的变化等级。
2.2 疾病微循环基本病理生理状态的诊断分型
根据联合指标分析微循环变化特征或病理环节可归纳为10个方面及其相关亚型:
2.2.1 微血管病型
(1) 部位: 微动脉、 微静脉、 毛细血管; (2) 原发(微动脉和下游)、 继发(喂养动脉和上游)[14]; (3) 结构性(储备功能差)、 功能性(储备功能好); (4) 渗出为内皮损伤的判断依据。
2.2.2 微循环缺血型(流速、 流量、 口径、 血压)
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(1) 低阻缺血(A原发, B继发); (2) 高阻缺血(A原发, B继发)。
2.2.3 微循环瘀血型
(1) 外周型(微静脉)瘀血; (2) 中心型(心源性)瘀血。
2.2.4 流态异常型
(1) 红细胞聚集(泥流); (2) 白色微聚体。
2.2.5 血液高粘型
粘滞因子异常或高粘综合症包括: Ⅰ型—细胞增多, Ⅱ型—细胞变形减退, Ⅲ型—血浆粘度增高。
2.2.6 细胞流变行为异常型(活血分析)
(1) 血小板聚集(A聚集, B凝集); (2) 红细胞聚集(A串聚, B团聚, C桥连); (3) 白细胞行为(A活化, B未活化, C失活化, D聚集); (4) 斑块(A均质性, B异质性); (5) 其它。
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2.2.7 组织缺氧型
(1) 外周型; (2) 中心型。
2.2.8 渗漏反应型或渗漏综合症
(1) 水肿; (2) 血浆渗出; (3) 出血。
2.2.9 血管生物学异常
(1) 异常值; (2) 提示病理改变。
2.2.10 影像诊断学异常
(1) 异常值; (2) 提示病理改变。
上述微循环相关病理环节可单独或联合存在, 并可据此评估病人的微循环状态, 一般分为: (1) 微循环正常; (2) 微循环自稳调节; (3) 微循环障碍; (4) 微血管病。 这些可为在疾病过程中阐明微循环的参与机制、 判断病情和靶点给药等提供信息依据。
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2.3 微循环靶部位药物治疗
不同大小的微血管对血管活性物质的反应不同: 包括大小微血管平滑肌长度张力关系不同, 而且受体分布、 血管壁代谢能力、 容量功能水平、 肌凝蛋白能力、 神经分布、 血管外压等都不同。 例如上段血管收缩, 将明显降低下游血管张力, 因而激活自动调节(多在直径小于100 μm的微血管, 其扩张强度与直径大小呈负相关)。 再如, 功能性充血时引起远端微动脉扩张, 并立即被肌源性扩张替补以及上游小动脉血流依赖性扩张。 这些机理相互作用的复合能力能很好地控制血管阻力, 节段性精确调节组织灌注、 释放氧和营养物质。 此外, 内皮细胞完整性是微循环对同一血管活性物质具有不同反应方式的重要原因。 了解微血管生理与病理生理调节机制, 对于临床微循环用药具有指导意义。 微循环药物治疗包括微血管和血液流变学二类药物。
2.3.1 主要作用于微血管的药物
2.3.1.1 药物分类
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(1) 血管扩张药: A类—内皮依赖: 硝酸甘油、 左旋精氨酸、 乙酰胆碱、 前列环素等。 B类— 非内皮依赖: 硝普纳、 钙拮抗剂、 罂粟碱、 潘生丁、 腺苷、 ACE-Ⅰ、 α阻断、 硝烟脂、 654-2等。
(2) 血管收缩药: 阿拉明、 新福林、 去甲肾上腺素、 多巴胺。
2.3.1.2 药物作用部位
(1) 扩张血管: ① 硝酸甘油对>200 μm冠脉微血管呈剂量依赖性扩张, 对更小血管作用极弱; ② 硝普纳扩张肌性微动脉、 开放A-V分流, TcPO2下降; ③ 乙酰胆碱扩张大冠状动脉, 也扩张<50 μm的微血管, 内皮依赖性; ④ 腺苷仅扩张内径<150 μm的微血管; ⑤ 钙拮抗剂对大小冠脉均匀扩张, 大剂量先扩小血管; ⑥ 某些ACE抑制剂扩张肾入球动脉和出球动脉, 增加跨毛细血管压差; ⑦ 潘生丁扩张阻力血管、 开放A-V分流, 微循环血流再分配; ⑧ 金纳多(GBE)保护缺血内皮细胞, 轻度扩张微血管, A3、 A4作用明显; ⑨ 硝烟脂系钾通道开放剂, 增加细胞背景负电位; 10 654-2系微循环自律运动激活剂。
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(2) 收缩血管: ① 阿拉明缩血管、 升血压, 同时TcPO2下降, α-阻断剂雷吉丁可阻断之, 使TcPO2得到改善; ② 去甲肾上腺素具有激活α、 β作用, α作用有选择性, 对<100 μm的冠脉微血管有扩张作用, 至少收缩作用不如其它血管床(猪<100 μm的冠脉微动脉不含α受体)。 此外, 还有许多微血管调节剂, 如银杏磺酮等。 ③ 抗氧化剂别嘌呤醇、 牛磺酸、 维生素C和E等, 有助于微血管内皮恢复。 总之, 避免各种危险因子对血管内皮的急、 慢性损害最为重要。
2.3.2 主要作用于血液流变性的药物
血液高粘综合征的治疗原则: (1) 原因治疗; (2) 纠正继发或原发粘滞因子。 诸如: ① 红细胞压积增高可采用稀释疗法(等溶或扩溶); ② 红细胞RBC变形能力下降可用已酮可可碱(pentoxiphylline)纠正渗透压; ③ 红细胞聚集可采用D4O, 或在大分子物质减少、 低剪切力时增加灌注压; ④ 血小板聚集可采用阿斯匹林、 银杏内酯、 抵克力得、 Reopro等GPⅡb/Ⅲa拮抗剂; ⑤ 白细胞异常增加可采用化疗或PMN活化-抑制剂, 如考地松、 GBE、 Daflon、 C1B54(CD18拮抗剂)、 Lexitatant(PAF拮抗剂)以及放射线、 同位素等; ⑥ 流动血栓: 可采用A: 溶栓剂(t-PA、 UK); B: 抗血栓: 肝素、 低分子肝素、 水蛭素、 华弗林等; ⑦ 高纤维蛋白原可采用小剂量尿激酶或蚓激酶; ⑧ 高低密度脂蛋白血症可采用降脂药他丁(Statine)类药; ⑨ 免疫球蛋白血症: 采用病原治疗, 考虑血液透析置换; 10 纠正微血管临界半径增大因素, 如酸中毒等, 恢复F-L效应血管口径。
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2.3.3 微循环药物治疗的发展方向
关于微循环药物治疗的发展方向从血管生物学角度可考虑三个方面: (1) 引进开发细胞生物技术、 蛋白基因工程治疗的新成果。 诸如: ① 白细胞单克隆抗体(CLB64)可缩小梗死范围; ② 血小板Ⅱa/Ⅲb受体阻滞剂(Reopro)和血小板活化因子(PAF)拮抗剂(Lexitatant)已在急性心肌梗死再灌注“无复流”中和急性胰腺炎中成功应用; ③ 冠脉PTCA后再狭窄抑制炎症介质和转基因治疗; ④ 表皮生长因子(EGF), 促侧支循环形成; ⑤ 激光心肌打孔, 重建微血管通道等等。 (2) 根据微血管病、 微循环储备与靶器官损害的原理与方法, 对传统作用于微循环或微-体循环药物的外周效应重新评价(利、 弊和机制)。 (3) 应用现代微循环理论与方法协调基础研究与临床实践, 努力发展传统医药学, 积极研制复方或单体作用于微血管调节、 保护内皮、 抗氧化、 调血脂、 抗痉挛、 抗血栓等的中药制剂, 为疾病防治和现代医学科学发展服务。
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3 临床微循环的应用及限制
一般认为致病因子在疾病过程的早期起决定性作用, 但并非影响疾病过程的始终。 因为在许多疾病发生发展的过程中, 存在着继发的因果转化(氧化应激、 高凝状态等)的恶性循环、 损害反应与保护机制的抗衡、 局部和整体的相互作用等。 这些中间病理环节都能累及微循环并影响疾病发生、 发展和转归。 目前外周微循环检查对某些疾病环节或病因诊断缺乏特异性, 究其原因: 其一, 微循环相关疾病靶血管部位的局限和闭管循环调节的影响; 其二, 临床微循环检查方法也涉及外周微循环与内脏微循环检查窗口的限制; 其三, 血液流变学和细胞分子生物学采样部位的非特异性的影响。
微循环障碍的相关疾病目前根据受累微循环(靶血管)的部位可分为三种类型: (1) 外周为主型(银屑病、 硬皮病、 雷诺氏病、 红斑性狼疮和外伤等); (2) 全身系统型(结缔组织病、 自家免疫病、 感染性疾病、 炎症、 糖尿病、 血液病、 恶性肿瘤、 肺心病、 妊娠毒血症、 高血压、 休克、 药物、 麻醉、 体外循环、 手术、 微血栓、 高凝、 高粘状态等); (3) 内脏为主型(冠心病、 脑中风、 溃疡病、 肺结核、 肾脏炎和早期肿瘤等)。
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目前, 借助外周微循环的窗口与方法对于揭示外周为主型疾病靶血管微循环的改变特征, 具有较好的辅助诊断、 指导治疗的应用价值。 用外周微循环的方法也能反映或部分反映全身系统型疾病的微循环变化及其相关的病理改变。
而内脏为主型疾病微循环的靶血管部位只局限内脏, 采用外周微循环的方法受到“远隔”限制, 也是外周微循环检查方法非特异性的重要原因。 目前有人探索性地使用特殊内窥镜、 血管造影、 DSA、 PET、 Spect、 MRI、 ECHO Doppler、 UFCT等方法测定了心、 肺、 脑、 肾血流、 血管网络和储备功能, 初步获得了内脏微循环的一些有价值的信息参数, 为临床内脏微循环的研究探索提供了一些新的思路与方法。
4 关于微循环临床研究的基本思路
临床微循环应用研究的目的要求: (1) 全面了解并掌握微血管网络的解剖结构、 生理功能和调节机制等微循环的基本理论知识; (2) 建立与反映微循环结构、 功能、 调节相关的临床评价指标: ① 局部灌注血流动力学: A 网络形态; B 灌注血压; C 区域血流; D 血流阻力(R=Z×η); ② 血液和循环细胞流变学; ③ 内皮细胞通透性(物质交换)和血管张力调节(舒缩功能); ④ 组织氧监测。 (3) 根据局部整体统一、 原因结果转换原则, 分析微循环与体循环、 外周微循环与内脏微循环、 微循环与血液流变学、内皮细胞与循环细胞之间关系及其科学表达, 并不断探索疾病过程中微循环病理生理的变化特征、 影响因素、 内在联系、 环节作用和支配地位; (4) 根据微循环的血管、 血流、 血液、 细胞和分子生物学的信息参数, 针对性靶点给药, 多水平段阻断病理环节, 达到控制疾病发生发展的目的; (5) 应用微循环学说和/或临床监测指标, 为临床分析病情、 疾病机理研究、 诊断治疗、 评价疗效、 预防保健和新药开发提供“微观”水平的科学依据, 并不断为现代医学科学和传统医学的发展探索创新。
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本文1998-09-28收到, 1998-11-14修回, 1999-01-22接受, 百拇医药(骆秉铨*)