川芎嗪对器官微循环的影响
作者：李伦明1
单位：1 原在河南省洛阳市第二人民医院心外科, 同济医科大学97级博士生, 现在同济医科大学心血管研究所、 同济医科大学附属协和医院心外科, 邮政编码 武汉430022
关键词：
微循环学杂志/990219 综述 孙宗全2审校
川芎嗪是中药伞形科植物川芎的有效成分, 化学结构为四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine)。 1970年代初, 由北京制药工业研究所从川芎提取物中析出单体川芎嗪[1], 现在已由人工合成。 川芎嗪在动物体内主要分布在消化系统如肝、 胃、 肠, 还大量分布于肺脏、 心脏, 并可透过血脑屏障稳定而持久地存在于大脑组织中[2]。 静脉用药后, 在机体内含量和保留时间上, 各靶器官之间存在差异, 血液中半衰期为30 min[2,3]。 动物实验和临床研究均证实: 川芎嗪有活血化瘀、 抗血小板凝聚、 扩张小动脉、 改善微循环障碍的药理作用。 临床上已广泛用于治疗体循环和肺循环障碍性疾病, 尤其用以治疗脑和冠脉循环闭塞性疾病[4,5], 并取得肯定的疗效。 现就川芎嗪改善器官微循环障碍的有关实验和临床研究及最新进展综述如下。
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一般而言, 影响器官微循环结构和功能状态有以下四个方面因素: (1) 血液的理化性质和血液流变性; (2) 微血管结构和功能调节; (3) 心脏及大小动静脉的结构和功能状态; (4) 微血管周围的组织结构和功能状态[6]。 川芎嗪能够改善血液流变性, 直接使微血管扩张, 对心脏有正性变力、 正性变时作用, 进而使微循环障碍得以改善。
1 川芎嗪对血液流变性的影响
血液的粘稠度及红细胞变形能力受损与闭塞性血管疾病的形成及微循环障碍有密切关系[7,8]。 川芎嗪能够改善红细胞的变形性[9], 并提高红细胞及血小板表面电荷, 使红细胞及血小板电泳率加快, 降低纤维蛋白原、 血液粘度及改善血液流变性作用[10～12]。 动物实验观察到: 家兔背部置100 ℃水中20 s后, 静脉输入川芎嗪可以显著减少静脉壁的白细胞粘附, 延缓并减轻微循环内红细胞聚集, 明显降低血小板的粘附率及血小板的聚集反应, 减慢红细胞和血小板电泳率下降, 防止血液粘度升高[13]。 川芎嗪对收缩状态的血小板系有松弛作用, 明显抑制二磷酸腺苷、 花生四烯酸所引起的收缩效应[14]。 对于家兔形成的自身肺循环血栓川芎嗪能显著增加红血栓的溶解率, 且在一定程度上减缓白血栓增长趋势, 对血栓形成有抑制作用[15]。 在高剪切力作用下, 血小板膜上的钙离子通道被激活, 进而引起血小板发生聚集反应, 川芎嗪能够抑制此反应使血小板不发生聚集[16]。
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川芎嗪改善血液流变性的机制是: 川芎嗪使收缩状态的血小板环磷酸腺苷(cAMP)含量升高近一倍, cAMP在一定浓度下能降低血小板的聚集物[14], 川芎嗪可降低血小板内磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸水平, 并抑制20 K蛋白质磷酸化, 从而抑制血小板聚集[17]。 由于血小板膜上含有丰富的Ca2+, 川芎嗪可以通过置换其膜上的Ca2+, 使膜负电荷增加, 从而使血小板聚集受到抑制[16,18]。 川芎嗪影响血小板功能及血栓形成可能是通过调节血栓素A2(TXA2)—前列环素(PGI2)之间的平衡而实现的, 川芎嗪对血栓素A2样物质诱导的血小板聚集有抑制作用[19]。 川芎嗪能增加血管内皮细胞PGI2的分泌[20,21], 并有抑制肾髓质微粒体合成TXA2的作用, 主要是其选择性抑制了TXA2合成酶的活力, 而对氧化酶活力影响不明显[22]。
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2 川芎嗪对微血管结构及功能调节的影响
川芎嗪能使家兔肠系膜微循环血流速度增加,微血管开放数目增多[1]。薛全福等用去甲肾上腺素使金黄地鼠颊囊微血管收缩,然后滴注川芎嗪1 min后,即发现微动脉、微静脉及毛细血管口径增加、流速增快、流量增多,还能改变微动脉血液流态,增加单位面积内开放的毛细血管数[23,24]。川芎嗪扩张微血管的机制可能是抑制了血管平滑肌Ca2+内流,主要是阻滞了电压依赖性慢通道,并非特异受体竞争性拮抗剂,因此可以认为川芎嗪是一种新的“钙拮抗剂”[25,26]。
3 川芎嗪对心脏和大血管的作用
静脉给予麻醉犬注射川芎嗪后, 左心室+dp/dt max(左心室压力最大上升速度)显著增加, 伴心率增快, 但+dp/dt max的变化远较心率变化显著, 说明川芎嗪对心脏有正性变时和变力性效应。 同时还发现小剂量川芎嗪使舒张压明显下降, 脉压加大; 在较大剂量时, 收缩压亦有显著下降, 但动脉压下降时, 心脏收缩力未减弱(+dp/dt max未明显下降), 且心率增快, 对血压的影响持续时间很短(十几秒), 意义不大[27,28]。 川芎嗪静脉注入大鼠体内, 体血管阻力和体动脉血压降低, 3 min内降低最明显, 以后有所回升, 而心输出量明显增加, 5 min内增加最明显, 最终显示的血压升高是心输出量和外周阻力相互消长的结果[29]。 但张秀芳用7F Swan-Ganz导管置入肺总动脉处观察9例病人, 均静注川芎嗪80 mg, 病人无不适, 血流动力学结果显示血压、 心率、 肺动脉压、 右房压、 右室充盈压、 心排血量、 体循环与肺循环阻力均无明显变化, 并提示: 严重心功能不全者应用川芎嗪时, 应注意心衰加重的可能[30]。 川芎嗪对离体动物心脏有抑制作用, 使心脏收缩性减弱, 功能下降, 心率减慢; 而对整体动物能使心肌收缩性加强、 心输出量增加, 能使外周血管扩张[1,31]。 为探讨川芎嗪对心血管影响的机制, 有人发现心得安能对抗川芎嗪的作用, 利血平则不能对抗川芎嗪的作用, 指出川芎嗪可能是直接兴奋心肌细胞表面的β-受体来影响心脏功能[27]。 去迷走神经的麻醉犬心脏对川芎嗪仍有明显反应, 椎动脉注入大剂量川芎嗪, 其心血管作用不明显, 说明川芎嗪并非直接作用于中枢, 而是通过显著抑制心肌细胞Ca2+内流而实现的[32]。
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4 川芎嗪对一些重要器官血液循环和器官功能的影响
4.1 川芎嗪对冠脉循环的影响
川芎嗪灌注离体豚鼠、 大鼠心脏, 有冠脉扩张和剂量依赖性增加冠脉流量的现象, 呈线性量效关系, 对离体大鼠心脏缺血模型给药后, 可显著抑制冠脉痉挛[33,34]。 给健康杂种狗注射川芎嗪, 冠脉流量明显增加, 冠脉阻力明显下降[1]。 结扎冠状动脉造成犬急性心梗, 川芎嗪有缩小梗塞范围、 减轻病变程度、 减少心肌坏死量的作用, 电镜观察到其对心肌细胞线粒体有保护作用[35]。 川芎嗪对家兔缺血再灌注损伤有保护作用[36]。 在体外循环心脏手术过程中, 川芎嗪能增强机体内源性超氧化物歧化酶的活性, 有效地消除氧自由基, 降低组织脂质过氧化程度, 抑制自由基介导的组织损害作用, 从而减轻心肌缺血再灌注损伤[37]。
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4.2 川芎嗪对脑血液循环和脑功能的影响
川芎嗪能使麻醉犬脑血流量显著增加, 血管阻力下降[38,39], 改善软脑膜微循环, 增加脑血管搏动性血容量, 对慢性脑部微循环障碍有明显的调理作用[40]。 川芎嗪能减轻氰化钾和结扎双侧颈动脉造成的大、 小鼠脑缺血和缺氧性损伤, 减少脂质过氧化物[41]。 急性大白兔脑缺血后, 血和脑脊液中强啡肽A1-13明显升高, 川芎治疗后能显著降低其血浆含量, 并明显减轻脑组织缺血性损伤和神经系统功能障碍, 推测其机制是川芎改善了缺血脑组织微循环, 增加了脑组织血液量, 减轻了脑组织缺血、 缺氧性损伤[42]。
4.3 川芎嗪对肺循环的作用
临床应用川芎嗪治疗慢性失代偿期肺心病疗效显著, 并在肺阻抗图上测到肺动脉压降低[43]。 川芎嗪亦能有效地防治大鼠实验性肺水肿[44], 使离体大鼠肺动脉对去甲肾上腺素的反应性降低, 使收缩状态的肺动脉舒张, 并提出其主要是通过促进PGI2合成释放, 进而使肺动脉舒张[45]。 静注川芎嗪可引起大鼠肺血管阻力降低[29]。 川芎嗪能明显减轻吸烟所致小鼠的肺部充血、 出血、 局灶性肺不张和明显的间质水肿, 其机制在于川芎嗪抑制了氧自由基的释放, 从而保护了细胞膜, 减轻了肺损伤[46]。
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5 川芎嗪的应用前景
川芎嗪结构为四甲基吡嗪, 其药理效应主要是吡嗪环的作用, 当它的四个甲基被不同的功能基团替代后产生不同效应, 因其结构简单而为提高药效、 进一步改造其结构展示了可行性[47]。 所以川芎嗪在实验研究或临床运用上都是一种很有前途的药物。
作者单位：2 同济医科大学心血管研究所
参考文献
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本文1998-03-09收到, 1998-07-12修回, 1998-12-16接受, 百拇医药(李伦明1)
单位：1 原在河南省洛阳市第二人民医院心外科, 同济医科大学97级博士生, 现在同济医科大学心血管研究所、 同济医科大学附属协和医院心外科, 邮政编码 武汉430022
关键词：
微循环学杂志/990219 综述 孙宗全2审校
川芎嗪是中药伞形科植物川芎的有效成分, 化学结构为四甲基吡嗪(Tetramethylpyrazine)。 1970年代初, 由北京制药工业研究所从川芎提取物中析出单体川芎嗪[1], 现在已由人工合成。 川芎嗪在动物体内主要分布在消化系统如肝、 胃、 肠, 还大量分布于肺脏、 心脏, 并可透过血脑屏障稳定而持久地存在于大脑组织中[2]。 静脉用药后, 在机体内含量和保留时间上, 各靶器官之间存在差异, 血液中半衰期为30 min[2,3]。 动物实验和临床研究均证实: 川芎嗪有活血化瘀、 抗血小板凝聚、 扩张小动脉、 改善微循环障碍的药理作用。 临床上已广泛用于治疗体循环和肺循环障碍性疾病, 尤其用以治疗脑和冠脉循环闭塞性疾病[4,5], 并取得肯定的疗效。 现就川芎嗪改善器官微循环障碍的有关实验和临床研究及最新进展综述如下。
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一般而言, 影响器官微循环结构和功能状态有以下四个方面因素: (1) 血液的理化性质和血液流变性; (2) 微血管结构和功能调节; (3) 心脏及大小动静脉的结构和功能状态; (4) 微血管周围的组织结构和功能状态[6]。 川芎嗪能够改善血液流变性, 直接使微血管扩张, 对心脏有正性变力、 正性变时作用, 进而使微循环障碍得以改善。
1 川芎嗪对血液流变性的影响
血液的粘稠度及红细胞变形能力受损与闭塞性血管疾病的形成及微循环障碍有密切关系[7,8]。 川芎嗪能够改善红细胞的变形性[9], 并提高红细胞及血小板表面电荷, 使红细胞及血小板电泳率加快, 降低纤维蛋白原、 血液粘度及改善血液流变性作用[10～12]。 动物实验观察到: 家兔背部置100 ℃水中20 s后, 静脉输入川芎嗪可以显著减少静脉壁的白细胞粘附, 延缓并减轻微循环内红细胞聚集, 明显降低血小板的粘附率及血小板的聚集反应, 减慢红细胞和血小板电泳率下降, 防止血液粘度升高[13]。 川芎嗪对收缩状态的血小板系有松弛作用, 明显抑制二磷酸腺苷、 花生四烯酸所引起的收缩效应[14]。 对于家兔形成的自身肺循环血栓川芎嗪能显著增加红血栓的溶解率, 且在一定程度上减缓白血栓增长趋势, 对血栓形成有抑制作用[15]。 在高剪切力作用下, 血小板膜上的钙离子通道被激活, 进而引起血小板发生聚集反应, 川芎嗪能够抑制此反应使血小板不发生聚集[16]。
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川芎嗪改善血液流变性的机制是: 川芎嗪使收缩状态的血小板环磷酸腺苷(cAMP)含量升高近一倍, cAMP在一定浓度下能降低血小板的聚集物[14], 川芎嗪可降低血小板内磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸水平, 并抑制20 K蛋白质磷酸化, 从而抑制血小板聚集[17]。 由于血小板膜上含有丰富的Ca2+, 川芎嗪可以通过置换其膜上的Ca2+, 使膜负电荷增加, 从而使血小板聚集受到抑制[16,18]。 川芎嗪影响血小板功能及血栓形成可能是通过调节血栓素A2(TXA2)—前列环素(PGI2)之间的平衡而实现的, 川芎嗪对血栓素A2样物质诱导的血小板聚集有抑制作用[19]。 川芎嗪能增加血管内皮细胞PGI2的分泌[20,21], 并有抑制肾髓质微粒体合成TXA2的作用, 主要是其选择性抑制了TXA2合成酶的活力, 而对氧化酶活力影响不明显[22]。
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2 川芎嗪对微血管结构及功能调节的影响
川芎嗪能使家兔肠系膜微循环血流速度增加,微血管开放数目增多[1]。薛全福等用去甲肾上腺素使金黄地鼠颊囊微血管收缩,然后滴注川芎嗪1 min后,即发现微动脉、微静脉及毛细血管口径增加、流速增快、流量增多,还能改变微动脉血液流态,增加单位面积内开放的毛细血管数[23,24]。川芎嗪扩张微血管的机制可能是抑制了血管平滑肌Ca2+内流,主要是阻滞了电压依赖性慢通道,并非特异受体竞争性拮抗剂,因此可以认为川芎嗪是一种新的“钙拮抗剂”[25,26]。
3 川芎嗪对心脏和大血管的作用
静脉给予麻醉犬注射川芎嗪后, 左心室+dp/dt max(左心室压力最大上升速度)显著增加, 伴心率增快, 但+dp/dt max的变化远较心率变化显著, 说明川芎嗪对心脏有正性变时和变力性效应。 同时还发现小剂量川芎嗪使舒张压明显下降, 脉压加大; 在较大剂量时, 收缩压亦有显著下降, 但动脉压下降时, 心脏收缩力未减弱(+dp/dt max未明显下降), 且心率增快, 对血压的影响持续时间很短(十几秒), 意义不大[27,28]。 川芎嗪静脉注入大鼠体内, 体血管阻力和体动脉血压降低, 3 min内降低最明显, 以后有所回升, 而心输出量明显增加, 5 min内增加最明显, 最终显示的血压升高是心输出量和外周阻力相互消长的结果[29]。 但张秀芳用7F Swan-Ganz导管置入肺总动脉处观察9例病人, 均静注川芎嗪80 mg, 病人无不适, 血流动力学结果显示血压、 心率、 肺动脉压、 右房压、 右室充盈压、 心排血量、 体循环与肺循环阻力均无明显变化, 并提示: 严重心功能不全者应用川芎嗪时, 应注意心衰加重的可能[30]。 川芎嗪对离体动物心脏有抑制作用, 使心脏收缩性减弱, 功能下降, 心率减慢; 而对整体动物能使心肌收缩性加强、 心输出量增加, 能使外周血管扩张[1,31]。 为探讨川芎嗪对心血管影响的机制, 有人发现心得安能对抗川芎嗪的作用, 利血平则不能对抗川芎嗪的作用, 指出川芎嗪可能是直接兴奋心肌细胞表面的β-受体来影响心脏功能[27]。 去迷走神经的麻醉犬心脏对川芎嗪仍有明显反应, 椎动脉注入大剂量川芎嗪, 其心血管作用不明显, 说明川芎嗪并非直接作用于中枢, 而是通过显著抑制心肌细胞Ca2+内流而实现的[32]。
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4 川芎嗪对一些重要器官血液循环和器官功能的影响
4.1 川芎嗪对冠脉循环的影响
川芎嗪灌注离体豚鼠、 大鼠心脏, 有冠脉扩张和剂量依赖性增加冠脉流量的现象, 呈线性量效关系, 对离体大鼠心脏缺血模型给药后, 可显著抑制冠脉痉挛[33,34]。 给健康杂种狗注射川芎嗪, 冠脉流量明显增加, 冠脉阻力明显下降[1]。 结扎冠状动脉造成犬急性心梗, 川芎嗪有缩小梗塞范围、 减轻病变程度、 减少心肌坏死量的作用, 电镜观察到其对心肌细胞线粒体有保护作用[35]。 川芎嗪对家兔缺血再灌注损伤有保护作用[36]。 在体外循环心脏手术过程中, 川芎嗪能增强机体内源性超氧化物歧化酶的活性, 有效地消除氧自由基, 降低组织脂质过氧化程度, 抑制自由基介导的组织损害作用, 从而减轻心肌缺血再灌注损伤[37]。
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4.2 川芎嗪对脑血液循环和脑功能的影响
川芎嗪能使麻醉犬脑血流量显著增加, 血管阻力下降[38,39], 改善软脑膜微循环, 增加脑血管搏动性血容量, 对慢性脑部微循环障碍有明显的调理作用[40]。 川芎嗪能减轻氰化钾和结扎双侧颈动脉造成的大、 小鼠脑缺血和缺氧性损伤, 减少脂质过氧化物[41]。 急性大白兔脑缺血后, 血和脑脊液中强啡肽A1-13明显升高, 川芎治疗后能显著降低其血浆含量, 并明显减轻脑组织缺血性损伤和神经系统功能障碍, 推测其机制是川芎改善了缺血脑组织微循环, 增加了脑组织血液量, 减轻了脑组织缺血、 缺氧性损伤[42]。
4.3 川芎嗪对肺循环的作用
临床应用川芎嗪治疗慢性失代偿期肺心病疗效显著, 并在肺阻抗图上测到肺动脉压降低[43]。 川芎嗪亦能有效地防治大鼠实验性肺水肿[44], 使离体大鼠肺动脉对去甲肾上腺素的反应性降低, 使收缩状态的肺动脉舒张, 并提出其主要是通过促进PGI2合成释放, 进而使肺动脉舒张[45]。 静注川芎嗪可引起大鼠肺血管阻力降低[29]。 川芎嗪能明显减轻吸烟所致小鼠的肺部充血、 出血、 局灶性肺不张和明显的间质水肿, 其机制在于川芎嗪抑制了氧自由基的释放, 从而保护了细胞膜, 减轻了肺损伤[46]。
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5 川芎嗪的应用前景
川芎嗪结构为四甲基吡嗪, 其药理效应主要是吡嗪环的作用, 当它的四个甲基被不同的功能基团替代后产生不同效应, 因其结构简单而为提高药效、 进一步改造其结构展示了可行性[47]。 所以川芎嗪在实验研究或临床运用上都是一种很有前途的药物。
作者单位：2 同济医科大学心血管研究所
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本文1998-03-09收到, 1998-07-12修回, 1998-12-16接受, 百拇医药(李伦明1)
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