单核/巨噬细胞在血管生成和侧枝血管生长中的作用
作者：罗杰 黄定九
单位：罗杰(上海第二医科大学附属仁济医院心内科， 邮政编码 上海200001)；黄定九(上海第二医科大学附属仁济医院心内科， 邮政编码 上海200001)
关键词：
微循环学杂志000219
血管生成(Angiogenesis)是指毛细血管的增生和发芽， 即血管形成， 包括基质溶解、 细胞 转移、 粘附、 增生和管腔形成； 侧枝血管生长(Collateral Vessel Growth)是指已有的 连接侧枝动脉的微动脉原位增生形成肌型动脉， 或者原有的侧枝血管形成。 虽然毛细血管 的形成可缓解缺血组织的灌注不足， 但只有侧枝动脉能提供足够的血液到缺血区[1] 。 在缺血区二种血管生长方式都存在， 在不同的部位和条件常以一种生长方式为主 [1，2]。
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单核细胞系统的细胞在成人主要来源于骨髓造血干细胞， 骨髓中的髓样干细胞受细胞因子 的作用发育成前单核细胞， 然后发育成单核细胞， 并不断进入血流。 单核细胞在血流中 存留仅数小时至数日， 即移行至全身各组织器官内， 发育成熟为巨噬细胞， 寿命可长达 数月以上。 单核/巨噬细胞的功能复杂， 有抗感染和抗肿瘤的作用， 参与特异性免疫应答和分泌各种物质。 在组织生长和血管发育方面， 单核/
巨噬细胞通过分泌一些促血管生成的生长因子和促进与细胞外基质结合的生长因子的释放等 来发挥作用。
1 单核/巨噬细胞的集聚和粘附
Polverini等[3]等首先发现了腹膜的巨噬细胞有成血管特性， 单核细胞参与了炎 症血管的形成。 Schaper等[4]也报道了单核细胞粘附在冠状动脉血管的内皮与血 管的快速生长有关。 在兔的后肢缺血模型， 股动脉结扎7天内， 局部注射单核细胞化学趋 化蛋白-1(MCP-1)明显地增加侧枝和外周血管的传导。 Ito等[2]描述了兔后肢缺 血模型可用来同时研究侧枝血管生长和血管生成， 发现此模型中反映侧枝血管生长的主要 限于大腿部位， 而血管的形成见于小腿。 单核细胞在此过程中起了重要作用， 粘附于受 累血管自分泌生长因子和其它细胞因子， 这些因子又吸引另外的单核细胞的集聚和粘附。
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在侧枝动脉的生长过程中， 单核细胞的集聚和粘附也起到了重要的作用[5]。 研 究发现低氧不是大腿侧枝血管生长的主要刺激因素。 剪切力在体外能上调粘附 分子和单核细胞趋化蛋白样MCP-1， 但单核细胞粘附在侧枝动脉内膜的机理仍不清楚。 小腿肌肉毛细 血管的增生明显与单核细胞的集聚有关， 股动脉阻塞后在没有单核/巨噬细胞增生的区域， 也没有看到血管的增生。 在腓肠肌好像只有巨噬细胞的数目与血管生成有关。 组织内的 固定巨噬细胞未发现参与毛细血管的增生。 在此区域低氧可能是血管生成的刺激因素， 在 缺氧组织有生长因子的产生， 坏死的肌肉组织吸引和激活单核细胞来去除， 同时也促进血 管生成[2，6]。 2 单核/巨噬细胞的激活
当激活时单核/巨噬细胞的表型和功能都发生了激烈的变化。革兰氏阴性细胞壁的脂多糖(L PS)，通过刺激单核细胞而激活防御反应。其增加单核细胞的粘附，触发单核细胞的表 达，但这些作用如TNF的产生是短暂和自限性的，即使LPS持续存在，用LPS进行第二次激 活可能是没有反应的。这种对LPS去敏的机制仍不清楚，但这种限制有利于防止由单核细 胞衍生的介质和酶的持续释放而引起的广泛的组织损害。除了直接激活，LPS可激发单核 细胞增强对第一次刺激的反应，另一方面，LPS也能下调单核细胞的活性[7，8] 。
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吞噬作用是单核细胞的主要防御机制， 也是单核细胞的另一种强烈的激活方式， 可刺激反 应氧的产生、 酶的释放和细胞因子的产生。
许多细胞因子在免疫反应启动期间能激活单核细胞。 T淋巴细胞的激活引起一些单核细胞激 活细胞因子的释放。 INF-γ在各种干扰素中免疫刺激作用最明显， 对单核细胞的激活比I NF-α或者INF-β强得多。 第二个T淋巴细胞起源的细胞因子， IL-2也发现能激活单核 细胞[9]。
再者， CSF、 IL4、 TGF和补体(C5a)、 免疫复合物和前列腺素都能激活单核细胞。 根据 条件， 同一刺激因子也可导致单核细胞功能的抑制， 就像前列腺素和TGF-β。 单核细胞 激活的一个特征是其本身可产生许多激活因子， 如IL-1、 TNF、 CSF、 补体、 PDGF、 T GF-β、 前列腺素和白三烯， 而这些因子又可吸引和激活单核细胞， 提示单核细胞活性 可被自分泌调节扩大或者降低[10]。
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3 分泌血管生长因子
单核巨噬细胞后可分泌各种细胞因子， 但与血管生成有关的因子主要有以下几种。
3.1 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)
TNF-α是主要由激活的巨噬细胞产生的一种多向性细胞因子，是炎症反应的主要介质， 已知这种血管生成细胞因子能增加细胞粘附分子和GM-CSF的表达，主要能增加单核细胞反 应。它不仅在体内有血管生成活性，而且抑制TNF-α可减少血管的生成[11]。 粘附和移行的单核细胞TNF-α染色也阳性。TNF-α引起血管通透性增加和组织因子产 量的增加也有助于这个细胞因子的血管生成特性，因血浆纤维蛋白原的外渗增加新的血管 外基质的形成，利于侧枝血管的生长[12]。Arras等[5]也报道了注射LP S在血管形成和侧枝生长的作用，LPS是TNF-α产生的最强刺激剂，注射后引起单核细胞 在腓肠肌和腓肌的聚集，同时毛细血管数目增加。LPS也导致了非阻塞后肢的毛细血管密 度和巨噬细胞数目的增加，这种作用在组织固定的巨噬细胞密度较高的肌肉更明显。所以 ，TNF-α还能引起组织固有巨噬细胞的激活和巨噬细胞的进一步聚集，强调了单核细胞 在毛细血管生成的作用。Yoshita等[13]也报道了IL8、VEGF和bFGF在TNF-α依 赖的血管形成的作用，发现在体内体外这几种因子通过自分泌或者旁分泌机制都可调节TNF -α依赖的血管形成。
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3.2 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)
激活的单核细胞可分泌bFGF， bFGF能增强血管内皮生长因子(VEGF)的作用， 与VEGF不同， bFGF直接作用于血管平滑肌[14]。 VEGF对血管平滑肌的间接作用与bFGF有关。 b FGF缺乏一个信号肽系列， 不能被完整的细胞分泌。 但是， 也有报道bFGF能离开产生的细 胞[15]。 转移的单核细胞在原位死亡， 从而释放bFGF。 股动脉阻塞后血管增生 最明显时， 粘附和移行的单核/巨噬细胞用不同的抗bFGF抗体染色均为阳性， 其它细胞却 很少阳性， 提示单核细胞是bFGF的主要来源， 其可促进侧枝血管的生长和血管形成， 而 且在bFGF浓度很低免疫组化不能测出时就有效[14，16]。 所以常常在内皮细胞和 平滑肌细胞测不到bFGF的存在。
3.3 IL-8
, http://www.100md.com IL-8是一个细胞因子， 在mmol和pmol浓度就对中性粒细胞和淋巴细胞有选择性趋化活性， 参与了白细胞与血管内皮的相互作用(如中性粒细胞的侵润)和其它血管生成因子(aFGF、 b FGF和VEGF)一样， IL-8与肝素结合。 Koch等[17]报道了人重组的IL-8有强烈的 成血管活性， 还诱导人脐静脉血管内皮细胞的增生和趋化性， 在类风湿关节炎的关节滑膜 组织巨噬细胞或者LPS激活的血单核细胞的条件培养基有成血管活性， 而且这种成血管活性 可被抗IL-8抗体或者抗TNF-α抗体所阻断。 IL-8的反意寡核苷酸特异地阻断单核细胞诱 导的血管活性的产生。 这些资料提示巨噬细胞衍生的IL-8在血管生成依赖性疾病如类风湿 性关节炎、 肿瘤的生长和伤口的愈合中起作用。
3.4 单核细胞化学趋化蛋白-1(MCP-1)
MCP-1是主要的吸引单核细胞到炎症部位的调节因子。 当滴入兔的角膜时发现有强烈的血 管生成活性， 与VEGF-A的成血管相似， 但MCP-1诱导的在角膜的血管形成与明显的巨噬 细胞的聚集有关， 而VEGF-A诱导的角膜血管生成没有巨噬细胞的聚集。 Goede等[1 8]在研究肿瘤性血管生成和生理性血管生成时发现巨噬细胞的聚集总伴有MCP-1的表达 ， 乳腺肿瘤巨噬细胞数高则预后差。 相反， 生理性卵巢血管形成部位仅有少量巨噬细胞 ， 认为MCP-1是血管形成的一个间接炎性诱导剂， 乳腺肿瘤的血管形成与卵巢的生理性血 管形成有明显的质的差异。
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其它分泌的血管生长因子还有血小板衍生生长因子(PDGF)[19]， 其与其它上述的 生长因子一样可反过来激活单核巨噬细胞[20]。
4 促进细胞外基质的生长因子的释放
在调节组织的生长和血管形成方面， 单核/巨噬细胞通过控制与肝素结合的生长因子如FGF 、VEGF和EGF的释放而发挥作用。已知这些生长因子的作用受到了吸附在其它邻近细胞的表 面和细胞外基质内的硫酸肝素蛋白多糖(HSPGs)的调节。它们促进或者限制这些生长因子与 位于靶细胞的信号传递受体间的相互作用。Clasper等[21]报道了激活的人巨噬细 胞表达一种48KD的细胞表面HSPGs。这种巨噬细胞的HSPGs选择性地与巨噬细胞衍生的生长 因子FGF-2、VEGF和肝素结合的EGF结合，并能调节FGF-2的作用。
细胞的肝素酶表达是bFGF释放的一个有效机制， 肝素酶是一种内糖苷酶。 其主要特异作用 于硫酸肝素的侧链而使bFGF释放[22]。
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纤溶酶原激活物的表达是另一种细胞释放细胞外bFGF的机制。 纤溶酶是具有广泛底物特异 性的丝氨酸酶， 部分降解硫酸肝素蛋白多糖的核心蛋白， 从而释放bFGF/蛋白多糖复合物 [23]。 纤溶酶的广泛底物特异性要求其激活受严格控制。 巨噬细胞和巨噬细胞衍 生的泡沫细胞的尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)的表达导致了依赖纤溶酶的与基质硫酸肝 素蛋白多糖结合的bFGF和TGF-β的释放[24，25]。 除了它们对生长和基质合成的 强烈作用外， bFGF和TGF-β反过来通过影响u-PA表达， 影响u-PA受体和纤溶酶原激活 物抑制剂而调节细胞纤溶酶原的激活[26]。 这样， 就可控制细胞外基质细胞生长 因子的释放。
总之， 单核巨噬细胞在血管形成和侧枝血管生长中起到了关键的作用。 一方面， 单核/巨 噬细胞在缺血部位聚集、 粘附， 激活释放各种细胞因子， 促进缺血部位血管生成和侧枝 血管的发育， 同时又进一步吸引单核/巨噬细胞而形成自分泌调节作用； 另一方面， 单核 /巨噬细胞表达各种酶促进吸附于细胞表面和细胞外基质的生长因子释放， 促进血管生长。
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本文作者简介：罗杰(1965～)， 男， 汉族， 主治医师(博士研究生)
参考文献
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4，Schaper J, Koenig R, Franz D, et al. The endothelial surface of growin g collateral arteries. Intimal margination and diapedesis of monocyte. A conbine d SEM and TEM study. Virchows Arch A Pathol Anat Histdopathol, 1976, 370:193～20 5.
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本文1999-11-10收到, 2000-05-09接受, 百拇医药
单位：罗杰(上海第二医科大学附属仁济医院心内科， 邮政编码 上海200001)；黄定九(上海第二医科大学附属仁济医院心内科， 邮政编码 上海200001)
关键词：
微循环学杂志000219
血管生成(Angiogenesis)是指毛细血管的增生和发芽， 即血管形成， 包括基质溶解、 细胞 转移、 粘附、 增生和管腔形成； 侧枝血管生长(Collateral Vessel Growth)是指已有的 连接侧枝动脉的微动脉原位增生形成肌型动脉， 或者原有的侧枝血管形成。 虽然毛细血管 的形成可缓解缺血组织的灌注不足， 但只有侧枝动脉能提供足够的血液到缺血区[1] 。 在缺血区二种血管生长方式都存在， 在不同的部位和条件常以一种生长方式为主 [1，2]。
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单核细胞系统的细胞在成人主要来源于骨髓造血干细胞， 骨髓中的髓样干细胞受细胞因子 的作用发育成前单核细胞， 然后发育成单核细胞， 并不断进入血流。 单核细胞在血流中 存留仅数小时至数日， 即移行至全身各组织器官内， 发育成熟为巨噬细胞， 寿命可长达 数月以上。 单核/巨噬细胞的功能复杂， 有抗感染和抗肿瘤的作用， 参与特异性免疫应答和分泌各种物质。 在组织生长和血管发育方面， 单核/
巨噬细胞通过分泌一些促血管生成的生长因子和促进与细胞外基质结合的生长因子的释放等 来发挥作用。
1 单核/巨噬细胞的集聚和粘附
Polverini等[3]等首先发现了腹膜的巨噬细胞有成血管特性， 单核细胞参与了炎 症血管的形成。 Schaper等[4]也报道了单核细胞粘附在冠状动脉血管的内皮与血 管的快速生长有关。 在兔的后肢缺血模型， 股动脉结扎7天内， 局部注射单核细胞化学趋 化蛋白-1(MCP-1)明显地增加侧枝和外周血管的传导。 Ito等[2]描述了兔后肢缺 血模型可用来同时研究侧枝血管生长和血管生成， 发现此模型中反映侧枝血管生长的主要 限于大腿部位， 而血管的形成见于小腿。 单核细胞在此过程中起了重要作用， 粘附于受 累血管自分泌生长因子和其它细胞因子， 这些因子又吸引另外的单核细胞的集聚和粘附。
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在侧枝动脉的生长过程中， 单核细胞的集聚和粘附也起到了重要的作用[5]。 研 究发现低氧不是大腿侧枝血管生长的主要刺激因素。 剪切力在体外能上调粘附 分子和单核细胞趋化蛋白样MCP-1， 但单核细胞粘附在侧枝动脉内膜的机理仍不清楚。 小腿肌肉毛细 血管的增生明显与单核细胞的集聚有关， 股动脉阻塞后在没有单核/巨噬细胞增生的区域， 也没有看到血管的增生。 在腓肠肌好像只有巨噬细胞的数目与血管生成有关。 组织内的 固定巨噬细胞未发现参与毛细血管的增生。 在此区域低氧可能是血管生成的刺激因素， 在 缺氧组织有生长因子的产生， 坏死的肌肉组织吸引和激活单核细胞来去除， 同时也促进血 管生成[2，6]。 2 单核/巨噬细胞的激活
当激活时单核/巨噬细胞的表型和功能都发生了激烈的变化。革兰氏阴性细胞壁的脂多糖(L PS)，通过刺激单核细胞而激活防御反应。其增加单核细胞的粘附，触发单核细胞的表 达，但这些作用如TNF的产生是短暂和自限性的，即使LPS持续存在，用LPS进行第二次激 活可能是没有反应的。这种对LPS去敏的机制仍不清楚，但这种限制有利于防止由单核细 胞衍生的介质和酶的持续释放而引起的广泛的组织损害。除了直接激活，LPS可激发单核 细胞增强对第一次刺激的反应，另一方面，LPS也能下调单核细胞的活性[7，8] 。
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吞噬作用是单核细胞的主要防御机制， 也是单核细胞的另一种强烈的激活方式， 可刺激反 应氧的产生、 酶的释放和细胞因子的产生。
许多细胞因子在免疫反应启动期间能激活单核细胞。 T淋巴细胞的激活引起一些单核细胞激 活细胞因子的释放。 INF-γ在各种干扰素中免疫刺激作用最明显， 对单核细胞的激活比I NF-α或者INF-β强得多。 第二个T淋巴细胞起源的细胞因子， IL-2也发现能激活单核 细胞[9]。
再者， CSF、 IL4、 TGF和补体(C5a)、 免疫复合物和前列腺素都能激活单核细胞。 根据 条件， 同一刺激因子也可导致单核细胞功能的抑制， 就像前列腺素和TGF-β。 单核细胞 激活的一个特征是其本身可产生许多激活因子， 如IL-1、 TNF、 CSF、 补体、 PDGF、 T GF-β、 前列腺素和白三烯， 而这些因子又可吸引和激活单核细胞， 提示单核细胞活性 可被自分泌调节扩大或者降低[10]。
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3 分泌血管生长因子
单核巨噬细胞后可分泌各种细胞因子， 但与血管生成有关的因子主要有以下几种。
3.1 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)
TNF-α是主要由激活的巨噬细胞产生的一种多向性细胞因子，是炎症反应的主要介质， 已知这种血管生成细胞因子能增加细胞粘附分子和GM-CSF的表达，主要能增加单核细胞反 应。它不仅在体内有血管生成活性，而且抑制TNF-α可减少血管的生成[11]。 粘附和移行的单核细胞TNF-α染色也阳性。TNF-α引起血管通透性增加和组织因子产 量的增加也有助于这个细胞因子的血管生成特性，因血浆纤维蛋白原的外渗增加新的血管 外基质的形成，利于侧枝血管的生长[12]。Arras等[5]也报道了注射LP S在血管形成和侧枝生长的作用，LPS是TNF-α产生的最强刺激剂，注射后引起单核细胞 在腓肠肌和腓肌的聚集，同时毛细血管数目增加。LPS也导致了非阻塞后肢的毛细血管密 度和巨噬细胞数目的增加，这种作用在组织固定的巨噬细胞密度较高的肌肉更明显。所以 ，TNF-α还能引起组织固有巨噬细胞的激活和巨噬细胞的进一步聚集，强调了单核细胞 在毛细血管生成的作用。Yoshita等[13]也报道了IL8、VEGF和bFGF在TNF-α依 赖的血管形成的作用，发现在体内体外这几种因子通过自分泌或者旁分泌机制都可调节TNF -α依赖的血管形成。
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3.2 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)
激活的单核细胞可分泌bFGF， bFGF能增强血管内皮生长因子(VEGF)的作用， 与VEGF不同， bFGF直接作用于血管平滑肌[14]。 VEGF对血管平滑肌的间接作用与bFGF有关。 b FGF缺乏一个信号肽系列， 不能被完整的细胞分泌。 但是， 也有报道bFGF能离开产生的细 胞[15]。 转移的单核细胞在原位死亡， 从而释放bFGF。 股动脉阻塞后血管增生 最明显时， 粘附和移行的单核/巨噬细胞用不同的抗bFGF抗体染色均为阳性， 其它细胞却 很少阳性， 提示单核细胞是bFGF的主要来源， 其可促进侧枝血管的生长和血管形成， 而 且在bFGF浓度很低免疫组化不能测出时就有效[14，16]。 所以常常在内皮细胞和 平滑肌细胞测不到bFGF的存在。
3.3 IL-8
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3.4 单核细胞化学趋化蛋白-1(MCP-1)
MCP-1是主要的吸引单核细胞到炎症部位的调节因子。 当滴入兔的角膜时发现有强烈的血 管生成活性， 与VEGF-A的成血管相似， 但MCP-1诱导的在角膜的血管形成与明显的巨噬 细胞的聚集有关， 而VEGF-A诱导的角膜血管生成没有巨噬细胞的聚集。 Goede等[1 8]在研究肿瘤性血管生成和生理性血管生成时发现巨噬细胞的聚集总伴有MCP-1的表达 ， 乳腺肿瘤巨噬细胞数高则预后差。 相反， 生理性卵巢血管形成部位仅有少量巨噬细胞 ， 认为MCP-1是血管形成的一个间接炎性诱导剂， 乳腺肿瘤的血管形成与卵巢的生理性血 管形成有明显的质的差异。
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其它分泌的血管生长因子还有血小板衍生生长因子(PDGF)[19]， 其与其它上述的 生长因子一样可反过来激活单核巨噬细胞[20]。
4 促进细胞外基质的生长因子的释放
在调节组织的生长和血管形成方面， 单核/巨噬细胞通过控制与肝素结合的生长因子如FGF 、VEGF和EGF的释放而发挥作用。已知这些生长因子的作用受到了吸附在其它邻近细胞的表 面和细胞外基质内的硫酸肝素蛋白多糖(HSPGs)的调节。它们促进或者限制这些生长因子与 位于靶细胞的信号传递受体间的相互作用。Clasper等[21]报道了激活的人巨噬细 胞表达一种48KD的细胞表面HSPGs。这种巨噬细胞的HSPGs选择性地与巨噬细胞衍生的生长 因子FGF-2、VEGF和肝素结合的EGF结合，并能调节FGF-2的作用。
细胞的肝素酶表达是bFGF释放的一个有效机制， 肝素酶是一种内糖苷酶。 其主要特异作用 于硫酸肝素的侧链而使bFGF释放[22]。
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纤溶酶原激活物的表达是另一种细胞释放细胞外bFGF的机制。 纤溶酶是具有广泛底物特异 性的丝氨酸酶， 部分降解硫酸肝素蛋白多糖的核心蛋白， 从而释放bFGF/蛋白多糖复合物 [23]。 纤溶酶的广泛底物特异性要求其激活受严格控制。 巨噬细胞和巨噬细胞衍 生的泡沫细胞的尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)的表达导致了依赖纤溶酶的与基质硫酸肝 素蛋白多糖结合的bFGF和TGF-β的释放[24，25]。 除了它们对生长和基质合成的 强烈作用外， bFGF和TGF-β反过来通过影响u-PA表达， 影响u-PA受体和纤溶酶原激活 物抑制剂而调节细胞纤溶酶原的激活[26]。 这样， 就可控制细胞外基质细胞生长 因子的释放。
总之， 单核巨噬细胞在血管形成和侧枝血管生长中起到了关键的作用。 一方面， 单核/巨 噬细胞在缺血部位聚集、 粘附， 激活释放各种细胞因子， 促进缺血部位血管生成和侧枝 血管的发育， 同时又进一步吸引单核/巨噬细胞而形成自分泌调节作用； 另一方面， 单核 /巨噬细胞表达各种酶促进吸附于细胞表面和细胞外基质的生长因子释放， 促进血管生长。
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本文作者简介：罗杰(1965～)， 男， 汉族， 主治医师(博士研究生)
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本文1999-11-10收到, 2000-05-09接受, 百拇医药