慢性和急性染镉所致小鼠肾损伤的比较
作者：刘杰 刘亚平 Curtis D. Klaassen
单位：66160 美国堪萨斯城,堪萨斯大学医学中心药理毒理系
关键词：镉；镉金属硫蛋白复合物(CdMT)；肾损伤；细胞凋亡
中华劳动卫生职业病杂志/980103Comparison of the Renal Injury Induced by Chronic and Acute Cadmium Exposure in Mice Liu Jie,Liu Yaping,Curtis D. Klaassen
摘要 目的 比较慢性和急性染镉所致肾损伤的差异。方法 给小鼠多次注射CdCl2(剂量:镉 0.8～1.2 mg/kg,每周6次,共6周),或一次给予大量注射镉金属硫蛋白复合物(CdMT,剂量:镉0.2～0.4 mg/kg)，然后比较其肾损伤。结果小鼠一次性大量注射CdMT 主要产生肾脏近曲小管的坏死,虽然其肾镉含量仅为8 μg/g,但尿蛋白、尿糖、尿酶活力和血尿素氮含量均明显增高。与此相比，慢性染镉的小鼠肾镉含量高达135 μg/g，但仅有轻度近曲小管坏死及浊肿，上述尿、血指标仅略为增高。除近曲小管损伤外，慢性染镉还造成小鼠肾小球损伤,间质炎症,肾小管细胞凋亡、萎缩及再生。小鼠CdMT在慢性染镉后升高100倍,达450 μg/g,但急性染镉仅略升高到25 μg/g。结论 用注 射CdMT的急性染镉法来研究慢性染镉所致的肾损伤有一定的局限性。
, 百拇医药
Comparison of the renal injury induced by chronic and acute cadmium exposure in mice Liu Jie,Liu Yaping,Curtis D. Klaassen.University of Kansas Medical Center,Kansas City,KS,66160 USA Abstract In order to study the difference of renal injury between chronic and acute cadmium exposure,mice were given daily sc injections of CdCl2(0.8~1.2 mg Cd/kg,six times a week,for 6 weeks),or a single ip injection of cadmium-metallothionein complex (CdMT,0.2~0.4 mg Cd/kg) to induce renal injury.Multiple injections of CdCl2 resulted in renal Cd load of 135 μg/g,along with a 100-fold increase in renal MT.By contrast,renal Cd load in acute CdMT-treated mice was only 8 μg/g,with a mild induction of MT(5-fold).In spite of lower Cd in kidneys,acute CdMT produced severe tubular necrosis,with remarkable proteinuria,glucosuria,enzymuria and elevated blood urea nitrogen.However,chronic CdCl2 produced tubular cell apoptosis as a feature of the lesion,and renal injury was mild.Besides,glomerular lesions and interstitial nephritis were also apparent following chronic CdCl2 administration.These results suggest that acute CdMT injection may not be an appropriate model to study chronic Cd nephropathy. Key words Cadmium Cadmium-metallothionein complex(CdMT) Renal injury Apoptosis 镉的慢性接触所致的肾毒性是对人类健康的一大威胁。一般认为:镉的肾毒性是由镉金属硫蛋白(MT)复合物(CdMT)进入肾脏所致,CdMT在肝脏合成，当肝脏受损时释放入血液，通过肾小球滤过，在近曲小管被重吸收并降解后,释放出镉离子而产生毒性[1]。所以，多年来一次性注射CdMT模型一直被用来研究镉的肾毒性。最近，该模型的适用性被提出质疑： (1)慢性染镉时，当肾镉达到一定的临界浓度(120～200 μg/g)，才出现肾损伤[2]，而一次性CdMT注射后的肾镉含量远低于此水平(〈10μg/g)；(2)给删除MT的转基因动物(MT-null)慢性染镉，亦出现了肾损伤，提示镉肾毒性并不一定要通过CdMT来实现[3];(3)MT-null动物虽易受慢性染镉的损伤，但对急性CdMT染镉的敏感度与对照组无明显的差异，提示动物机体对慢性染镉的保护机制不同于急性染镉[3,4]。为了能用合适的实验动物模型来探讨慢性染镉所致肾损伤的机制，我们的实验旨在比较慢性和急性染镉效果的异同。
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材料与方法
1.主要试剂：109CdCl2(5.12 mCi/mg,New England Nuclear)、CdCl2(Fisher Scientific Co.)均用生理盐水配制。肌酐(Cr)、γ-谷胺酰转肽酶(γ-GT)、血尿素氮(BUN)、葡萄糖和蛋白质测定药盒均购自Sigma公司；CdMT制作按文献[4]方法，用原子吸收光谱法测定镉含量。 2.实验动物：健康成年129/SV系小白鼠(Jackson Laboratories)，雄雌兼用，随机分成4个染毒组和1个对照组，每组6只。两个慢性染镉组动物分别皮下注射109 CdCl2,剂量为:镉 0.8、1.2 mg/kg,每周注射6次，共6周;两个急性染镉组动物则一次腹腔注射109 CdMT，剂量为:镉 0.2、0.4 mg/kg;对照组给予等量生理盐水(10 ml/kg)。各组均在最后一次染毒后24小时采血、处死取肾,进行各指标分析。 3.尿及血分析：各组动物处死前2小时经口给予蒸馏水50 ml/kg，然后置于代谢笼内收集2小时尿液。尿中蛋白质、葡萄糖、Cr和γ-GT测定均按药盒说明书进行。 4.组织分析：取动物右肾固定于10%的甲醛溶液中，按常规方法进行脱水、石蜡包埋和切片，用HE染色作光镜检查。部分组织切片去蜡后用免疫组织化学法检测细胞凋亡，用组织细胞凋亡药盒(Oncor,Gaithersburg)测定阳性标记的细胞。左肾则用来测定肾镉和肾MT。肾镉用109Cd示踪法测定，其结果与原子吸收光谱法对照。肾细胞浆内MT含量按镉饱和放免法[5]测定。
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结 果
1.小鼠慢性染镉与急性染镉所致肾损伤的比较:慢性染镉与急性染镉都产生明显的肾毒性(表1),表现为尿蛋白、尿糖、尿酶活力的增强和血尿素氮浓度的升高。急性染镉比慢性染镉产生更明显的肾毒性:尿蛋白(25倍)、尿糖(30倍)、尿酶活力(70倍)及血尿素氮浓度(5倍)都大大超过了慢性染镉(1~5倍)。 2.小鼠慢性染镉与急性染镉所致的主要肾脏病理变化的比较见表2：慢性染镉造成的肾损伤波及到整个肾脏，表现为肾小管(主要是近曲小管)细胞浊肿、凋亡、坏死、增生和管腔萎缩。此外，肾小球肿胀、增生及肾间质炎症明显可见。而急性染镉所引起的肾损伤则以广泛的近曲小管坏死为主。 3.小鼠慢性染镉与急性染镉所致肾镉与肾MT的比较：慢性染镉时，肾镉含量随染镉剂量和染镉时间的延长而增加，达95～135 μg/g(表3);与肾镉含量增加相对应，肾脏的镉结合蛋白，即MT含量增加约100倍，达到400～450 μg/g。而急性染镉时，肾镉含量仅为7～8 μg/g，肾MT仅轻度升高至25 μg/g左右。
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表1 慢性与急性染镉所致小鼠肾损伤的比较 Table 1 Comparison of chronic CdCl2 and acute CdMT induced renal injury of rats(
±s,n=6) 组 别 Group
尿蛋白 Urinary protein (mg/mg Cr)
尿糖 Urinary glucose (mg/mg Cr)
尿γ-GT Urinary γ-GT (mU/mg Cr)
尿素氮 BUN (mg/L)
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慢性染镉 Chronic exposure to CdCl2(Cd mg/kg)
0.8
5.2±0.8*△
4.6±0.2*△
182±10*△
280±31△
1.2
6.5±1.1*△
5.2±0.3*△
190±12*△
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320±42△
急性染镉 Acute exposure to CdMT (Cd mg/kg)
0.2
48.0±7.0*
22.0±4.5*
1260±320*
520±82*
0.4
62.0±9.2*
37.0±9.2*
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2200±600*
1250±180*
对 照 Control
1.8±0.5
1.0±0.1
32±5
260±42
与对照组比较，*P〈.05；与急性染镉组比较，△P〈.05*P〈.05 vs control;△P〈.05 vs CdMT group
表2 慢性与急性染镉后小鼠主要肾脏病理变化 Table 2 Pathological alterations following chronic CdCl2 and acute CdMT exposure of rats 病理变化 Pathological alterations
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慢性染镉 Chronic exposure to CdCl2
急性染镉 Acute exposure to CdMT
肾小管细胞坏死 Tubular cell necrosis
+
+++
肾小管细胞凋亡 Tubular cell apoptosis
++
-
肾小管细胞再生 Tubular cell regeneration
++
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-
肾小管腔萎缩 Tubular atrophy
+
-
肾小球肿胀 Glomerular swelling
++
-
肾小球增生 Glomerular proliferation
++
-
肾小球硬化 Glomerular sclerosis
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+
-
肾间质炎症 Interstitial nephritis
++
+
肾间质纤维化 Interstitial fibrosis
+
-
血管壁增厚 Thickening of blood vessels
+
-
表3 慢性与急性染镉的小鼠肾镉与CdMT含量 Table 3 Renal Cd and CdMT concentrations following chronic CdCl2 and acute CdMT exposure(±s,n=6) 组 别 Group
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肾镉 Renal Cd (μg/g)
肾CdMT Renal CdMT (μg/g)
慢性染镉 Chronic exposure to CdCl2(Cd mg/kg)
0.8
95.0±25.0*△
400.0±55.0*△
1.2
135.0±30.0*△
450.0±80.0*△
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急性染镉 Acute exposure to CdMT(Cd mg/kg)
0.2
7.0±2.1*
28.0±3.0
0.4
8.2±2.5*
24.0±4.5
对 照 Control
〈1
4.6±0.5
与对照组比较，*P〈0.05；与急性染镉组比较，△P〈0.05*P〈0.05 vs control;△P〈0.05 vs CdMT group
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讨 论
本研究结果提示:急性CdMT染镉从肾损伤的程度、肾镉和MT含量及脏病理变化等方面均明显有别于CdCl2慢性染镉。因此，有必要对急性染镉的动物实验模型作一分析、讨论。有机镉(如CdMT)引起的肾毒性取决 于其染毒速率。同等剂量的CdMT，一次注射即引起肾损伤;用恒速泵在24 小时内给予，尽管肾镉含量相似，而无肾损伤出现[6]。一般情况下， 血中陡然升高的CdMT浓度十分罕见，除非继发于镉致肝损伤[1]。因此， 人群镉接触的毒代动力学，不能简单地用一次、大量注射有机镉来模仿。 慢性染镉，不论用有机镉或无机镉，其肾损伤程度均取决于肾镉含量[7,8]。 在慢性染镉的情况下，等剂量的CdMT所产生的肾镉含量和肾毒性均低于CdCl2[7]。 本实验中，小鼠慢性与急性染镉产生肾毒性时的肾镉含量相差达10倍之多， 这是因为慢性染镉时动物可产生耐受性。诱导肾生成MT是产生耐受性的一个 主要因素,如删除MT的转基因动物仅能耐受1/10的慢性染镉量[3]。但MT对 急性染镉所致肾毒性却无明显的保护作用[4,9]。锌对急性染镉的保护也不 取决于对MT的诱导[4]。以上提示:对慢性染镉的耐受机制有别于急性染镉。 一次性大剂量CdMT注射可造成小鼠肾小管腔内蓄积高浓度的镉。肾小 管细胞在吸收CdMT的过程中有可能产生损伤;大量CdMT在溶酶体内降解，释 放的镉会损伤溶酶体膜，使溶酶体内蛋白水解酶释放而损伤细胞。而慢性 染镉产生的肾毒性则与肾脏内非MT结合的镉浓度和随之产生的氧化损伤有 关[2,3]。慢性染镉的病理改变包括肾小管和肾小球的损伤以及肾间质的 炎症[2,7,8]，肾小球滤过率也明显下降[10];而急性染CdMT所致的损伤 则以肾近曲小管的坏死为主[4,6,9]。因此,慢性染镉的病理改变与急性 染CdMT所致的损伤并不完全相符。 用CdMT急性染镉的模型尚未寻找出有效的保护药物。而应用慢性CdCl2染镉模型,现已发现抗氧化损伤的药物[11],富硒植物能防止镉产生的肾 损伤,并可促进镉的排泄,为慢性镉中毒的治疗开辟出新的思路。
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参 考 文 献
1 Dudley RE,Gammal LM,Klaassen CD.Cadmium-induced hepatic and renal injury in chronically exposed rats:likely role of hepatic cadmium- metallothionein in nephrotoxicity.Toxicol Appl Pharmacol,1985,65:302~313. 2 Goyer RA,Cherian MG.Renal effects of metals.In:Goyer RA,Klaassen CD,Waalkes MP(eds).Metal Toxicology.Academic Press,1995.389~412. 3 Klaassen CD,Liu J,Liu YP,et al.Chronic cadmium-induced nephrotoxicity is not necessarily mediated through the Cd-metallothionein complex.Toxicol Sci,1998,1(supl):1605. 4 Liu J,Liu YP,Michalska AE,et al.Metallothionein plays less of a protective role in CdMT-induced nephrotoxicity than CdCl2-induced hepatotoxicity.J Pharmacol Exp Ther,1996,276:1216~1223. 5 Eaton DL,Toal BF.Evaluation of Cd/hemoglobin affinity assay for the rapid determination of metallothionein in biological tissues.Toxicol Appl Pharmacol,1982,66:134~142. 6 Vestergaard P,Shaikh ZA.The nephrotoxicity of intravenously administered cadmium-metallothionein:effect of dose,mode of administration,and preexisting renal cadmium burden.Toxicol Appl Pharmacol,1994,126:240~247. 7 Groten JP,Koeman JH,Van-Nesselrooij JH,et al.Comparison of renal toxicity after long-term oral administration of cadmium chloride and cadmium-metallothionein in rats.Fundam Appl Toxicol,1994,23:544~552. 8 Min KS,Onosaka S,Tanaka K.Renal accumulation of cadmium and nephropathy following long-term administration of cadmium-metallothionein. Toxicol Appl Pharmacol,1996,141:102~109. 9 Liu YP,Liu J,Palmiter RD,et al.Metallothionein-I transgenic mice are not protected from cadmium-metallothionein-induced nephrotoxicity. Toxicol Appl Pharmacol,1996,137:236~305. 10Jarup L,Persson B,Elinder CG.Decreased glomerular filtration rate in solderers exposed to cadmium.Occup Environ Med,1995,52:818~822. 11Zamon S,Shaikh ZA.Cadmium-induced nephrotoxicity is mediated by oxidative stress.Fundam Appl Toxicol,1997,37(supl):180.2]
(收稿：1997-11-27), http://www.100md.com
单位：66160 美国堪萨斯城,堪萨斯大学医学中心药理毒理系
关键词：镉；镉金属硫蛋白复合物(CdMT)；肾损伤；细胞凋亡
中华劳动卫生职业病杂志/980103Comparison of the Renal Injury Induced by Chronic and Acute Cadmium Exposure in Mice Liu Jie,Liu Yaping,Curtis D. Klaassen
摘要 目的 比较慢性和急性染镉所致肾损伤的差异。方法 给小鼠多次注射CdCl2(剂量:镉 0.8～1.2 mg/kg,每周6次,共6周),或一次给予大量注射镉金属硫蛋白复合物(CdMT,剂量:镉0.2～0.4 mg/kg)，然后比较其肾损伤。结果小鼠一次性大量注射CdMT 主要产生肾脏近曲小管的坏死,虽然其肾镉含量仅为8 μg/g,但尿蛋白、尿糖、尿酶活力和血尿素氮含量均明显增高。与此相比，慢性染镉的小鼠肾镉含量高达135 μg/g，但仅有轻度近曲小管坏死及浊肿，上述尿、血指标仅略为增高。除近曲小管损伤外，慢性染镉还造成小鼠肾小球损伤,间质炎症,肾小管细胞凋亡、萎缩及再生。小鼠CdMT在慢性染镉后升高100倍,达450 μg/g,但急性染镉仅略升高到25 μg/g。结论 用注 射CdMT的急性染镉法来研究慢性染镉所致的肾损伤有一定的局限性。
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Comparison of the renal injury induced by chronic and acute cadmium exposure in mice Liu Jie,Liu Yaping,Curtis D. Klaassen.University of Kansas Medical Center,Kansas City,KS,66160 USA Abstract In order to study the difference of renal injury between chronic and acute cadmium exposure,mice were given daily sc injections of CdCl2(0.8~1.2 mg Cd/kg,six times a week,for 6 weeks),or a single ip injection of cadmium-metallothionein complex (CdMT,0.2~0.4 mg Cd/kg) to induce renal injury.Multiple injections of CdCl2 resulted in renal Cd load of 135 μg/g,along with a 100-fold increase in renal MT.By contrast,renal Cd load in acute CdMT-treated mice was only 8 μg/g,with a mild induction of MT(5-fold).In spite of lower Cd in kidneys,acute CdMT produced severe tubular necrosis,with remarkable proteinuria,glucosuria,enzymuria and elevated blood urea nitrogen.However,chronic CdCl2 produced tubular cell apoptosis as a feature of the lesion,and renal injury was mild.Besides,glomerular lesions and interstitial nephritis were also apparent following chronic CdCl2 administration.These results suggest that acute CdMT injection may not be an appropriate model to study chronic Cd nephropathy. Key words Cadmium Cadmium-metallothionein complex(CdMT) Renal injury Apoptosis 镉的慢性接触所致的肾毒性是对人类健康的一大威胁。一般认为:镉的肾毒性是由镉金属硫蛋白(MT)复合物(CdMT)进入肾脏所致,CdMT在肝脏合成，当肝脏受损时释放入血液，通过肾小球滤过，在近曲小管被重吸收并降解后,释放出镉离子而产生毒性[1]。所以，多年来一次性注射CdMT模型一直被用来研究镉的肾毒性。最近，该模型的适用性被提出质疑： (1)慢性染镉时，当肾镉达到一定的临界浓度(120～200 μg/g)，才出现肾损伤[2]，而一次性CdMT注射后的肾镉含量远低于此水平(〈10μg/g)；(2)给删除MT的转基因动物(MT-null)慢性染镉，亦出现了肾损伤，提示镉肾毒性并不一定要通过CdMT来实现[3];(3)MT-null动物虽易受慢性染镉的损伤，但对急性CdMT染镉的敏感度与对照组无明显的差异，提示动物机体对慢性染镉的保护机制不同于急性染镉[3,4]。为了能用合适的实验动物模型来探讨慢性染镉所致肾损伤的机制，我们的实验旨在比较慢性和急性染镉效果的异同。
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材料与方法
1.主要试剂：109CdCl2(5.12 mCi/mg,New England Nuclear)、CdCl2(Fisher Scientific Co.)均用生理盐水配制。肌酐(Cr)、γ-谷胺酰转肽酶(γ-GT)、血尿素氮(BUN)、葡萄糖和蛋白质测定药盒均购自Sigma公司；CdMT制作按文献[4]方法，用原子吸收光谱法测定镉含量。 2.实验动物：健康成年129/SV系小白鼠(Jackson Laboratories)，雄雌兼用，随机分成4个染毒组和1个对照组，每组6只。两个慢性染镉组动物分别皮下注射109 CdCl2,剂量为:镉 0.8、1.2 mg/kg,每周注射6次，共6周;两个急性染镉组动物则一次腹腔注射109 CdMT，剂量为:镉 0.2、0.4 mg/kg;对照组给予等量生理盐水(10 ml/kg)。各组均在最后一次染毒后24小时采血、处死取肾,进行各指标分析。 3.尿及血分析：各组动物处死前2小时经口给予蒸馏水50 ml/kg，然后置于代谢笼内收集2小时尿液。尿中蛋白质、葡萄糖、Cr和γ-GT测定均按药盒说明书进行。 4.组织分析：取动物右肾固定于10%的甲醛溶液中，按常规方法进行脱水、石蜡包埋和切片，用HE染色作光镜检查。部分组织切片去蜡后用免疫组织化学法检测细胞凋亡，用组织细胞凋亡药盒(Oncor,Gaithersburg)测定阳性标记的细胞。左肾则用来测定肾镉和肾MT。肾镉用109Cd示踪法测定，其结果与原子吸收光谱法对照。肾细胞浆内MT含量按镉饱和放免法[5]测定。
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结 果
1.小鼠慢性染镉与急性染镉所致肾损伤的比较:慢性染镉与急性染镉都产生明显的肾毒性(表1),表现为尿蛋白、尿糖、尿酶活力的增强和血尿素氮浓度的升高。急性染镉比慢性染镉产生更明显的肾毒性:尿蛋白(25倍)、尿糖(30倍)、尿酶活力(70倍)及血尿素氮浓度(5倍)都大大超过了慢性染镉(1~5倍)。 2.小鼠慢性染镉与急性染镉所致的主要肾脏病理变化的比较见表2：慢性染镉造成的肾损伤波及到整个肾脏，表现为肾小管(主要是近曲小管)细胞浊肿、凋亡、坏死、增生和管腔萎缩。此外，肾小球肿胀、增生及肾间质炎症明显可见。而急性染镉所引起的肾损伤则以广泛的近曲小管坏死为主。 3.小鼠慢性染镉与急性染镉所致肾镉与肾MT的比较：慢性染镉时，肾镉含量随染镉剂量和染镉时间的延长而增加，达95～135 μg/g(表3);与肾镉含量增加相对应，肾脏的镉结合蛋白，即MT含量增加约100倍，达到400～450 μg/g。而急性染镉时，肾镉含量仅为7～8 μg/g，肾MT仅轻度升高至25 μg/g左右。
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表1 慢性与急性染镉所致小鼠肾损伤的比较 Table 1 Comparison of chronic CdCl2 and acute CdMT induced renal injury of rats(
±s,n=6) 组 别 Group尿蛋白 Urinary protein (mg/mg Cr)
尿糖 Urinary glucose (mg/mg Cr)
尿γ-GT Urinary γ-GT (mU/mg Cr)
尿素氮 BUN (mg/L)
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慢性染镉 Chronic exposure to CdCl2(Cd mg/kg)
0.8
5.2±0.8*△
4.6±0.2*△
182±10*△
280±31△
1.2
6.5±1.1*△
5.2±0.3*△
190±12*△
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320±42△
急性染镉 Acute exposure to CdMT (Cd mg/kg)
0.2
48.0±7.0*
22.0±4.5*
1260±320*
520±82*
0.4
62.0±9.2*
37.0±9.2*
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2200±600*
1250±180*
对 照 Control
1.8±0.5
1.0±0.1
32±5
260±42
与对照组比较，*P〈.05；与急性染镉组比较，△P〈.05*P〈.05 vs control;△P〈.05 vs CdMT group
表2 慢性与急性染镉后小鼠主要肾脏病理变化 Table 2 Pathological alterations following chronic CdCl2 and acute CdMT exposure of rats 病理变化 Pathological alterations
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慢性染镉 Chronic exposure to CdCl2
急性染镉 Acute exposure to CdMT
肾小管细胞坏死 Tubular cell necrosis
+
+++
肾小管细胞凋亡 Tubular cell apoptosis
++
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肾小管细胞再生 Tubular cell regeneration
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肾小管腔萎缩 Tubular atrophy
+
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肾小球肿胀 Glomerular swelling
++
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肾小球增生 Glomerular proliferation
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肾小球硬化 Glomerular sclerosis
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肾间质炎症 Interstitial nephritis
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肾间质纤维化 Interstitial fibrosis
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血管壁增厚 Thickening of blood vessels
+
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表3 慢性与急性染镉的小鼠肾镉与CdMT含量 Table 3 Renal Cd and CdMT concentrations following chronic CdCl2 and acute CdMT exposure(
±s,n=6) 组 别 Group, http://www.100md.com
肾镉 Renal Cd (μg/g)
肾CdMT Renal CdMT (μg/g)
慢性染镉 Chronic exposure to CdCl2(Cd mg/kg)
0.8
95.0±25.0*△
400.0±55.0*△
1.2
135.0±30.0*△
450.0±80.0*△
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急性染镉 Acute exposure to CdMT(Cd mg/kg)
0.2
7.0±2.1*
28.0±3.0
0.4
8.2±2.5*
24.0±4.5
对 照 Control
〈1
4.6±0.5
与对照组比较，*P〈0.05；与急性染镉组比较，△P〈0.05*P〈0.05 vs control;△P〈0.05 vs CdMT group
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讨 论
本研究结果提示:急性CdMT染镉从肾损伤的程度、肾镉和MT含量及脏病理变化等方面均明显有别于CdCl2慢性染镉。因此，有必要对急性染镉的动物实验模型作一分析、讨论。有机镉(如CdMT)引起的肾毒性取决 于其染毒速率。同等剂量的CdMT，一次注射即引起肾损伤;用恒速泵在24 小时内给予，尽管肾镉含量相似，而无肾损伤出现[6]。一般情况下， 血中陡然升高的CdMT浓度十分罕见，除非继发于镉致肝损伤[1]。因此， 人群镉接触的毒代动力学，不能简单地用一次、大量注射有机镉来模仿。 慢性染镉，不论用有机镉或无机镉，其肾损伤程度均取决于肾镉含量[7,8]。 在慢性染镉的情况下，等剂量的CdMT所产生的肾镉含量和肾毒性均低于CdCl2[7]。 本实验中，小鼠慢性与急性染镉产生肾毒性时的肾镉含量相差达10倍之多， 这是因为慢性染镉时动物可产生耐受性。诱导肾生成MT是产生耐受性的一个 主要因素,如删除MT的转基因动物仅能耐受1/10的慢性染镉量[3]。但MT对 急性染镉所致肾毒性却无明显的保护作用[4,9]。锌对急性染镉的保护也不 取决于对MT的诱导[4]。以上提示:对慢性染镉的耐受机制有别于急性染镉。 一次性大剂量CdMT注射可造成小鼠肾小管腔内蓄积高浓度的镉。肾小 管细胞在吸收CdMT的过程中有可能产生损伤;大量CdMT在溶酶体内降解，释 放的镉会损伤溶酶体膜，使溶酶体内蛋白水解酶释放而损伤细胞。而慢性 染镉产生的肾毒性则与肾脏内非MT结合的镉浓度和随之产生的氧化损伤有 关[2,3]。慢性染镉的病理改变包括肾小管和肾小球的损伤以及肾间质的 炎症[2,7,8]，肾小球滤过率也明显下降[10];而急性染CdMT所致的损伤 则以肾近曲小管的坏死为主[4,6,9]。因此,慢性染镉的病理改变与急性 染CdMT所致的损伤并不完全相符。 用CdMT急性染镉的模型尚未寻找出有效的保护药物。而应用慢性CdCl2染镉模型,现已发现抗氧化损伤的药物[11],富硒植物能防止镉产生的肾 损伤,并可促进镉的排泄,为慢性镉中毒的治疗开辟出新的思路。
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参 考 文 献
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(收稿：1997-11-27), http://www.100md.com
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