细胞因子与热应激和热适应
作者：李敏
单位：
关键词：
中华劳动卫生职业病杂志980224 赵法仫及 郭俊生 审校
随着高温生理学的发展，热适应防御体系与神经内分泌免疫网络之间关系的研究日益受到重视。因此，作为免疫和神经内分泌系统的重要介质——细胞因子，在热应激和热适应中所发挥的作用，是近年来高温生理研究领域的一个热点课题。现就这方面研究进展作一简要的回顾。
一、细胞因子的概念
细胞因子为一组激素样的调节分子，人体内含量极微，在pg水平即可发挥作用，主要以自分泌和旁分泌的方式作用于局部，即作用于分泌细胞自身或邻近的组织细胞。过去按其来源分为淋巴因子和单核细胞因子，近年来研究发现:不少细胞因子可由不同类型的细胞(免疫细胞和非免疫细胞)产生。为避免混淆，现更多的用细胞因子(cytokine)这一名称。细胞因子是通过与靶细胞上相应的受体结合把信号传送到细胞内，进而产生生物学效应的。许多细胞因子可作用于同一靶细胞，介导出相同或相似的作用，而同一种细胞因子又可作用于不同的靶细胞，产生不同的效应。比如白细胞介素-1(IL-1)除了可以调节免疫系统外，还可以作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的不同位点，产生神经内分泌效应。不同的细胞因子之间形成网络，相互调节产生和发挥效应。细胞因子除了受免疫系统的调控外，同时还受神经内分泌系统的调节。细胞因子大体可分成干扰素(IFN)、白介素(IL)、集落刺激因子(CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)和转化生长因子(TGF)5组[1，2]。
, 百拇医药
二、与体温调节有关的细胞因子
IL-1是在热应激领域中研究最多的一个多功能细胞因子，被认为是免疫系统和HPA系统之间的重要介质[3]。其可进一步分成α、β两型，等电点分别为5.5和7.0。尽管两者仅有26%左右的氨基酸顺序相同，但由于均能以相同的亲和力与IL-1受体结合，因而具有相同的生物学活性。除了单核细胞和巨噬细胞，近年证实许多细胞都能合成IL-1，包括脑血管内皮细胞以及下丘脑、海马回等脑区的星状细胞或小胶质细胞。在上述脑区还存在着IL-1和IL-1受体拮抗物，这些物质的同时存在构成了一个内部旁分泌体系，以调节中枢IL-1生物效应的发挥[4]。IL-1有升高体温的作用，给动物注射IL-1，20分钟后体温上升，并能维持30分钟，在1小时后恢复。动物实验还证实经脑室注入IL-1所造成的体温升高要比从外周静脉注入更为迅速、明确和强烈，表明IL-1调节体温的作用位点可能是下丘脑，IL-1升高的部位伴有前列腺素和加压素(AVP)、促肾上腺皮质激素(ACTH)的增多。进一步研究发现：IL-1可提高前列腺素生物合成中的限速酶COX的活力，进而使前列腺素合成增加。因此推断IL-1对体温中枢的调节是通过前列腺素介导的。然而，有实验发现IL-1升高体温的作用可被ACTH和α-MSH等POMC衍生肽所拮抗[5～8]，提示IL-1可能在中枢体温调节体系中扮演了一个重要的角色。
, 百拇医药
IL-2、IL-6、TNF和IFN等细胞因子也有升高体温的作用[3，4]。IL-2主要由TH1细胞产生，IL-6主要由成纤维细胞、单核细胞和T细胞产生，TNF主要由T细胞和MΦ细胞产生。现已知胶质细胞也可合成IL-2、IL-6，并且在下丘脑和海马回有IL-2受体、IL-6受体分布。上述细胞因子都是多功能细胞因子，其共同的功能之一就是都可以作为致热因子，作用于下丘脑使体温升高。
三、细胞因子在热应激中的变化
热应激中细胞因子的变化是复杂的，与温度、湿度、受热时间、机体热代谢状况及免疫系统所处的状态等都有关。一般来说，在热应激中细胞因子的变化和整个免疫系统功能一样，有明显的时相性，应激开始时增强，以后逐步被抑制。例如在应激初期可见有大量IL-1产生，外周血中IL-2含量也明显升高[9,10]，而随着应激时间的推移，IL-1、IL-2及其受体的合成、分泌以及功能都逐渐受到抑制。这种现象与应激中HAP系统的变化有关[3，11]。急性应激时下丘脑产生大量的促肾上腺皮质释放激素(CRH)，现已证实CRH是一个强有力的免疫刺激物，可作用于主要的免疫器官如脾和胸腺,使血液中的IL-1含量明显升高；人类淋巴细胞上有CRH结合位点，CRH可促使淋巴细胞增殖、刺激IL-2的分泌和IL-2受体的表达[12，13]。随着应激的发展，CRH刺激垂体等有关细胞分泌ACTH，后者又刺激肾上腺皮质引起糖皮质激素(GC)的大量分泌，而GC对细胞因子的影响和CRH相反，对IL-1、IL-2等细胞因子及其受体都有抑制作用[3]。另外，用放射性同位素的方法发现多种应激可造成垂体部位的IL-1结合率明显上升，应激诱导IL-1结合率升高可能是IL-1受体密度增加的结果，但也不能排除是受体亲和力的增加[13]。因此,在热应激中中枢部位IL-1效应的增强不仅仅是IL-1含量的增加，与IL-1受体功能的加强也有关。
, 百拇医药
IL-6是在热休克病人血清中发现含量明显升高的另一个细胞因子，人体化学性发热时IL-6也明显升高[8，10]。体外和体内实验还发现TNF和IFN的活力都会被高温所加强，热休克病人血清中TNF含量明显增加，人体化学性发热时TNF也增加。近期的研究表明:上述细胞因子在热应激过程中的变化可能与HSP系统的调节有一定的关系。ACTH抑制T细胞产生IFN，并能完全抑制IFN-γ激活的巨噬细胞杀伤肿瘤作用，但这些与ACTH的结构有关，如果是ACTH的N末端13肽和C末端22肽就无此作用。阿片肽(内啡肽和脑啡肽)有增强人外周淋巴细胞和NK细胞产生IFN-γ的作用。而GC对上述细胞因子的作用主要是抑制[3]。
虽然许多实验都发现热应激中细胞因子发生了很大的变化，而且对其发生变化的机制也做了一些探讨，但因为细胞因子种类较多，并受免疫系统和神经内分泌系统的双重调节，所以要了解细胞因子的变化规律是相当困难的，还需要做大量的研究工作。
, 百拇医药 四、细胞因子在热应激和热适应中的作用
如上所述，在热应激和热适应过程中诸多细胞因子都有明显的变化。那么，这些变化在热应激和热适应过程中究竟扮演什么角色呢?迄今的研究结果提示：其作用主要表现在两个方面：对神经内分泌系统的调节和对热休克蛋白(HSPs)的影响。
IL-1作为调节神经内分泌系统的重要介质之一，是下丘脑-垂体-肾上腺轴的有效激活剂，可在不同环节上发挥作用，IL-1可提高下丘脑CRH神经元对去甲肾上腺素的敏感性，并刺激其释放CRH，进而依次引起ACTH和内啡肽的分泌和血浆ACTH和GC水平的升高。而GC反过来有抑制IL-1的作用，提示IL-1、CRH及其产物和GC的分泌之间存在着一负反馈调节机制，对维持热应激(包括其它应激)过程中神经内分泌免疫网络功能的精确发挥有重要意义[3，11～13]。另外，有人发现热应激的实验动物中枢部位IL-1增多可引起下丘脑释放多巴胺增多，造成脑局部缺血，而用IL-1受体拮抗剂可减少热应激动物中枢多巴胺的释放，减轻脑局部缺血,从而减缓热休克的形成。在热休克病人血清中也发现IL-1明显增加，并且IL-1的下降与体温的下降呈正相关，因此提出IL-1的含量增加对外源性热应激造成的热休克是一个危险因素[10，14]。
, http://www.100md.com
IL-2对免疫系统和神经内分泌系统有多方面的作用是众所周知的事实，作为两个系统联系的体液信号分子，它可在不同水平上影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，主要可引起血浆ACTH和皮质酮(CORT)水平升高(有昼夜变化)，CORT和球蛋白结合率下降，游离的CORT量增多[15]。虽然应激中IL-2作用的研究不少，但有关热应激中IL-2对神经内分泌系统调节的研究报道却不多。
IL-6、TNF和IFN对下丘脑-垂体-肾上腺轴系统也有调节作用，对应激中下丘脑CRH的释放、垂体ACTH的释放和血浆GC水平都有一定的关系[3]。细胞因子对HSPs影响的研究虽然起步较晚，但有关这方面的研究报道在不断增多。Metz等[16]报道IL-2和IL-4可促使人T细胞HSP90的表达，并指出IL-2和IL-4是通过促进热休克元件(HSE)上的一对报告基因的转录而使HSP90的表达增加的。Tamaru[17]提出TNF和热等都能促进肿瘤细胞表面70 KDa热休克同族蛋白的表达，所以有人提出细胞因子有调节HSPs表达的作用；有人则认为TNF虽然可影响HSP28的磷酸化，但IL-1和TNF等细胞因子并不能诱导HSP的表达[18]。Mehlen[19]发现HSP产生以后可以提高细胞内总谷胱甘肽的含量，进而保护细胞免受TNF等细胞因子的攻击，还有人报道HSP70可抑制人单核细胞产生IL-1和TNF[20]，等等。之所以有上述不同的见解，可能与研究所选择的对象和采用的方法不完全一致有关，但有一点共识已基本形成，那就是为了抗御高温等应激原引起的机体损伤，稳定内环境，细胞因子和热休克蛋白之间进行了复杂的相互调节。
, 百拇医药
总之，热应激和热适应过程中有许多细胞因子参与，对这些细胞因子在热应激和热适应过程中变化规律和作用机制的研究，虽然已有不少报道，但都还刚刚起步，亟待进一步深入探讨。
参 考 文 献
1 Hudson L,Hay FC.Lymphokines and cytokines.In:Hudson Land Hay Fc.Practical Immunology.London:Blackwell Scientific Publications,1989.423～462.
2 Balkwill TR,Coffman RL.The cytokine network.Immunol Today,1989,10:299.
3 Bateman A,Singh A,Kral T.The Immune-hypothalamic-pituitocry-adrenal axis.Endocr Society,1989,10:92～112.
, 百拇医药
4 刘俊达，刘红涛.神经-内分泌-免疫系统调节的稳定机理.国外医学情报，1994，115：1～5.
5 Gwosdoe AR,Kimar MSA,Bode HH.Interleukin-1 stimulation of the hypothalamic-phytuitory-adrenal axis.Am Physiol Society,1990,65～70.
6 Kimura T,Yamaoto T,Ota K,et al.Central effects of interleukine-1 on blood pressure,thermogenesis and the release of vasopressin,ACTH and atrial natriuretic peptide.Ann NY Acad Sci,1993,22:330～345.
7 Feng L,Xia Y,Garcia GE,et al.Involuement of reactive oxygen intermediate in cyclooxygenase-2 expressior induced by interleukin-1,tumor necrosis factor-alpha,and lipopolysaccharied.J Clin Invest,1995,95:1669～1675.
, 百拇医药
8 Hori T.Cytokines and fever.Nippon Naika Zasshi,1991,10:1414～1417.
9 Schulte HM,Bambera EG,Elsen H,et al.Systemic interleukin-1α and interleukin-2 secretion in response to acute stress and to corticotropinreleasing hormone in humans.Eur J clin Invest,1994,24:773～777.
10Chang DM.The role of cytokines in heat stroke.Immunol Invest,1993,222:553～561.
11Chrousos GP.Regulation and dysregulation of the hypothalamic-pituitory-adrenal axis.The corticotropin-releasing hormone perspective.Endocrinol Met Clin North Am,1992,21:833～858.
, http://www.100md.com
12Singh VK,Fudenbery HH.Binding of (125I) corticotropin-releasing factor to blood immunocytes and its reduction in Alzheimer′s disease.Immunol lett,1988,18:5～8.
13Takao T,Tojo C,Nishioka T,et al.Reciprocal modulation of corticotropin-releasing factor and interleukin-1 receptors following ether-laparotomy stress in the mouse.Brain Res,1994,660:170～174.
14Kan TY,Chio CC,Lin MT,et al.Hypothalamic dopamine release and local carebral blood flow during onset of heatstroke in rats.Stroke,1994,25:2483～2487.
, http://www.100md.com
15Hanisch UK,Rowe W,Sharma S,et al,Hypothalamic-pituitary-adrenal activity during clonic central administration of interleukin.Endocrinol,1994,135:2465～2472.
16Metz K,Ezernieks J,Sebald W,et al.Interleukin-4 upregulates the heat shock protein HSP90alpha and enhances transcription of a reporter gene coupled to a single heat shock element.FEBS Lett,1996,385:25～28.
17Tamaru Y,Tsuboi N,Sato N,et al.70KDa heat shock cognate protein is a transformation-associated antigen and a possible target for the host′s anti-tumor immuity.Am Assoc Immunol,1993,151:5516～5524.
, 百拇医药
18Lee YJ,Hou Z,Curetty L,et al.Synergistic effect of cytokine and hyperthermia on cytotoxicity in HT-29 cells are not mediated by alteration of induced protein levels.J Cell Physiol,1993,155:27～35.
19Mehlen P,Kretz RC,Preville X,et al.Human HSP27,Drosophila HSP27 and human alpha B-crystallin expression-mediated increase in glutathione is essential for the protective activity of these proteins against TNF alpha-induced cell death.EMBO-J,1996,15:2695～2706.
20Hall TJ.Role of HSP70 in cytokine production.Experientia,1994,50:1048～1053.
(收稿：1997-04-15 修回：1997-07-13), 百拇医药
单位：
关键词：
中华劳动卫生职业病杂志980224 赵法仫及 郭俊生 审校
随着高温生理学的发展，热适应防御体系与神经内分泌免疫网络之间关系的研究日益受到重视。因此，作为免疫和神经内分泌系统的重要介质——细胞因子，在热应激和热适应中所发挥的作用，是近年来高温生理研究领域的一个热点课题。现就这方面研究进展作一简要的回顾。
一、细胞因子的概念
细胞因子为一组激素样的调节分子，人体内含量极微，在pg水平即可发挥作用，主要以自分泌和旁分泌的方式作用于局部，即作用于分泌细胞自身或邻近的组织细胞。过去按其来源分为淋巴因子和单核细胞因子，近年来研究发现:不少细胞因子可由不同类型的细胞(免疫细胞和非免疫细胞)产生。为避免混淆，现更多的用细胞因子(cytokine)这一名称。细胞因子是通过与靶细胞上相应的受体结合把信号传送到细胞内，进而产生生物学效应的。许多细胞因子可作用于同一靶细胞，介导出相同或相似的作用，而同一种细胞因子又可作用于不同的靶细胞，产生不同的效应。比如白细胞介素-1(IL-1)除了可以调节免疫系统外，还可以作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的不同位点，产生神经内分泌效应。不同的细胞因子之间形成网络，相互调节产生和发挥效应。细胞因子除了受免疫系统的调控外，同时还受神经内分泌系统的调节。细胞因子大体可分成干扰素(IFN)、白介素(IL)、集落刺激因子(CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)和转化生长因子(TGF)5组[1，2]。
, 百拇医药
二、与体温调节有关的细胞因子
IL-1是在热应激领域中研究最多的一个多功能细胞因子，被认为是免疫系统和HPA系统之间的重要介质[3]。其可进一步分成α、β两型，等电点分别为5.5和7.0。尽管两者仅有26%左右的氨基酸顺序相同，但由于均能以相同的亲和力与IL-1受体结合，因而具有相同的生物学活性。除了单核细胞和巨噬细胞，近年证实许多细胞都能合成IL-1，包括脑血管内皮细胞以及下丘脑、海马回等脑区的星状细胞或小胶质细胞。在上述脑区还存在着IL-1和IL-1受体拮抗物，这些物质的同时存在构成了一个内部旁分泌体系，以调节中枢IL-1生物效应的发挥[4]。IL-1有升高体温的作用，给动物注射IL-1，20分钟后体温上升，并能维持30分钟，在1小时后恢复。动物实验还证实经脑室注入IL-1所造成的体温升高要比从外周静脉注入更为迅速、明确和强烈，表明IL-1调节体温的作用位点可能是下丘脑，IL-1升高的部位伴有前列腺素和加压素(AVP)、促肾上腺皮质激素(ACTH)的增多。进一步研究发现：IL-1可提高前列腺素生物合成中的限速酶COX的活力，进而使前列腺素合成增加。因此推断IL-1对体温中枢的调节是通过前列腺素介导的。然而，有实验发现IL-1升高体温的作用可被ACTH和α-MSH等POMC衍生肽所拮抗[5～8]，提示IL-1可能在中枢体温调节体系中扮演了一个重要的角色。
, 百拇医药
IL-2、IL-6、TNF和IFN等细胞因子也有升高体温的作用[3，4]。IL-2主要由TH1细胞产生，IL-6主要由成纤维细胞、单核细胞和T细胞产生，TNF主要由T细胞和MΦ细胞产生。现已知胶质细胞也可合成IL-2、IL-6，并且在下丘脑和海马回有IL-2受体、IL-6受体分布。上述细胞因子都是多功能细胞因子，其共同的功能之一就是都可以作为致热因子，作用于下丘脑使体温升高。
三、细胞因子在热应激中的变化
热应激中细胞因子的变化是复杂的，与温度、湿度、受热时间、机体热代谢状况及免疫系统所处的状态等都有关。一般来说，在热应激中细胞因子的变化和整个免疫系统功能一样，有明显的时相性，应激开始时增强，以后逐步被抑制。例如在应激初期可见有大量IL-1产生，外周血中IL-2含量也明显升高[9,10]，而随着应激时间的推移，IL-1、IL-2及其受体的合成、分泌以及功能都逐渐受到抑制。这种现象与应激中HAP系统的变化有关[3，11]。急性应激时下丘脑产生大量的促肾上腺皮质释放激素(CRH)，现已证实CRH是一个强有力的免疫刺激物，可作用于主要的免疫器官如脾和胸腺,使血液中的IL-1含量明显升高；人类淋巴细胞上有CRH结合位点，CRH可促使淋巴细胞增殖、刺激IL-2的分泌和IL-2受体的表达[12，13]。随着应激的发展，CRH刺激垂体等有关细胞分泌ACTH，后者又刺激肾上腺皮质引起糖皮质激素(GC)的大量分泌，而GC对细胞因子的影响和CRH相反，对IL-1、IL-2等细胞因子及其受体都有抑制作用[3]。另外，用放射性同位素的方法发现多种应激可造成垂体部位的IL-1结合率明显上升，应激诱导IL-1结合率升高可能是IL-1受体密度增加的结果，但也不能排除是受体亲和力的增加[13]。因此,在热应激中中枢部位IL-1效应的增强不仅仅是IL-1含量的增加，与IL-1受体功能的加强也有关。
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IL-6是在热休克病人血清中发现含量明显升高的另一个细胞因子，人体化学性发热时IL-6也明显升高[8，10]。体外和体内实验还发现TNF和IFN的活力都会被高温所加强，热休克病人血清中TNF含量明显增加，人体化学性发热时TNF也增加。近期的研究表明:上述细胞因子在热应激过程中的变化可能与HSP系统的调节有一定的关系。ACTH抑制T细胞产生IFN，并能完全抑制IFN-γ激活的巨噬细胞杀伤肿瘤作用，但这些与ACTH的结构有关，如果是ACTH的N末端13肽和C末端22肽就无此作用。阿片肽(内啡肽和脑啡肽)有增强人外周淋巴细胞和NK细胞产生IFN-γ的作用。而GC对上述细胞因子的作用主要是抑制[3]。
虽然许多实验都发现热应激中细胞因子发生了很大的变化，而且对其发生变化的机制也做了一些探讨，但因为细胞因子种类较多，并受免疫系统和神经内分泌系统的双重调节，所以要了解细胞因子的变化规律是相当困难的，还需要做大量的研究工作。
, 百拇医药 四、细胞因子在热应激和热适应中的作用
如上所述，在热应激和热适应过程中诸多细胞因子都有明显的变化。那么，这些变化在热应激和热适应过程中究竟扮演什么角色呢?迄今的研究结果提示：其作用主要表现在两个方面：对神经内分泌系统的调节和对热休克蛋白(HSPs)的影响。
IL-1作为调节神经内分泌系统的重要介质之一，是下丘脑-垂体-肾上腺轴的有效激活剂，可在不同环节上发挥作用，IL-1可提高下丘脑CRH神经元对去甲肾上腺素的敏感性，并刺激其释放CRH，进而依次引起ACTH和内啡肽的分泌和血浆ACTH和GC水平的升高。而GC反过来有抑制IL-1的作用，提示IL-1、CRH及其产物和GC的分泌之间存在着一负反馈调节机制，对维持热应激(包括其它应激)过程中神经内分泌免疫网络功能的精确发挥有重要意义[3，11～13]。另外，有人发现热应激的实验动物中枢部位IL-1增多可引起下丘脑释放多巴胺增多，造成脑局部缺血，而用IL-1受体拮抗剂可减少热应激动物中枢多巴胺的释放，减轻脑局部缺血,从而减缓热休克的形成。在热休克病人血清中也发现IL-1明显增加，并且IL-1的下降与体温的下降呈正相关，因此提出IL-1的含量增加对外源性热应激造成的热休克是一个危险因素[10，14]。
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IL-2对免疫系统和神经内分泌系统有多方面的作用是众所周知的事实，作为两个系统联系的体液信号分子，它可在不同水平上影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，主要可引起血浆ACTH和皮质酮(CORT)水平升高(有昼夜变化)，CORT和球蛋白结合率下降，游离的CORT量增多[15]。虽然应激中IL-2作用的研究不少，但有关热应激中IL-2对神经内分泌系统调节的研究报道却不多。
IL-6、TNF和IFN对下丘脑-垂体-肾上腺轴系统也有调节作用，对应激中下丘脑CRH的释放、垂体ACTH的释放和血浆GC水平都有一定的关系[3]。细胞因子对HSPs影响的研究虽然起步较晚，但有关这方面的研究报道在不断增多。Metz等[16]报道IL-2和IL-4可促使人T细胞HSP90的表达，并指出IL-2和IL-4是通过促进热休克元件(HSE)上的一对报告基因的转录而使HSP90的表达增加的。Tamaru[17]提出TNF和热等都能促进肿瘤细胞表面70 KDa热休克同族蛋白的表达，所以有人提出细胞因子有调节HSPs表达的作用；有人则认为TNF虽然可影响HSP28的磷酸化，但IL-1和TNF等细胞因子并不能诱导HSP的表达[18]。Mehlen[19]发现HSP产生以后可以提高细胞内总谷胱甘肽的含量，进而保护细胞免受TNF等细胞因子的攻击，还有人报道HSP70可抑制人单核细胞产生IL-1和TNF[20]，等等。之所以有上述不同的见解，可能与研究所选择的对象和采用的方法不完全一致有关，但有一点共识已基本形成，那就是为了抗御高温等应激原引起的机体损伤，稳定内环境，细胞因子和热休克蛋白之间进行了复杂的相互调节。
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总之，热应激和热适应过程中有许多细胞因子参与，对这些细胞因子在热应激和热适应过程中变化规律和作用机制的研究，虽然已有不少报道，但都还刚刚起步，亟待进一步深入探讨。
参 考 文 献
1 Hudson L,Hay FC.Lymphokines and cytokines.In:Hudson Land Hay Fc.Practical Immunology.London:Blackwell Scientific Publications,1989.423～462.
2 Balkwill TR,Coffman RL.The cytokine network.Immunol Today,1989,10:299.
3 Bateman A,Singh A,Kral T.The Immune-hypothalamic-pituitocry-adrenal axis.Endocr Society,1989,10:92～112.
, 百拇医药
4 刘俊达，刘红涛.神经-内分泌-免疫系统调节的稳定机理.国外医学情报，1994，115：1～5.
5 Gwosdoe AR,Kimar MSA,Bode HH.Interleukin-1 stimulation of the hypothalamic-phytuitory-adrenal axis.Am Physiol Society,1990,65～70.
6 Kimura T,Yamaoto T,Ota K,et al.Central effects of interleukine-1 on blood pressure,thermogenesis and the release of vasopressin,ACTH and atrial natriuretic peptide.Ann NY Acad Sci,1993,22:330～345.
7 Feng L,Xia Y,Garcia GE,et al.Involuement of reactive oxygen intermediate in cyclooxygenase-2 expressior induced by interleukin-1,tumor necrosis factor-alpha,and lipopolysaccharied.J Clin Invest,1995,95:1669～1675.
, 百拇医药
8 Hori T.Cytokines and fever.Nippon Naika Zasshi,1991,10:1414～1417.
9 Schulte HM,Bambera EG,Elsen H,et al.Systemic interleukin-1α and interleukin-2 secretion in response to acute stress and to corticotropinreleasing hormone in humans.Eur J clin Invest,1994,24:773～777.
10Chang DM.The role of cytokines in heat stroke.Immunol Invest,1993,222:553～561.
11Chrousos GP.Regulation and dysregulation of the hypothalamic-pituitory-adrenal axis.The corticotropin-releasing hormone perspective.Endocrinol Met Clin North Am,1992,21:833～858.
, http://www.100md.com
12Singh VK,Fudenbery HH.Binding of (125I) corticotropin-releasing factor to blood immunocytes and its reduction in Alzheimer′s disease.Immunol lett,1988,18:5～8.
13Takao T,Tojo C,Nishioka T,et al.Reciprocal modulation of corticotropin-releasing factor and interleukin-1 receptors following ether-laparotomy stress in the mouse.Brain Res,1994,660:170～174.
14Kan TY,Chio CC,Lin MT,et al.Hypothalamic dopamine release and local carebral blood flow during onset of heatstroke in rats.Stroke,1994,25:2483～2487.
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15Hanisch UK,Rowe W,Sharma S,et al,Hypothalamic-pituitary-adrenal activity during clonic central administration of interleukin.Endocrinol,1994,135:2465～2472.
16Metz K,Ezernieks J,Sebald W,et al.Interleukin-4 upregulates the heat shock protein HSP90alpha and enhances transcription of a reporter gene coupled to a single heat shock element.FEBS Lett,1996,385:25～28.
17Tamaru Y,Tsuboi N,Sato N,et al.70KDa heat shock cognate protein is a transformation-associated antigen and a possible target for the host′s anti-tumor immuity.Am Assoc Immunol,1993,151:5516～5524.
, 百拇医药
18Lee YJ,Hou Z,Curetty L,et al.Synergistic effect of cytokine and hyperthermia on cytotoxicity in HT-29 cells are not mediated by alteration of induced protein levels.J Cell Physiol,1993,155:27～35.
19Mehlen P,Kretz RC,Preville X,et al.Human HSP27,Drosophila HSP27 and human alpha B-crystallin expression-mediated increase in glutathione is essential for the protective activity of these proteins against TNF alpha-induced cell death.EMBO-J,1996,15:2695～2706.
20Hall TJ.Role of HSP70 in cytokine production.Experientia,1994,50:1048～1053.
(收稿：1997-04-15 修回：1997-07-13), 百拇医药