应激原对热应激蛋白基因调控信号系统的影响
作者：何骁生
单位：
关键词：
中华劳动卫生职业病杂志980223 贺涵贞 审校
近年来的研究表明：无论是原核生物还是真核生物，无论是细菌还是人类受高温应激后都可发生热应激反应(heat stress response)，此反应的特征是选择性地合成一组多肽——热应激蛋白(heat stress proteins，HSPs)，同时正常的蛋白质的合成也受到抑制。其它诸多应激因素，如缺氧、葡萄糖缺乏、线粒体抑制剂、氨基酸类似物、毒物、重金属离子(Zn2+、Ca2+和Cd2+)、创伤、感染H2O2也可诱导HSPs的合成，故热应激的概念可扩展到应激反应，诱导产生的蛋白质可统称为应激蛋白(stress protein)。这些应激蛋白对生物体耐受性的形成和免疫功能的发挥具有重要的作用[1]。
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HSPs基因除了在一定的真核细胞内表达外，这类基因还能够被一定的应激原激活，即当机体出现明显的平衡失调和生理性差异时，且这些差异影响着蛋白质的结构的某些方面的功能，例如通过变性，使得氨基酸片段发生转换或共价修饰，从而获得应激[2]。这一观点已用来解释细胞如何获得这种应激，并且开关应激反应中HSPs基因。
另一种情况是HSPs基因的开放不是与应激而是与正常的生理需要有关。这些例子包括HSPs基因的激活与生长或分化信号、病毒感染或原癌基因。相反，HSPs基因开关能力随着细胞老化而减少，且能严重地受某些生物类黄酮复合物的损伤。
1.应激的概念及HSPs自身调控在HSPs基因活力上的作用：体外的研究显示,蛋白质的折叠是一个自发的过程，起初它是通过多肽链上有一个片段的氨基酸来控制的，但现在研究的结果说明：体外这一过程需要一些辅助元件的参与，这些元件称之为分子伴娘。需要指出的是，这些分子伴娘自身并不参与折叠的形成，而是通过减少不正确的折叠途径来加速其翻转的过程。现在比较清楚的是分子伴娘属于HSPs家族，除了它们的名称之外，研究发现：大量的HSPs在细胞生长过程中都能持续地表达并且在大量的生物通道中出现了必需的基因产物，特别是近期的研究如前所概括的至少两个家族的HSPs：HSP70和HSP60(或GroEL)蛋白在加速蛋白质形成的各个方面关系密切[3]。
, 百拇医药
近来的研究显示：在非应激的正常细胞时，发现在多种细胞的组分中存在HSP70家族的成员。在蛋白质形成过程中可与其它蛋白质相互作用，例如新合成的蛋白质能分离出HSP72/73复合物，这种多肽合成后，与HSP70的胞内形式相互作用被认为可能参与蛋白质的折叠直至多肽的合成完成[4]。同时新合成的蛋白质可以沿着折叠的通路伴随着ATP依赖性的HSP72/73的释放[5]。
当细胞暴露于砷酸盐或氨基酸类似物的情况下，细胞内新合成的蛋白质只有与HSP70分子伴侣结合才能开始正确的折叠；同时对于暴露于高温应激下的细胞而言，大量的新合成的蛋白质和成熟的蛋白质变得不可溶解，伴随大量的HSP72/73的结合物的出现。在这两种情况下，细胞水平的游离非结合型HSP72/73减少，Beckmann等[6]认为这可能是HSPs基因被激活的“机关”，并认为HSPs基因的转录主要是因为“自动调控”的缘故，而HSPs基因的转录的激活亦是暂时的现象。
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在热应激昆虫的细胞研究中，已经很清楚地知道HSPs基因转录水平的调控依赖于细胞水平的HSPs自身的增加[7]。功能性HSPs特异地增加便抑制了HSPs基因的转录，可能的原因是HSPs与热应激转录因子(HSE)结合或受其影响或参与其转录的过程，这种HSE被认为是控制热应激转录因子(HSF)活力的一个机制[8]。这一模型近来被认为是通过HSP70蛋白的表达水平来反向调控HSPs基因的活力。这些可能使得稳定的多肽与应激或诱导的蛋白质相互作用，使细胞内游离型HSP70浓度降低，与此同时由于应激使得变性蛋白质增加或新合成蛋白质的速度增加。
正常情况下开始转录调控时，热应激启动子在细胞内以一种无活力的形式存在，但能在高温情况下被激活。使用蛋白质合成阻断剂后，则此启动子不能被激活，提示持续的蛋白质的合成需要这些激活的过程。研究还证明：HSF的激活可能被一种对“游离”HSP70浓度敏感而对“结合”型HSP70不敏感的反馈机制所阻止。如果HSF的抑制能真正因HSP70而介导，这样就会被认为已经在细胞内通过预处理而使HSP70的水平升高的情况就难以使得热激活HSF。Baler等认为这只是其中的一个原因。如HSF的激活对于已经产生的热耐受来说是必需的。更进一步说，出现了HSP70与HSE直接相互作用有不同程度的特异性。虽然这一作用还不能导致稳定性的HSF-DNA复合物的激活，因为这一激活过程可能涉及到其它的物质[9]。
, 百拇医药
这种通过稳定的多肽而对HSPs基因进行的调控使得大量的应激原都变成有效的诱导剂。例如:在合成新的蛋白质时，氨基酸类似物可能不能正确地折叠，因此末端需与HSP70伴侣结合[10]。另一种诱导剂能够通过与邻位的半胱氨酸末端相互作用而修饰蛋白质,诸如金属Ca2+。类似的H2O2可能是通过修饰蛋白质的巯基而作为一种诱导剂的。
H2O2的诱导效应可以解释为其在细胞缺氧时再氧化作用而诱导HSPs的产生。这样氧气流量的增加可能使得细胞水平的超氧离子O-2*或H2O2的增加在线粒体的电子转导中由于电子曳露至氧上面，同时氧化应激也能够导致细胞LPO水平的升高。脂质过氧化酶能够阻断LPO的产生而生成醛类产物,诸如4-烯酸，它能够共价地完成其修饰细胞内蛋白质的能力[11]。
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2.HSPs基因转录的基础水平与生理性的非应激的诱导：在生长细胞中加入新鲜血清后观察到受生长调控的HSP70基因的表达，同时在静止人类T-淋巴细胞、植物血凝素和IL-2刺激后也发生HSP70基因的激活。这提示HSP70是生长调节基因家族中一成员，这一家族也包括c-myc和c-fos[12]。DNA合成抑制剂的研究支持DNA合成与HSP70基因表达的水平具有相关性的观念，但在非应激的HELA细胞中，在细胞周期G1/S结合期HSP70基因表达的增加，且在细胞周期S相HSP70大量快速地增加。除了HSP70基因的生长调控以外，各种非应激细胞HSP基因表达的基础水平都很不相同，分析人类HSP70基因5′上游的启动子序列，可以对这一重要生理过程有许多新的发现[13]。
3.生理学上关于HSP70基因表达的诱导：研究存在于启动子序列上的HSP70基因结构HSE，我们可以获得大量的信息，人类HSP70基因存在的差异性已进一步得到研究，其中之一显示：非常低水平的基础表达经常无法检测出，但通过热应激诱导后能使HSPs基因表达加强，这一特殊基因诱导激活的启动子与酵母或果蝇中分离出来的相类似[14]。这种人类HSP70基因对热应激或金属诱导产生反应的同时,对于其它细胞信息，诸如血清因子、病毒激活、癌基因和发育的调控基因亦产生反应。这一类基因的5′-上游启动子至少有两个功能区：接近区域扩展到第68位的核苷酸且需要基础水平的表达并且与一些信号，诸如激活细胞的生长血清加到静止细胞上或通过腺状病毒癌基因产物如EIA在转录水平上进行启动；末梢区(从-107到-68)包含有热应激和金属离子诱导的HSP70基因所必需的片段[15]。从这一特殊区域有类似于HSE的为与诱导剂发生反应的片段；同时HSP70基因基础水平的表达并不依赖于HSE基因片段的有无。
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在成人的组织中和发育过程中，这种基础水平的表达在启动子元件上的不同可能与不同水平的HSP70基因表达有关，鉴于此我们对于热应激蛋白基本的细胞功能有了一个新的理解，使今后的研究带来更大的更普遍的生物学意义。
4.衰老与HSP基因的激活：衰老的特征性标志是在适应环境变化的能力方面所出现的不断的损害。在HSP基因激活的水平上，Liu[16]等的研究显示：热诱导使得衰老的人类二倍体的成纤维细胞变得稀薄，同时还认为在热应激信号转导系统中这是一个年龄及限食相关性的功能缺失[17]。值得一提的是：他们认为年龄依赖性的不同既可能是HSF的转录后修饰的不同，又可能是HSPs特异性的抑制因子的表达，使得HSPs的合成受到影响。
5.生物类黄酮与HSPs的表达和多药耐受基因：近来关于研究热应激蛋白基因表达方面新的领域是对一种称为槲皮素(quercetin)的生物类黄酮(bioflavonoids)的观察，这种生物类黄酮在植物体中广泛存在，槲皮素通过抑制HSF的激活从而使由热和其它应激诱导的HSP70在mRNA水平的诱导合成受到抑制，并可通过启动细胞凋亡而起到抗肿瘤的作用[18，19]。更有意义的是槲皮素同样能抑制细胞中由亚砷酸盐诱导的人类多药耐受基因(MDR1)的表达。MDR1基因在其启动区有两个热应激元，缺失分析显示:暴露于亚砷酸盐后的HSPs基因的转录激活依赖于这些HSE，而槲皮素可能通过抑制HSF的激活而阻断MDR1的激活，对于肿瘤的化疗具有非常大的意义。
, 百拇医药
由此可见，研究HSPs与不同应激原的关系对于HSPs在临床及预防医学上有着重要的意义：通过药物或其它应激诱导物诱导机体大量合成HSPs，提高和加速机体的热适应能力，增强机体对热损伤的保护作用；确定机体细胞不同水平HSPs的基础值，用于评价不同个体是否适应于某种职业有害因素；找到与HSPs相关并反映机体出现损害的灵敏指标，并将其用作职业性损害的早期生物监测指标。
参 考 文 献
1 George M,William JW.Clinical implication of the stress response.J Clin Invest,1995,95:3～8.
2 Mivechi NF,Murai T,Hahn GM.Induction of tyrosineand Ser/Thr phosphatase modulate the heat shock response.J Cell Biochem,1994,54:186～192.
, 百拇医药
3 Ellis RJ,Van der V.Molecular chaperones.Annu Rev Biochem,1991,60:321～347.
4 Beckmann RP,Mizzen,LA,Welch WJ.Interaction of HSP70 with newly synthesised proteins:implication for folding and assembly.Science,1990,248:850～854.
5 Rothman JE.Polypeptide chain binding proteins:catalysis of protein folding and related processes in cells.Cell,1989,59:591～601.
6 Beckmann RP,Lovett M,Welch WJ.Examining the functions and regulation of HSP70 in cells subject to metobolic stress.J Cell Biol,1992,117:1137～1150.
, 百拇医药
7 DiDomenico BJ,Bugaisky GE,Linquist.The heat shock response is self regulated at both transcriptional and posttranscriptional levels.Cell,1982,31:593～603.
8 Baler RW,Welch WJ,Voellmy R.Heat shock gene regulation by nascent polypeptide and denatured proteins:HSP70 as a potential autoregulatory factor.J Cell Biol,1992,117:1151～1159.
9 Burden RH,Slater A,Mcmahon M,et al.Hyperthermia and the heat shock proteins of Hela cells.Br J Cancer,1982,45:953～963.
, 百拇医药
10Cajone F,Bernelli-Zazzera A.The action of 4-hydroxynonenal on heat shock gene expression in cultured hepatoma cells.Free Rad Res Commun,1989,7:189～194.
11Ferris DK,Harel-Bellan A,Morimoto RI.Motigen and lymphokine stimulation of heat shock proteins in T-lymphocyte Proc.Natl Acad Sci USA,1988,85:3850～3854.
12Luisa S,Lorenza T,Carmela P.Heat shock response in the liver:expression and regulation of the HSP70 gene family and early response genes after in vivo hyperthermia.Hepatology,1994,20:975～983.
, 百拇医药
13Peter KS.Heat shock factor and the heat shock response.Cell,1991,65:363～366.
14Milanski K,Morimoto RI.Expression of human HSP70 during the synthesis phase of the cell cycle.Pro Natl Acad Sci USA,1986,83:9517～9521.
15Oellmy AA,Schiller P,Bromley P,et al.Isolation and functional analysis of a human 70 000 dalton heat shock protein gene segment.Proc Natl Acad Sci USA,1985,82:4949～4953.
16Liu AY,Lin Z,Choi HS,et al.Attenuated induction of heat shock gene expresssion in aging diploid fibroblasts.J Biol Chem,1989,164:12037～12045.
, 百拇医药
17Ahmad RH,Craig CC,Arlan R.Expression of heat shock genes in hepatocytes is affected by age and food restriction in rats.J Nutr,1995,125:410～418.
18Hosokawa N,Hirayoshi K,Nakai A,et al.Flavonoide inhibit the expression of heat shock proteins.Cell Struct Funct,1990,15:393～401.
19Wei YQ,Zhao X,Kariya Y,et al.Induction of apoptosis by quercetin:involvement of heat shock protein.Cancer Res,1994,54:4952～4957.
(收稿：1997-04-16)
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单位：
关键词：
中华劳动卫生职业病杂志980223 贺涵贞 审校
近年来的研究表明：无论是原核生物还是真核生物，无论是细菌还是人类受高温应激后都可发生热应激反应(heat stress response)，此反应的特征是选择性地合成一组多肽——热应激蛋白(heat stress proteins，HSPs)，同时正常的蛋白质的合成也受到抑制。其它诸多应激因素，如缺氧、葡萄糖缺乏、线粒体抑制剂、氨基酸类似物、毒物、重金属离子(Zn2+、Ca2+和Cd2+)、创伤、感染H2O2也可诱导HSPs的合成，故热应激的概念可扩展到应激反应，诱导产生的蛋白质可统称为应激蛋白(stress protein)。这些应激蛋白对生物体耐受性的形成和免疫功能的发挥具有重要的作用[1]。
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HSPs基因除了在一定的真核细胞内表达外，这类基因还能够被一定的应激原激活，即当机体出现明显的平衡失调和生理性差异时，且这些差异影响着蛋白质的结构的某些方面的功能，例如通过变性，使得氨基酸片段发生转换或共价修饰，从而获得应激[2]。这一观点已用来解释细胞如何获得这种应激，并且开关应激反应中HSPs基因。
另一种情况是HSPs基因的开放不是与应激而是与正常的生理需要有关。这些例子包括HSPs基因的激活与生长或分化信号、病毒感染或原癌基因。相反，HSPs基因开关能力随着细胞老化而减少，且能严重地受某些生物类黄酮复合物的损伤。
1.应激的概念及HSPs自身调控在HSPs基因活力上的作用：体外的研究显示,蛋白质的折叠是一个自发的过程，起初它是通过多肽链上有一个片段的氨基酸来控制的，但现在研究的结果说明：体外这一过程需要一些辅助元件的参与，这些元件称之为分子伴娘。需要指出的是，这些分子伴娘自身并不参与折叠的形成，而是通过减少不正确的折叠途径来加速其翻转的过程。现在比较清楚的是分子伴娘属于HSPs家族，除了它们的名称之外，研究发现：大量的HSPs在细胞生长过程中都能持续地表达并且在大量的生物通道中出现了必需的基因产物，特别是近期的研究如前所概括的至少两个家族的HSPs：HSP70和HSP60(或GroEL)蛋白在加速蛋白质形成的各个方面关系密切[3]。
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近来的研究显示：在非应激的正常细胞时，发现在多种细胞的组分中存在HSP70家族的成员。在蛋白质形成过程中可与其它蛋白质相互作用，例如新合成的蛋白质能分离出HSP72/73复合物，这种多肽合成后，与HSP70的胞内形式相互作用被认为可能参与蛋白质的折叠直至多肽的合成完成[4]。同时新合成的蛋白质可以沿着折叠的通路伴随着ATP依赖性的HSP72/73的释放[5]。
当细胞暴露于砷酸盐或氨基酸类似物的情况下，细胞内新合成的蛋白质只有与HSP70分子伴侣结合才能开始正确的折叠；同时对于暴露于高温应激下的细胞而言，大量的新合成的蛋白质和成熟的蛋白质变得不可溶解，伴随大量的HSP72/73的结合物的出现。在这两种情况下，细胞水平的游离非结合型HSP72/73减少，Beckmann等[6]认为这可能是HSPs基因被激活的“机关”，并认为HSPs基因的转录主要是因为“自动调控”的缘故，而HSPs基因的转录的激活亦是暂时的现象。
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在热应激昆虫的细胞研究中，已经很清楚地知道HSPs基因转录水平的调控依赖于细胞水平的HSPs自身的增加[7]。功能性HSPs特异地增加便抑制了HSPs基因的转录，可能的原因是HSPs与热应激转录因子(HSE)结合或受其影响或参与其转录的过程，这种HSE被认为是控制热应激转录因子(HSF)活力的一个机制[8]。这一模型近来被认为是通过HSP70蛋白的表达水平来反向调控HSPs基因的活力。这些可能使得稳定的多肽与应激或诱导的蛋白质相互作用，使细胞内游离型HSP70浓度降低，与此同时由于应激使得变性蛋白质增加或新合成蛋白质的速度增加。
正常情况下开始转录调控时，热应激启动子在细胞内以一种无活力的形式存在，但能在高温情况下被激活。使用蛋白质合成阻断剂后，则此启动子不能被激活，提示持续的蛋白质的合成需要这些激活的过程。研究还证明：HSF的激活可能被一种对“游离”HSP70浓度敏感而对“结合”型HSP70不敏感的反馈机制所阻止。如果HSF的抑制能真正因HSP70而介导，这样就会被认为已经在细胞内通过预处理而使HSP70的水平升高的情况就难以使得热激活HSF。Baler等认为这只是其中的一个原因。如HSF的激活对于已经产生的热耐受来说是必需的。更进一步说，出现了HSP70与HSE直接相互作用有不同程度的特异性。虽然这一作用还不能导致稳定性的HSF-DNA复合物的激活，因为这一激活过程可能涉及到其它的物质[9]。
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这种通过稳定的多肽而对HSPs基因进行的调控使得大量的应激原都变成有效的诱导剂。例如:在合成新的蛋白质时，氨基酸类似物可能不能正确地折叠，因此末端需与HSP70伴侣结合[10]。另一种诱导剂能够通过与邻位的半胱氨酸末端相互作用而修饰蛋白质,诸如金属Ca2+。类似的H2O2可能是通过修饰蛋白质的巯基而作为一种诱导剂的。
H2O2的诱导效应可以解释为其在细胞缺氧时再氧化作用而诱导HSPs的产生。这样氧气流量的增加可能使得细胞水平的超氧离子O-2*或H2O2的增加在线粒体的电子转导中由于电子曳露至氧上面，同时氧化应激也能够导致细胞LPO水平的升高。脂质过氧化酶能够阻断LPO的产生而生成醛类产物,诸如4-烯酸，它能够共价地完成其修饰细胞内蛋白质的能力[11]。
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2.HSPs基因转录的基础水平与生理性的非应激的诱导：在生长细胞中加入新鲜血清后观察到受生长调控的HSP70基因的表达，同时在静止人类T-淋巴细胞、植物血凝素和IL-2刺激后也发生HSP70基因的激活。这提示HSP70是生长调节基因家族中一成员，这一家族也包括c-myc和c-fos[12]。DNA合成抑制剂的研究支持DNA合成与HSP70基因表达的水平具有相关性的观念，但在非应激的HELA细胞中，在细胞周期G1/S结合期HSP70基因表达的增加，且在细胞周期S相HSP70大量快速地增加。除了HSP70基因的生长调控以外，各种非应激细胞HSP基因表达的基础水平都很不相同，分析人类HSP70基因5′上游的启动子序列，可以对这一重要生理过程有许多新的发现[13]。
3.生理学上关于HSP70基因表达的诱导：研究存在于启动子序列上的HSP70基因结构HSE，我们可以获得大量的信息，人类HSP70基因存在的差异性已进一步得到研究，其中之一显示：非常低水平的基础表达经常无法检测出，但通过热应激诱导后能使HSPs基因表达加强，这一特殊基因诱导激活的启动子与酵母或果蝇中分离出来的相类似[14]。这种人类HSP70基因对热应激或金属诱导产生反应的同时,对于其它细胞信息，诸如血清因子、病毒激活、癌基因和发育的调控基因亦产生反应。这一类基因的5′-上游启动子至少有两个功能区：接近区域扩展到第68位的核苷酸且需要基础水平的表达并且与一些信号，诸如激活细胞的生长血清加到静止细胞上或通过腺状病毒癌基因产物如EIA在转录水平上进行启动；末梢区(从-107到-68)包含有热应激和金属离子诱导的HSP70基因所必需的片段[15]。从这一特殊区域有类似于HSE的为与诱导剂发生反应的片段；同时HSP70基因基础水平的表达并不依赖于HSE基因片段的有无。
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在成人的组织中和发育过程中，这种基础水平的表达在启动子元件上的不同可能与不同水平的HSP70基因表达有关，鉴于此我们对于热应激蛋白基本的细胞功能有了一个新的理解，使今后的研究带来更大的更普遍的生物学意义。
4.衰老与HSP基因的激活：衰老的特征性标志是在适应环境变化的能力方面所出现的不断的损害。在HSP基因激活的水平上，Liu[16]等的研究显示：热诱导使得衰老的人类二倍体的成纤维细胞变得稀薄，同时还认为在热应激信号转导系统中这是一个年龄及限食相关性的功能缺失[17]。值得一提的是：他们认为年龄依赖性的不同既可能是HSF的转录后修饰的不同，又可能是HSPs特异性的抑制因子的表达，使得HSPs的合成受到影响。
5.生物类黄酮与HSPs的表达和多药耐受基因：近来关于研究热应激蛋白基因表达方面新的领域是对一种称为槲皮素(quercetin)的生物类黄酮(bioflavonoids)的观察，这种生物类黄酮在植物体中广泛存在，槲皮素通过抑制HSF的激活从而使由热和其它应激诱导的HSP70在mRNA水平的诱导合成受到抑制，并可通过启动细胞凋亡而起到抗肿瘤的作用[18，19]。更有意义的是槲皮素同样能抑制细胞中由亚砷酸盐诱导的人类多药耐受基因(MDR1)的表达。MDR1基因在其启动区有两个热应激元，缺失分析显示:暴露于亚砷酸盐后的HSPs基因的转录激活依赖于这些HSE，而槲皮素可能通过抑制HSF的激活而阻断MDR1的激活，对于肿瘤的化疗具有非常大的意义。
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由此可见，研究HSPs与不同应激原的关系对于HSPs在临床及预防医学上有着重要的意义：通过药物或其它应激诱导物诱导机体大量合成HSPs，提高和加速机体的热适应能力，增强机体对热损伤的保护作用；确定机体细胞不同水平HSPs的基础值，用于评价不同个体是否适应于某种职业有害因素；找到与HSPs相关并反映机体出现损害的灵敏指标，并将其用作职业性损害的早期生物监测指标。
参 考 文 献
1 George M,William JW.Clinical implication of the stress response.J Clin Invest,1995,95:3～8.
2 Mivechi NF,Murai T,Hahn GM.Induction of tyrosineand Ser/Thr phosphatase modulate the heat shock response.J Cell Biochem,1994,54:186～192.
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3 Ellis RJ,Van der V.Molecular chaperones.Annu Rev Biochem,1991,60:321～347.
4 Beckmann RP,Mizzen,LA,Welch WJ.Interaction of HSP70 with newly synthesised proteins:implication for folding and assembly.Science,1990,248:850～854.
5 Rothman JE.Polypeptide chain binding proteins:catalysis of protein folding and related processes in cells.Cell,1989,59:591～601.
6 Beckmann RP,Lovett M,Welch WJ.Examining the functions and regulation of HSP70 in cells subject to metobolic stress.J Cell Biol,1992,117:1137～1150.
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7 DiDomenico BJ,Bugaisky GE,Linquist.The heat shock response is self regulated at both transcriptional and posttranscriptional levels.Cell,1982,31:593～603.
8 Baler RW,Welch WJ,Voellmy R.Heat shock gene regulation by nascent polypeptide and denatured proteins:HSP70 as a potential autoregulatory factor.J Cell Biol,1992,117:1151～1159.
9 Burden RH,Slater A,Mcmahon M,et al.Hyperthermia and the heat shock proteins of Hela cells.Br J Cancer,1982,45:953～963.
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10Cajone F,Bernelli-Zazzera A.The action of 4-hydroxynonenal on heat shock gene expression in cultured hepatoma cells.Free Rad Res Commun,1989,7:189～194.
11Ferris DK,Harel-Bellan A,Morimoto RI.Motigen and lymphokine stimulation of heat shock proteins in T-lymphocyte Proc.Natl Acad Sci USA,1988,85:3850～3854.
12Luisa S,Lorenza T,Carmela P.Heat shock response in the liver:expression and regulation of the HSP70 gene family and early response genes after in vivo hyperthermia.Hepatology,1994,20:975～983.
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13Peter KS.Heat shock factor and the heat shock response.Cell,1991,65:363～366.
14Milanski K,Morimoto RI.Expression of human HSP70 during the synthesis phase of the cell cycle.Pro Natl Acad Sci USA,1986,83:9517～9521.
15Oellmy AA,Schiller P,Bromley P,et al.Isolation and functional analysis of a human 70 000 dalton heat shock protein gene segment.Proc Natl Acad Sci USA,1985,82:4949～4953.
16Liu AY,Lin Z,Choi HS,et al.Attenuated induction of heat shock gene expresssion in aging diploid fibroblasts.J Biol Chem,1989,164:12037～12045.
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17Ahmad RH,Craig CC,Arlan R.Expression of heat shock genes in hepatocytes is affected by age and food restriction in rats.J Nutr,1995,125:410～418.
18Hosokawa N,Hirayoshi K,Nakai A,et al.Flavonoide inhibit the expression of heat shock proteins.Cell Struct Funct,1990,15:393～401.
19Wei YQ,Zhao X,Kariya Y,et al.Induction of apoptosis by quercetin:involvement of heat shock protein.Cancer Res,1994,54:4952～4957.
(收稿：1997-04-16)
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