二甲苯对大鼠脑组织中氨基酸类递质和脑啡肽水平的影响
作者：王秀玲 金锡鹏 丁保卿
单位：
关键词：二甲苯；氨基酸类递质；脑啡肽
中华劳动卫生职业病杂志980212 【摘要】 目的 探讨二甲苯对大鼠神经系统的影响。 方法 应用高效液相色谱法(HPLC)和放射免疫测定法(RIA)，分别对大鼠脑组织中氨基酸类递质和脑啡肽含量进行了分析。 结果 二甲苯使染毒大鼠脑组织兴奋性氨基酸谷氨酸含量明显下降，部分脑区β-内啡肽和亮啡肽含量与对照组比较有明显改变，而另一些脑区则无明显变化。 结论 神经递质水平的改变可能是二甲苯神经毒作用的重要方面。
Neurotoxic effects of xylene on neurotransmitter concentration in rat brain Wang Xiuling*,Jin Xipeng,Ding Baoqing.*Shanghai Medical University，Shanghai 200032
, http://www.100md.com
Abstract In order to study the neurotoxic effects of xylene on the nervous system in rats,the concentrations of amino acid neurotransmitter and enkephalin were analyzed using HPLC and RIA.The results showed that a reduction of glutamate in brain homogenates and changes of enkephalins in 3 brain regions,without changes in other regions.It is suggested that amino acid neurotransmitter and enkephalin may play a role in the neurotoxic mechanism of xylene in experimental animals.
, http://www.100md.com
Key words Xylene Amino acid transmitter Enkephalin
二甲苯为工业上常用的有机溶剂，具有高度的亲脂性，进入机体后可到达中枢和周围神经系统[1]。人类意外接触高浓度二甲苯时可发生头痛、眩晕、恶心、谵妄、步态不稳、丧失知觉等神经系统症状，甚至致死。目前甲苯的神经毒作用机制资料报道较多，而二甲苯对神经系统毒作用多侧重于神经行为研究，对神经递质、神经生化、电生理等方面的影响研究不多[2]。
材料与方法
1.实验动物及染毒：雄性健康SD大鼠，上海医科大学实验动物部提供，体重180～220 g，随机分为对照组、二甲苯染毒1周(5天)及染毒4周组，每组6只。腹腔注射染毒，剂量为500 mg/kg，以橄榄油作溶剂，对照组给等量的橄榄油腹腔注射。动物自由进食、饮水。二甲苯为分析纯试剂(上海上试综合试剂经营公司产品)，含量80%以上，乙苯含量为19%。
, http://www.100md.com
2.氨基酸类递质分析方法：(1)样品制备：颈椎脱
臼处死大鼠，尽快分离下丘脑，称重，加0.4 mol/L高氯酸2 ml制成匀浆。冰上沉淀30分钟后，10 000 g离心15分钟，取上清液，加2.0 mol/L KHCO3混匀中和，3 000 g离心2分钟，取上清液，-20℃保存。(2)检测条件：高效液相色谱法分析[3]。仪器由2台Beckman 110B泵、157荧光检测器(9 μl检测池)、Rheodyne 进样器组成，由System Gold软件进行梯度控制及数据处理。
3.脑啡肽类递质分析：颈椎脱臼处死大鼠，尽快取出全脑，在沸生理盐水中煮5分钟，之后分出下丘脑、桥延髓和尾壳核3个脑区，称重。把上述不同脑区分别加入1 mol/L的醋酸1 ml制成匀浆，室温下放置100 分钟，加入1 mol/L的氢氧化钠1 ml中和。离心后取上清，低温保存，待测。用放射免疫测定法(Radioimmunoassay,RIA)[4]测定脑啡肽类递质。
, http://www.100md.com
4.结果分析：结果经对数转换后，以Epi Info软件统计分析，用方差分析法比较各组间差异。
结 果
1.一般情况：整个实验期间没有动物死亡。实验结束时，大鼠体重在各组间比较差异无显著性。染毒过程中，对照组无异常所见。实验组多数动物在染毒结束后20分钟左右出现活动迟缓、行动困难，后肢呈无力瘫软状，个别动物有呼吸困难。约2小时后逐渐恢复如常。
2.氨基酸类递质含量：大鼠脑匀浆中各种氨基酸类递质含量见表1。从表1可见：二甲苯连续染毒1周组与对照组比较，谷氨酸、谷氨酰胺、牛磺酸、γ-氨基丁酸均有不同程度的下降，但仅谷氨酸与对照组比较达到了显著性水平(P<0.05)；二甲苯染毒4周组各种递质氨基酸含量与对照组比较，差异均无显著性。
3.脑啡肽含量：下丘脑内2种脑啡肽含量各组间差异未达显著性水平，虽然二甲苯4周组β-内啡肽含量高于对照组(表2)。二甲苯接触组桥延髓内2种脑啡肽含量均明显低于对照组(P<0.05)，而尾壳核内β-内啡肽含量明显高于对照组(P<0.005)，亮啡肽呈下降趋势。
, 百拇医药
讨 论
二甲苯具有麻醉作用，可损伤神经系统，但缺乏较为系统的研究资料，其神经化学机制尚不清楚。氨基酸类递质是哺乳类动物神经系统中一类重要的递质，其中谷氨酸、门冬氨酸为兴奋性氨基酸，在神经元损伤等病理过程中起着关键性作用，而γ-氨基丁酸、甘氨酸、牛磺酸在中枢神经系统中主要起抑制性作用[5～7]。本实验中，染毒1周组大鼠脑组织中谷氨酸含量明显低于对照组(P<0.05)，谷氨酰胺含量也明显低于对照组，但未达到显著性水平。提示：短时间接触较高浓度的二甲苯可使动物脑组织中兴奋性氨基酸的含量下降，而二甲苯染毒4周组大鼠脑组织中递质氨基酸的含量没有受到明显影响，其确切的机制尚不清楚，可能也为一种适应性改变的结果。在甲苯的神经毒作用机制研究中也见到了类似的情况，大鼠吸入甲苯18小时，突触膜Ca2+-Mg2+-ATP酶活力下降，2周和4周时与对照组无差别，8～78周时各组则明显高于对照组[8]。
, 百拇医药
脑啡肽类神经递质是1975年之后逐渐被发现的一类新的神经递质，具有多方面的生理效应，可调节认知、学习、记忆和其它神经系统的生理功能，有关研究进展异常迅速[4，9]。
表1 二甲苯对大鼠脑组织氨基酸类递质含量的影响(nmol/g,±s)
Table 1 Effects of xylene on amino acid concentration in rat brain(nmol/g,±s) 组别
Group
门冬氨酸
Aspartate
谷氨酸
Glutamate
, 百拇医药
谷氨酰胺
Glutamine
甘氨酸
Glycine
γ-氨基丁酸
GABA
牛磺酸
Taurine
对照组
Control
45.18±1.06
162.18±1.06
, 百拇医药
73.28±1.07
20.51±1.07
90.16±1.07
540.75±1.14
染毒1周组
Xylene(1week)
50.00±1.27
113.50±1.57*
56.75±1.48
23.33±1.25
73.45±1.56
, 百拇医药
363.07±1.76
染毒4周组
Xylene(4week)
46.88±1.19
169.82±1.07
74.64±1.16
23.17±1.11
88.10±1.14
480.84±1.27
经方差分析与对照组比较,* P<0.05 * P<0.05 vs control；Data were analysed by ANOVA
, 百拇医药
表2 二甲苯对大鼠不同脑区脑啡肽含量的影响(pg/mg,±s)
Table 2 Effects of xylene on enkephalins in rat brain regions(pg/mg,±s) 组别Group
下丘脑
Hypothalamus
桥延髓
Pons-medulla oblongata
尾壳核
Caudatus-putamen
β-内啡肽
β-endorphin
, http://www.100md.com
亮啡肽
Leu-enkephalin
β-内啡肽
β-endorphin
亮啡肽
Leu-enkephalin
β-内啡肽
β-endorphin
亮啡肽
Leu-enkephalin
对照组
Control
, 百拇医药
14.68±2.94
7.24±1.91
17.61±3.96
96.61±2.27
3.38±2.32
81.85±2.36
染毒1周组
Xylene(1 week)
14.09±8.83
9.28±1.78
5.49±2.66
, http://www.100md.com 25.29±1.71*
17.54±1.89**
46.03±2.33
染毒4周组
Xylene(4 weeks)
34.35±2.68
10.84±0.25
3.37±2.74*
24.04±2.11*
32.58±3.33**
, http://www.100md.com
57.15±2.23
经方差分析与对照组比较，* P<0.05，** P<0.005 *P<0.05,** P<0.005 vs control;Data were analysed by ANOVA
脑啡肽类神经递质在脑缺血或缺氧性损伤方面有着重要的生理和病理意义。急性缺血性脑血管病时，脑脊液中β-内啡肽含量明显升高，达正常人的2倍，以后随病情好转而逐渐降低[9]，也有报告脑损伤后β-内啡肽在脑内的基因表达增加，mRNA水平升高[10]。接触有机溶剂后脑啡肽水平的变化报道不多。
本次实验结果表明：二甲苯对不同脑区内的脑啡肽水平有明显的作用，染毒动物桥延髓内2种脑啡肽水平均明显低于对照组，而尾壳核内β-内啡肽含量实验组高于对照组。此结果说明：二甲苯可引起某些脑区内的脑啡肽含量发生改变，而对另一些脑区的脑啡肽含量则无明显影响。既往应用免疫组化研究的结果表明：二甲苯连续染毒3天，染毒组动物苍白球和下丘脑正中视前区甲硫脑啡肽免疫染色密度下降，明显低于对照组，而皮质前叶、尾壳核、中央杏仁核则没有改变[11]。苯的亚急性和亚慢性实验也表现为不同脑区甲硫脑啡肽的改变不一致，其中苍白球、中央杏仁核免疫染色水平低于对照组(P<0.01)，而中央杏仁核皮质则呈密度上升的趋势(P<0.005)，其它脑区如侧隔核、顶叶皮质、尾壳核、下丘脑侧部视前区等则无明显改变[12]。
, 百拇医药
脑啡肽在工业毒理学方面的应用是90年代以后开始的，多采用免疫组化技术进行半定量研究，且多集中在甲硫脑啡肽的研究。我们首次应用放射免疫方法对β-内啡肽和亮啡肽进行了定量研究。根据本次实验结果推测：二甲苯对不同脑区脑啡肽的影响可能是其神经毒作用的一个重要方面。
(感谢本校神经生物实验室高慧老师技术上的支持)
参 考 文 献
1 Pierce CH,Dills RL,Silvey GY,et al.Partition coefficients between human blood or adipose tissue and air for aromatic solvents.Scand J Work Environ Health,1996,22:112～118.
2 王秀玲，陈自强，金锡鹏.二甲苯的神经系统毒效应.职业卫生与应急救援，1996，14(4):26～27.
, 百拇医药
3 顾拥军，倪文，包维丽，等.反相高效液相色谱荧光法测定氨基酸类递质.上海医科大学学报，1995，22:210～212.
4 陆以信，吴敬波，易庆成，等.脑啡肽的放射免疫测定.生物化学与生物物理学报，1980，12:115～125.
5 许绍芬主编.神经生物学.上海：上海医科大学出版社，1990.142.
6 Choi DW,Rothman SM.The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic-ischemic neuronal death.Ann Rev Neurosci,1990,13:171.
7 Zorumski CF,Thio LL.Properties of vertebrate glutamate receptors:Calcium mobilization and desensitization.Prog Neurobio,1992,39:395.
, 百拇医药
8 Edelfors S,Jonsen A.The effect of toluene exposure for up to 18 months(78 weeks) on the(Ca2+/Mg2+) ATPase and fluidity of synaptosomal membranes isolated from rat brain.Pharmacol Toxicol,1989,65:140～142.
9 马维娅，何祥，曲方，等.46例急性脑梗塞患者脑脊液中β-内啡肽含量变化.宁夏医学杂志，1991，13:92～94.
10朱粹青，王光辉，唐宗仁.用原位杂交法研究大鼠脑损伤后胆囊收缩素和脑啡肽mRNA量的变化.上海医科大学学报，1995，22：266～268.
11Gandarias JMD,Echevarria E,Casis E,et al.Effects of acute xylene exposure on the enkephalinergic neuromodulatory system in rats.Ind Health,1995,33:1～6.
12Gandarias JMD,Echevarria E,Martinez-Garcia F,et al.Brain Met-enkephalin immunostaining after subacute and subchronic exposure to benzene.Bull Environ Contam Toxicol,1994,52:163～170.
(收稿：1997-06-02 修回：1997-08-06), 百拇医药
单位：
关键词：二甲苯；氨基酸类递质；脑啡肽
中华劳动卫生职业病杂志980212 【摘要】 目的 探讨二甲苯对大鼠神经系统的影响。 方法 应用高效液相色谱法(HPLC)和放射免疫测定法(RIA)，分别对大鼠脑组织中氨基酸类递质和脑啡肽含量进行了分析。 结果 二甲苯使染毒大鼠脑组织兴奋性氨基酸谷氨酸含量明显下降，部分脑区β-内啡肽和亮啡肽含量与对照组比较有明显改变，而另一些脑区则无明显变化。 结论 神经递质水平的改变可能是二甲苯神经毒作用的重要方面。
Neurotoxic effects of xylene on neurotransmitter concentration in rat brain Wang Xiuling*,Jin Xipeng,Ding Baoqing.*Shanghai Medical University，Shanghai 200032
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Abstract In order to study the neurotoxic effects of xylene on the nervous system in rats,the concentrations of amino acid neurotransmitter and enkephalin were analyzed using HPLC and RIA.The results showed that a reduction of glutamate in brain homogenates and changes of enkephalins in 3 brain regions,without changes in other regions.It is suggested that amino acid neurotransmitter and enkephalin may play a role in the neurotoxic mechanism of xylene in experimental animals.
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Key words Xylene Amino acid transmitter Enkephalin
二甲苯为工业上常用的有机溶剂，具有高度的亲脂性，进入机体后可到达中枢和周围神经系统[1]。人类意外接触高浓度二甲苯时可发生头痛、眩晕、恶心、谵妄、步态不稳、丧失知觉等神经系统症状，甚至致死。目前甲苯的神经毒作用机制资料报道较多，而二甲苯对神经系统毒作用多侧重于神经行为研究，对神经递质、神经生化、电生理等方面的影响研究不多[2]。
材料与方法
1.实验动物及染毒：雄性健康SD大鼠，上海医科大学实验动物部提供，体重180～220 g，随机分为对照组、二甲苯染毒1周(5天)及染毒4周组，每组6只。腹腔注射染毒，剂量为500 mg/kg，以橄榄油作溶剂，对照组给等量的橄榄油腹腔注射。动物自由进食、饮水。二甲苯为分析纯试剂(上海上试综合试剂经营公司产品)，含量80%以上，乙苯含量为19%。
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2.氨基酸类递质分析方法：(1)样品制备：颈椎脱
臼处死大鼠，尽快分离下丘脑，称重，加0.4 mol/L高氯酸2 ml制成匀浆。冰上沉淀30分钟后，10 000 g离心15分钟，取上清液，加2.0 mol/L KHCO3混匀中和，3 000 g离心2分钟，取上清液，-20℃保存。(2)检测条件：高效液相色谱法分析[3]。仪器由2台Beckman 110B泵、157荧光检测器(9 μl检测池)、Rheodyne 进样器组成，由System Gold软件进行梯度控制及数据处理。
3.脑啡肽类递质分析：颈椎脱臼处死大鼠，尽快取出全脑，在沸生理盐水中煮5分钟，之后分出下丘脑、桥延髓和尾壳核3个脑区，称重。把上述不同脑区分别加入1 mol/L的醋酸1 ml制成匀浆，室温下放置100 分钟，加入1 mol/L的氢氧化钠1 ml中和。离心后取上清，低温保存，待测。用放射免疫测定法(Radioimmunoassay,RIA)[4]测定脑啡肽类递质。
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4.结果分析：结果经对数转换后，以Epi Info软件统计分析，用方差分析法比较各组间差异。
结 果
1.一般情况：整个实验期间没有动物死亡。实验结束时，大鼠体重在各组间比较差异无显著性。染毒过程中，对照组无异常所见。实验组多数动物在染毒结束后20分钟左右出现活动迟缓、行动困难，后肢呈无力瘫软状，个别动物有呼吸困难。约2小时后逐渐恢复如常。
2.氨基酸类递质含量：大鼠脑匀浆中各种氨基酸类递质含量见表1。从表1可见：二甲苯连续染毒1周组与对照组比较，谷氨酸、谷氨酰胺、牛磺酸、γ-氨基丁酸均有不同程度的下降，但仅谷氨酸与对照组比较达到了显著性水平(P<0.05)；二甲苯染毒4周组各种递质氨基酸含量与对照组比较，差异均无显著性。
3.脑啡肽含量：下丘脑内2种脑啡肽含量各组间差异未达显著性水平，虽然二甲苯4周组β-内啡肽含量高于对照组(表2)。二甲苯接触组桥延髓内2种脑啡肽含量均明显低于对照组(P<0.05)，而尾壳核内β-内啡肽含量明显高于对照组(P<0.005)，亮啡肽呈下降趋势。
, 百拇医药
讨 论
二甲苯具有麻醉作用，可损伤神经系统，但缺乏较为系统的研究资料，其神经化学机制尚不清楚。氨基酸类递质是哺乳类动物神经系统中一类重要的递质，其中谷氨酸、门冬氨酸为兴奋性氨基酸，在神经元损伤等病理过程中起着关键性作用，而γ-氨基丁酸、甘氨酸、牛磺酸在中枢神经系统中主要起抑制性作用[5～7]。本实验中，染毒1周组大鼠脑组织中谷氨酸含量明显低于对照组(P<0.05)，谷氨酰胺含量也明显低于对照组，但未达到显著性水平。提示：短时间接触较高浓度的二甲苯可使动物脑组织中兴奋性氨基酸的含量下降，而二甲苯染毒4周组大鼠脑组织中递质氨基酸的含量没有受到明显影响，其确切的机制尚不清楚，可能也为一种适应性改变的结果。在甲苯的神经毒作用机制研究中也见到了类似的情况，大鼠吸入甲苯18小时，突触膜Ca2+-Mg2+-ATP酶活力下降，2周和4周时与对照组无差别，8～78周时各组则明显高于对照组[8]。
, 百拇医药
脑啡肽类神经递质是1975年之后逐渐被发现的一类新的神经递质，具有多方面的生理效应，可调节认知、学习、记忆和其它神经系统的生理功能，有关研究进展异常迅速[4，9]。
表1 二甲苯对大鼠脑组织氨基酸类递质含量的影响(nmol/g,±s)
Table 1 Effects of xylene on amino acid concentration in rat brain(nmol/g,±s) 组别
Group
门冬氨酸
Aspartate
谷氨酸
Glutamate
, 百拇医药
谷氨酰胺
Glutamine
甘氨酸
Glycine
γ-氨基丁酸
GABA
牛磺酸
Taurine
对照组
Control
45.18±1.06
162.18±1.06
, 百拇医药
73.28±1.07
20.51±1.07
90.16±1.07
540.75±1.14
染毒1周组
Xylene(1week)
50.00±1.27
113.50±1.57*
56.75±1.48
23.33±1.25
73.45±1.56
, 百拇医药
363.07±1.76
染毒4周组
Xylene(4week)
46.88±1.19
169.82±1.07
74.64±1.16
23.17±1.11
88.10±1.14
480.84±1.27
经方差分析与对照组比较,* P<0.05 * P<0.05 vs control；Data were analysed by ANOVA
, 百拇医药
表2 二甲苯对大鼠不同脑区脑啡肽含量的影响(pg/mg,±s)
Table 2 Effects of xylene on enkephalins in rat brain regions(pg/mg,±s) 组别Group
下丘脑
Hypothalamus
桥延髓
Pons-medulla oblongata
尾壳核
Caudatus-putamen
β-内啡肽
β-endorphin
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亮啡肽
Leu-enkephalin
β-内啡肽
β-endorphin
亮啡肽
Leu-enkephalin
β-内啡肽
β-endorphin
亮啡肽
Leu-enkephalin
对照组
Control
, 百拇医药
14.68±2.94
7.24±1.91
17.61±3.96
96.61±2.27
3.38±2.32
81.85±2.36
染毒1周组
Xylene(1 week)
14.09±8.83
9.28±1.78
5.49±2.66
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17.54±1.89**
46.03±2.33
染毒4周组
Xylene(4 weeks)
34.35±2.68
10.84±0.25
3.37±2.74*
24.04±2.11*
32.58±3.33**
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57.15±2.23
经方差分析与对照组比较，* P<0.05，** P<0.005 *P<0.05,** P<0.005 vs control;Data were analysed by ANOVA
脑啡肽类神经递质在脑缺血或缺氧性损伤方面有着重要的生理和病理意义。急性缺血性脑血管病时，脑脊液中β-内啡肽含量明显升高，达正常人的2倍，以后随病情好转而逐渐降低[9]，也有报告脑损伤后β-内啡肽在脑内的基因表达增加，mRNA水平升高[10]。接触有机溶剂后脑啡肽水平的变化报道不多。
本次实验结果表明：二甲苯对不同脑区内的脑啡肽水平有明显的作用，染毒动物桥延髓内2种脑啡肽水平均明显低于对照组，而尾壳核内β-内啡肽含量实验组高于对照组。此结果说明：二甲苯可引起某些脑区内的脑啡肽含量发生改变，而对另一些脑区的脑啡肽含量则无明显影响。既往应用免疫组化研究的结果表明：二甲苯连续染毒3天，染毒组动物苍白球和下丘脑正中视前区甲硫脑啡肽免疫染色密度下降，明显低于对照组，而皮质前叶、尾壳核、中央杏仁核则没有改变[11]。苯的亚急性和亚慢性实验也表现为不同脑区甲硫脑啡肽的改变不一致，其中苍白球、中央杏仁核免疫染色水平低于对照组(P<0.01)，而中央杏仁核皮质则呈密度上升的趋势(P<0.005)，其它脑区如侧隔核、顶叶皮质、尾壳核、下丘脑侧部视前区等则无明显改变[12]。
, 百拇医药
脑啡肽在工业毒理学方面的应用是90年代以后开始的，多采用免疫组化技术进行半定量研究，且多集中在甲硫脑啡肽的研究。我们首次应用放射免疫方法对β-内啡肽和亮啡肽进行了定量研究。根据本次实验结果推测：二甲苯对不同脑区脑啡肽的影响可能是其神经毒作用的一个重要方面。
(感谢本校神经生物实验室高慧老师技术上的支持)
参 考 文 献
1 Pierce CH,Dills RL,Silvey GY,et al.Partition coefficients between human blood or adipose tissue and air for aromatic solvents.Scand J Work Environ Health,1996,22:112～118.
2 王秀玲，陈自强，金锡鹏.二甲苯的神经系统毒效应.职业卫生与应急救援，1996，14(4):26～27.
, 百拇医药
3 顾拥军，倪文，包维丽，等.反相高效液相色谱荧光法测定氨基酸类递质.上海医科大学学报，1995，22:210～212.
4 陆以信，吴敬波，易庆成，等.脑啡肽的放射免疫测定.生物化学与生物物理学报，1980，12:115～125.
5 许绍芬主编.神经生物学.上海：上海医科大学出版社，1990.142.
6 Choi DW,Rothman SM.The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic-ischemic neuronal death.Ann Rev Neurosci,1990,13:171.
7 Zorumski CF,Thio LL.Properties of vertebrate glutamate receptors:Calcium mobilization and desensitization.Prog Neurobio,1992,39:395.
, 百拇医药
8 Edelfors S,Jonsen A.The effect of toluene exposure for up to 18 months(78 weeks) on the(Ca2+/Mg2+) ATPase and fluidity of synaptosomal membranes isolated from rat brain.Pharmacol Toxicol,1989,65:140～142.
9 马维娅，何祥，曲方，等.46例急性脑梗塞患者脑脊液中β-内啡肽含量变化.宁夏医学杂志，1991，13:92～94.
10朱粹青，王光辉，唐宗仁.用原位杂交法研究大鼠脑损伤后胆囊收缩素和脑啡肽mRNA量的变化.上海医科大学学报，1995，22：266～268.
11Gandarias JMD,Echevarria E,Casis E,et al.Effects of acute xylene exposure on the enkephalinergic neuromodulatory system in rats.Ind Health,1995,33:1～6.
12Gandarias JMD,Echevarria E,Martinez-Garcia F,et al.Brain Met-enkephalin immunostaining after subacute and subchronic exposure to benzene.Bull Environ Contam Toxicol,1994,52:163～170.
(收稿：1997-06-02 修回：1997-08-06), 百拇医药