家兔热射病呼吸衰竭的实验研究
作者：张枫桐 华旭初 闫文生 甄洪钧
单位：
关键词：热应激；热射病；呼吸衰竭
中华劳动卫生职业病杂志980210 【摘要】 目的 研究热射病呼吸衰竭的发生机制。 方法 在热应激的家兔，观察了热射病的呼吸和循环功能变化。 结果 呼吸功能由加速向减慢的转折比循环功能的转折发生早，呼吸衰竭似乎不是继发于循环衰竭。因为急性死亡动物的肺损伤不严重，也无呼吸肌疲劳的征象，所以呼吸衰竭也不是由于外周呼吸器官损伤或功能障碍所致。尽管体温持续上升，降低低位脑干的局部温度，可以延后呼吸衰竭的发生和延长动物的存活时间。 结论 呼吸中枢的损伤可能在呼吸衰竭发生中起重要作用。
Experimental study on the pathogenesis of respiratory failure in rabbits with heat stroke Zhang Fengtong,Hua Xuchu,Yan Wensheng,et al.Department of High Temperature Medicine,The First Military Medical University,Guangzhou 510515
, 百拇医药
Abstract To investigate the mechanism of pathogenesis of respiratory failure in heat stroke,changes of respiratory and circulatory function were observed in rabbits subjected to heat stress.The result showed that the conversion of respiratory function from acceleration to deceleration occurred earlier than changes of circulatory function.It seems reasonable that the respiratory failure was not secondary to the circulatory failure.The pulmonary damage was not serious and there was not any symptom of fatigue of respiratory muscles in the animals died acutely.So,it was impossible that the respiratory failure was induced by injury or dysfunction of the peripheral respiratory organs.While the body temperature increased continuously,local cooling of the lower brainstem of these animals could delay the initiation of the respiratory failure and prolong the survival time.This suggests that the damage of the respiratory center may play an important role in the pathogenesis of respiratory failure.
, 百拇医药
Key words Heat stress Heat stroke Respiratory failure
处在高温环境的人或动物，呼吸功能都会发生明显变化[1，2]，尤其在发生热射病后，常出现呼吸系统损伤和呼吸功能异常[3，4]、酸碱代谢紊乱，甚至发生呼吸衰竭，而呼吸和循环衰竭是热射病急性死亡的主要原因。对热射病的循环衰竭研究的较多，而对呼吸衰竭发生机制的研究还很少。我们对受热的家兔观测了发生热射病和呼吸衰竭的全过程，并试图分析发生呼吸衰竭的原因。
材料与方法
实验采用新西兰家兔，体重2.2～3.0 kg，雌雄不拘，以盐酸氯胺酮(30～40 mg/kg,iv)麻醉动物。气管插管，以张力换能器敷剑突下记录呼吸运动，向左侧股动脉插管，监测平均动脉压(MAP)和心率。将测温探头由肛门插入深约10 cm，记录直肠温度(Tr)，以代表中心体温。将动物头部固定在脑立体定位仪上，以针形测温探头由颅骨人字缝后2 mm、中线旁开2 mm、垂直颅骨表面插入深18 mm，其尖端达到三叉神经根水平，距桥脑腹侧表面约2 mm，监测桥脑温度，以代表低位脑干的温度。将上述信号同时送入RM-6000八道生理记录仪，连续监测并定时记录。
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在部分动物，由背侧枕骨大孔处开颅，在硬脑膜上作一直径约2 mm的切口，开放第Ⅳ脑室，将一细塑料管固定于硬脑膜开口处，备灌流用。然后缝合颈背部的切口，灌流用冷却的人工配制的脑脊液[5]，以降低局部脑温度。
将动物置入一加热箱进行热暴露，干球温度42±0.5℃，湿球温度35±0.5℃，相对湿度约为57%。当家兔Tr超过42.5℃就可能发生热射病，我们是以MAP<9.33 kPa(70 mmHg)作为动物发生热射病休克的界限[6]。部分动物在受热前和休克后各由股动脉抽血2 ml作血气分析，补充相应量生理盐水，血气分析结果根据体温校正。动物死亡后常规进行尸体解剖，并作部分组织学检查。
统计有关生理生化指标的平均数(±s)，并进行t检验。
结 果
一、呼吸衰竭的发生
, 百拇医药
1.呼吸频率：正常家兔体温约39℃，随体温升高，呼吸加快加强，但以呼吸频率加快为主。图1示:在Tr42℃时，平均呼吸频率>400次/分(n=13)，达到高峰，而后缓慢下降。至Tr45℃左右，家兔全部死亡，在死亡前呼吸慢而不规则，表现出呼吸衰竭，并逐渐停止呼吸。
图1 呼吸频率和动脉均压随体温升高的变化
Fig 1 Changes of respiratory rate and mean arterial
pressure following increase in body temperature
2.血气分析：家兔在休克发生时，动脉血pH、碳酸氢盐、CO2分压和O2分压的变化趋势一致(附表)。平均pH由7.44下降至7.10，表明有明显的代谢性酸中毒。同时CO2分压和碳酸氢盐都显著减少，表明合并有呼吸性碱中毒。动脉血PaO2在休克发生时也下降，但不严重。
, 百拇医药
3.组织学检查：可见肺充血和轻度肺水肿，但病变不严重。大脑皮层、皮层下结构及低位脑干可见充血、水肿及神经细胞变性和坏死。另外，心肌病变较明显，常见心内膜下和乳头肌出血，心肌浊肿。
附表 热射病休克后的动脉血气分析结果(n=6,±s)
Table Analysis of the arterial blood gas after shock
in rabbits with heat stroke (n=6,±s)
pH
HCO-3 (mmol)
Pco2(kPa)
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Po2(kPa)
休克后
Heat shock
7.10±0.04**
9.45±1.06**
1.82±0.16**
15.80±0.81*
受热前
Control
7.44±0.02
16.67±0.58
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3.20±0.29
17.70±0.80
与受热前比较，* P<0.05,** P<0.01
* P<0.05,**P<0.01 vs basic value
二、呼吸衰竭与体温水平的关系
当体温达到一定水平，调整环境温度，可将体温保持在相对稳定的水平。如果保持Tr42.0±0.2℃(n=6)，家兔可保持高通气状态3小时以上；如果保持Tr42.5±0.2℃(n=6)，在120分钟内也不发生呼吸衰竭；保持Tr43.0±0.2℃(n=7)家兔平均在77.71±5.71分钟内呼吸衰竭并死亡；保持Tr43.5±0.2℃(n=6)，家兔平均在36.83±4.38分钟内呼吸衰竭并死亡(图2)。
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↑:指第1例动物死亡的时间
The arrow indicates the first death development
b:受热前对照值；与其他组比,**P<0.01
b:Basic value；**P<0.01 vs other groups
图2 不同体温水平呼吸频率的变化
Fig 2 Changes of respiratory rate at different Tr levels in rabbits
三、呼吸衰竭与循环功能的关系
平均动脉压随体温升高的变化情况见图1。在Tr 42℃呼吸率升至峰值时，动脉均压尚比较稳定或略有下降。此后，随体温继续上升，呼吸频率下降，而动脉均压上升，至Tr 43.0～43.5℃，动脉均压升至峰值。由受热前11.73±0.72 kPa升至13.43±0.39 kPa。此后血压逐渐下降，心率减慢，发生呼吸和循环衰竭，在Tr 45℃左右，全部家兔呼吸和心跳都已陆续停止，但呼吸总是先于心跳停止。
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四、呼吸衰竭与脑损伤的关系
如果以20～25℃的人工脑脊液，以2～3 ml/min速度灌流第Ⅳ脑室(n=7)，在Tr持续上升的同时，低位脑干的温度比Tr低2℃左右。结果显示呼吸频率在Tr 43℃才升至峰值(图3)，呼吸衰竭延后发生，存活时间平均延长约30分钟(P<0.01)。
图3 采用脑保护措施(降低局部脑温)后的呼吸频率变化
Fig 3 Changes of RR after brain protection
(lowering local brain temperature)
讨 论
, 百拇医药
结果显示：热射病急性死亡的家兔，都逐渐发生了呼吸衰竭。体温越高，呼吸衰竭发生越快。因为肺病变不严重，Tr 42.0℃组和Tr42.5℃组家兔能长时间保持高通气状态，仍未出现呼吸肌疲劳征象，所以本实验出现的呼吸衰竭不是由于外周呼吸器官病变或功能障碍所致。因为呼吸功能由高峰向衰竭的转折在前，循环功能转折在后，而且呼吸停止总是先于心跳停止，所以呼吸衰竭可能不是由于循环衰竭引起的。因为基本呼吸节律产生于延髓的呼吸中枢[7]，而心跳的基本节律起源于心脏的窦房节，所以当呼吸和循环中枢同时发生功能障碍时，心跳可能比呼吸维持更久。
神经系统损伤并出现神经或精神症状是热射病关键的指征[8]，我们已报告家兔在Tr 42.5℃就出现脑电波幅明显压抑，显示脑损伤征象[6]。所以，我们观察到的呼吸衰竭很可能是由于呼吸中枢损伤所致。因为组织热损伤的程度取决于受热强度(即体温水平)和热作用的持续时间[8]。我们采用人工脑脊液灌流第Ⅳ脑室，可以随意控制低位脑干温度，由于过低的温度会影响循环和呼吸功能的稳定，所以仅用温和而缓慢的灌流方法，使脑温比Tr低约2℃，则可使呼吸高峰频率转折延后至Tr 43℃发生，并显著延长了动物存活的时间。这说明低位脑干(含呼吸中枢和循环中枢)的热损伤可能是呼吸衰竭的重要原因。但单纯降低低位脑干的温度并不能最终防止呼吸衰竭和死亡发生，其他引起脑损伤的因素，如：在热射病中发生的脑缺血缺O2[9]、代谢和酸碱平衡系乱[10]等，也可能发挥重要作用。
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1 Sprung CL,Portocarrero CJ,Fernaine AV,et al.The metabolic and respiratory alterations of heat stroke.Arch Intern Med,1980,140:665～669.
2 Inomoto T,Mercer JB,Simon E.Interaction between hypothalamic and extrahypothalamic body temperatures in the control of panting in rabbits.Pflgers Arch,1983,398:142～146.
3 Mustafa MKY,Khogali M,Gumaa K.Respiratory pathophysiology in heat stroke.In:Khogali M and Hales JRS,ed.Heat stroke and temperature regulation.Sydney:Academic Press,1983.119～127.
, 百拇医药
4 El-kassimi FA,Al-Mashhadani S,Akhtar J.Adult respiratory distress syndrome and disseminated intravascular coagulation complicating heat stroke.Chest,1986,90:571～574.
5 Onimaru H,Arata A,Homma I.Localization of respiratory rhythm-generating neurons in the medulla of brainstem-spinal cord preparations from newborn rats.Neurosci Lett,1987,78:151～155.
6 张枫桐，甄洪钧，邱仞之，等.家兔热射病的实验研究.中国病理生理杂志，1996，12：406～409.
, 百拇医药
7 Zhang FT,Wu ZH,Li YR.Effect of blocking medial area of nucleus retrofacialis on respiratory rhythm.Respir Physiol,1991,85:73～81.
8 Tek DA,Olshaker JS.Hyperthermia,pulmonary edema,and disseminated intravascular coagulation in an 18-year-old military recruit.Ann Emerg Med,1990,19:715～722.
9 Shih CJ,Lin MT,Tsai SH.Experimental study on the pathogenesis of heat stroke.J Neurosurg,1984,60:1246～1252.
10Hubbard RW.Heat stroke pathophysiology:the energy depletion model.Med Sci Sport Exerc,1990,22:19～28.
(收稿：1997-04-14 修回：1997-07-23), 百拇医药
单位：
关键词：热应激；热射病；呼吸衰竭
中华劳动卫生职业病杂志980210 【摘要】 目的 研究热射病呼吸衰竭的发生机制。 方法 在热应激的家兔，观察了热射病的呼吸和循环功能变化。 结果 呼吸功能由加速向减慢的转折比循环功能的转折发生早，呼吸衰竭似乎不是继发于循环衰竭。因为急性死亡动物的肺损伤不严重，也无呼吸肌疲劳的征象，所以呼吸衰竭也不是由于外周呼吸器官损伤或功能障碍所致。尽管体温持续上升，降低低位脑干的局部温度，可以延后呼吸衰竭的发生和延长动物的存活时间。 结论 呼吸中枢的损伤可能在呼吸衰竭发生中起重要作用。
Experimental study on the pathogenesis of respiratory failure in rabbits with heat stroke Zhang Fengtong,Hua Xuchu,Yan Wensheng,et al.Department of High Temperature Medicine,The First Military Medical University,Guangzhou 510515
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Abstract To investigate the mechanism of pathogenesis of respiratory failure in heat stroke,changes of respiratory and circulatory function were observed in rabbits subjected to heat stress.The result showed that the conversion of respiratory function from acceleration to deceleration occurred earlier than changes of circulatory function.It seems reasonable that the respiratory failure was not secondary to the circulatory failure.The pulmonary damage was not serious and there was not any symptom of fatigue of respiratory muscles in the animals died acutely.So,it was impossible that the respiratory failure was induced by injury or dysfunction of the peripheral respiratory organs.While the body temperature increased continuously,local cooling of the lower brainstem of these animals could delay the initiation of the respiratory failure and prolong the survival time.This suggests that the damage of the respiratory center may play an important role in the pathogenesis of respiratory failure.
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Key words Heat stress Heat stroke Respiratory failure
处在高温环境的人或动物，呼吸功能都会发生明显变化[1，2]，尤其在发生热射病后，常出现呼吸系统损伤和呼吸功能异常[3，4]、酸碱代谢紊乱，甚至发生呼吸衰竭，而呼吸和循环衰竭是热射病急性死亡的主要原因。对热射病的循环衰竭研究的较多，而对呼吸衰竭发生机制的研究还很少。我们对受热的家兔观测了发生热射病和呼吸衰竭的全过程，并试图分析发生呼吸衰竭的原因。
材料与方法
实验采用新西兰家兔，体重2.2～3.0 kg，雌雄不拘，以盐酸氯胺酮(30～40 mg/kg,iv)麻醉动物。气管插管，以张力换能器敷剑突下记录呼吸运动，向左侧股动脉插管，监测平均动脉压(MAP)和心率。将测温探头由肛门插入深约10 cm，记录直肠温度(Tr)，以代表中心体温。将动物头部固定在脑立体定位仪上，以针形测温探头由颅骨人字缝后2 mm、中线旁开2 mm、垂直颅骨表面插入深18 mm，其尖端达到三叉神经根水平，距桥脑腹侧表面约2 mm，监测桥脑温度，以代表低位脑干的温度。将上述信号同时送入RM-6000八道生理记录仪，连续监测并定时记录。
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在部分动物，由背侧枕骨大孔处开颅，在硬脑膜上作一直径约2 mm的切口，开放第Ⅳ脑室，将一细塑料管固定于硬脑膜开口处，备灌流用。然后缝合颈背部的切口，灌流用冷却的人工配制的脑脊液[5]，以降低局部脑温度。
将动物置入一加热箱进行热暴露，干球温度42±0.5℃，湿球温度35±0.5℃，相对湿度约为57%。当家兔Tr超过42.5℃就可能发生热射病，我们是以MAP<9.33 kPa(70 mmHg)作为动物发生热射病休克的界限[6]。部分动物在受热前和休克后各由股动脉抽血2 ml作血气分析，补充相应量生理盐水，血气分析结果根据体温校正。动物死亡后常规进行尸体解剖，并作部分组织学检查。
统计有关生理生化指标的平均数(±s)，并进行t检验。
结 果
一、呼吸衰竭的发生
, 百拇医药
1.呼吸频率：正常家兔体温约39℃，随体温升高，呼吸加快加强，但以呼吸频率加快为主。图1示:在Tr42℃时，平均呼吸频率>400次/分(n=13)，达到高峰，而后缓慢下降。至Tr45℃左右，家兔全部死亡，在死亡前呼吸慢而不规则，表现出呼吸衰竭，并逐渐停止呼吸。
图1 呼吸频率和动脉均压随体温升高的变化
Fig 1 Changes of respiratory rate and mean arterial
pressure following increase in body temperature
2.血气分析：家兔在休克发生时，动脉血pH、碳酸氢盐、CO2分压和O2分压的变化趋势一致(附表)。平均pH由7.44下降至7.10，表明有明显的代谢性酸中毒。同时CO2分压和碳酸氢盐都显著减少，表明合并有呼吸性碱中毒。动脉血PaO2在休克发生时也下降，但不严重。
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3.组织学检查：可见肺充血和轻度肺水肿，但病变不严重。大脑皮层、皮层下结构及低位脑干可见充血、水肿及神经细胞变性和坏死。另外，心肌病变较明显，常见心内膜下和乳头肌出血，心肌浊肿。
附表 热射病休克后的动脉血气分析结果(n=6,±s)
Table Analysis of the arterial blood gas after shock
in rabbits with heat stroke (n=6,±s)
pH
HCO-3 (mmol)
Pco2(kPa)
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Po2(kPa)
休克后
Heat shock
7.10±0.04**
9.45±1.06**
1.82±0.16**
15.80±0.81*
受热前
Control
7.44±0.02
16.67±0.58
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3.20±0.29
17.70±0.80
与受热前比较，* P<0.05,** P<0.01
* P<0.05,**P<0.01 vs basic value
二、呼吸衰竭与体温水平的关系
当体温达到一定水平，调整环境温度，可将体温保持在相对稳定的水平。如果保持Tr42.0±0.2℃(n=6)，家兔可保持高通气状态3小时以上；如果保持Tr42.5±0.2℃(n=6)，在120分钟内也不发生呼吸衰竭；保持Tr43.0±0.2℃(n=7)家兔平均在77.71±5.71分钟内呼吸衰竭并死亡；保持Tr43.5±0.2℃(n=6)，家兔平均在36.83±4.38分钟内呼吸衰竭并死亡(图2)。
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↑:指第1例动物死亡的时间
The arrow indicates the first death development
b:受热前对照值；与其他组比,**P<0.01
b:Basic value；**P<0.01 vs other groups
图2 不同体温水平呼吸频率的变化
Fig 2 Changes of respiratory rate at different Tr levels in rabbits
三、呼吸衰竭与循环功能的关系
平均动脉压随体温升高的变化情况见图1。在Tr 42℃呼吸率升至峰值时，动脉均压尚比较稳定或略有下降。此后，随体温继续上升，呼吸频率下降，而动脉均压上升，至Tr 43.0～43.5℃，动脉均压升至峰值。由受热前11.73±0.72 kPa升至13.43±0.39 kPa。此后血压逐渐下降，心率减慢，发生呼吸和循环衰竭，在Tr 45℃左右，全部家兔呼吸和心跳都已陆续停止，但呼吸总是先于心跳停止。
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四、呼吸衰竭与脑损伤的关系
如果以20～25℃的人工脑脊液，以2～3 ml/min速度灌流第Ⅳ脑室(n=7)，在Tr持续上升的同时，低位脑干的温度比Tr低2℃左右。结果显示呼吸频率在Tr 43℃才升至峰值(图3)，呼吸衰竭延后发生，存活时间平均延长约30分钟(P<0.01)。
图3 采用脑保护措施(降低局部脑温)后的呼吸频率变化
Fig 3 Changes of RR after brain protection
(lowering local brain temperature)
讨 论
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结果显示：热射病急性死亡的家兔，都逐渐发生了呼吸衰竭。体温越高，呼吸衰竭发生越快。因为肺病变不严重，Tr 42.0℃组和Tr42.5℃组家兔能长时间保持高通气状态，仍未出现呼吸肌疲劳征象，所以本实验出现的呼吸衰竭不是由于外周呼吸器官病变或功能障碍所致。因为呼吸功能由高峰向衰竭的转折在前，循环功能转折在后，而且呼吸停止总是先于心跳停止，所以呼吸衰竭可能不是由于循环衰竭引起的。因为基本呼吸节律产生于延髓的呼吸中枢[7]，而心跳的基本节律起源于心脏的窦房节，所以当呼吸和循环中枢同时发生功能障碍时，心跳可能比呼吸维持更久。
神经系统损伤并出现神经或精神症状是热射病关键的指征[8]，我们已报告家兔在Tr 42.5℃就出现脑电波幅明显压抑，显示脑损伤征象[6]。所以，我们观察到的呼吸衰竭很可能是由于呼吸中枢损伤所致。因为组织热损伤的程度取决于受热强度(即体温水平)和热作用的持续时间[8]。我们采用人工脑脊液灌流第Ⅳ脑室，可以随意控制低位脑干温度，由于过低的温度会影响循环和呼吸功能的稳定，所以仅用温和而缓慢的灌流方法，使脑温比Tr低约2℃，则可使呼吸高峰频率转折延后至Tr 43℃发生，并显著延长了动物存活的时间。这说明低位脑干(含呼吸中枢和循环中枢)的热损伤可能是呼吸衰竭的重要原因。但单纯降低低位脑干的温度并不能最终防止呼吸衰竭和死亡发生，其他引起脑损伤的因素，如：在热射病中发生的脑缺血缺O2[9]、代谢和酸碱平衡系乱[10]等，也可能发挥重要作用。
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参 考 文 献
1 Sprung CL,Portocarrero CJ,Fernaine AV,et al.The metabolic and respiratory alterations of heat stroke.Arch Intern Med,1980,140:665～669.
2 Inomoto T,Mercer JB,Simon E.Interaction between hypothalamic and extrahypothalamic body temperatures in the control of panting in rabbits.Pflgers Arch,1983,398:142～146.
3 Mustafa MKY,Khogali M,Gumaa K.Respiratory pathophysiology in heat stroke.In:Khogali M and Hales JRS,ed.Heat stroke and temperature regulation.Sydney:Academic Press,1983.119～127.
, 百拇医药
4 El-kassimi FA,Al-Mashhadani S,Akhtar J.Adult respiratory distress syndrome and disseminated intravascular coagulation complicating heat stroke.Chest,1986,90:571～574.
5 Onimaru H,Arata A,Homma I.Localization of respiratory rhythm-generating neurons in the medulla of brainstem-spinal cord preparations from newborn rats.Neurosci Lett,1987,78:151～155.
6 张枫桐，甄洪钧，邱仞之，等.家兔热射病的实验研究.中国病理生理杂志，1996，12：406～409.
, 百拇医药
7 Zhang FT,Wu ZH,Li YR.Effect of blocking medial area of nucleus retrofacialis on respiratory rhythm.Respir Physiol,1991,85:73～81.
8 Tek DA,Olshaker JS.Hyperthermia,pulmonary edema,and disseminated intravascular coagulation in an 18-year-old military recruit.Ann Emerg Med,1990,19:715～722.
9 Shih CJ,Lin MT,Tsai SH.Experimental study on the pathogenesis of heat stroke.J Neurosurg,1984,60:1246～1252.
10Hubbard RW.Heat stroke pathophysiology:the energy depletion model.Med Sci Sport Exerc,1990,22:19～28.
(收稿：1997-04-14 修回：1997-07-23), 百拇医药