橡胶职业接触与肺癌关系的病例—队列研究
作者：李克 俞顺章
单位：515031 汕头大学医学院预防分院(李克)；上海医科大学流行病学教研室(俞顺章)
关键词：
橡胶职业接触与肺癌关系的病例 我们利用某橡胶厂工人前瞻性队列在随访期间死亡的肺癌病例，进行了病例—队列设计(case-cohort design)的多因素准似然分析[1]，旨在研究职业接触与肺癌间的关系，并对病例-队列方法学进行探讨。
一、对象与方法
1.研究对象：1972年上海市中山医院对某橡胶厂职工进行缺血性心脏病普查，参加者共1598人(男934人，女664人)作为队列成员，并从1973年1月1日始随访至1995年12月31日，期间死亡共475人，失访49人，死亡诊断按医院的死亡证明，并通过上海市肿瘤登记中心的记录和各医院的病历进行死因核查。其中死于原发性肺癌者(ICD 150，151)共51人，在计算机内用完全随机的方法按20%的比例抽样，从该队列1 549人中共抽出311人，约20.1%，这个样本加上未被抽样的病例人数，就构成了分析所用的队列子集，其中，样本含9例肺癌病例，302名对照，加上42名样本外的肺癌病例，这个队列子集共353人。
, 百拇医药
2.工种和职业接触定义：将橡胶行业中的胶鞋和轮胎生产过程常见工作种类归为7个工种组，即炼胶、硫化、内胎、成型、机修、胶鞋、其它。
我们按各工种对可疑致癌物接触的程度进一步划分和归类。总结出五类主要化合物接触的工种，即(1)亚硝胺接触为主，包括胶鞋、内胎、硫化；(2)芳香胺接触为主，为炼胶、胶鞋、硫化；(3)滑石接触为主，为内胎、炼胶、机修；(4)碳黑接触为主，为炼胶、机修、胶鞋；(5)溶剂接触为主，为成型、内胎和机修。
3.调查内容：在随访开始时，对队列成员调查了职业史、家庭经济状况、吸烟、被动吸烟、饮茶、饮酒、家庭燃煤(气)等项目。在多因素分析中，将其编码为指示变量形式。
4.方法：病例—队列数据采用准似然估计相对危险度[1]进行分析。
二、结果与分析
, 百拇医药
1.单变量分析：在控制年龄和性别的情况下，将二十余项调查变量以指示变量的形式逐个引入模型，进行分析。如果参数β经统计学检验显著的话，大于0则为危险因素，小于0则为保护因素。模型拟合显示职业因素有亚硝胺接触的硫化工种，非职业因素有吸烟、饮酒和经济收入低等，提示：肺癌危险度增高并有统计学意义。
2.混杂作用分析：首先，拟合按性别分层的亚硝胺接触的肺癌危险度，然后顺序引入其它变量，同时观察对亚硝胺接触危险度的影响方向和程度。可见：吸烟有轻微的正混杂作用，经济收入、饮茶、饮酒及碳黑接触表现为负的混杂，但均未影响亚硝胺接触肺癌危险度显著增高的结论，芳香胺引进模型后，对亚硝胺接触的影响较大，原因主要是两者间存在着共线性(表1)。
表1 亚硝胺接触与肺癌混杂作用的准似然估计
模型
β估计
, 百拇医药
相对危险度
(RR)
95%CI
拟合优度
(G)
1 性别+亚硝胺接触
0.95
2.58
1.31～5.09
443.7
2 模型1+吸烟
0.89
2.44
, 百拇医药
1.21～4.90
429.0
3 模型2+经济收入
0.95
2.58
1.26～5.25
426.0
4 模型3+饮茶
1.00
2.71
1.32～5.57
424.4
, 百拇医药
5 模型4+饮酒
1.00
2.71
1.32～5.57
423.4
6 模型5+碳黑
1.07
2.91
1.38～6.14
421.1
7 模型6+芳香胺
0.93
, 百拇医药
2.54
0.96～6.74
420.8
3.职业接触相关因素肺癌危险估计：考虑到工种和化合物接触之间可能存在着共线性问题，分别估计对非职业危险因素进行调整后，各职业相关因素的肺癌相对危险度(表2)。
表2 对混杂因素a调整后职业因素的肺癌相对危险度(RR)评价
工种b
RR
95%CI
化合物接触
RR
, 百拇医药
95%CI
胶鞋
5.91
1.11～31.44
亚硝胺
2.71
1.32～5.57
内胎
2.92
0.65～13.11
芳香胺
2.33
1.15～4.73
, 百拇医药
炼胶
1.76
0.59～5.26
滑石
1.02
0.50～2.08
硫化
2.79
1.02～7.63
碳黑
1.43
0.73～2.80
机修
, 百拇医药
0.92
0.19～4.40
溶剂
0.88
0.44～1.78
成型
0.00
无穷数
a混杂因素为性别、吸烟、饮茶、经济收入；b各工种与其它工种组相比较，RR=1
三、讨论
病例-队列设计是相对于巢式病例对照设计而提出的[1]，巢式病例—对照设计构造配对过程为：在ti时间死于研究疾病的对象为病例，记为di，在ti时间存活者为对照，记为gi，危险集Ri包括di个病例和gi个对照，然后，di个病例和mi个抽样对照就构成了危险子集Ri*，可使用条件似然估计相对危险度。实际上，巢式病例-对照与一般的配比病例-对照的分析相同[2]，在早期，他们曾试图从理论上支持这一过程，他们假定潜在的对照gi无限大，从不同危险集中抽样的样本间没有重叠，即被抽为对照者不会在将来发展为病例，或不会在另一个危险集中成为对照，显然，在实际情况下该假设不会成立，Ri间重叠的可能性是存在的。为此，Prentice[1]提出了“病例-队列设计”的抽样过程：在随访开始，对于n大小的队列，可用简单随机抽样方法获得一个N大小的样本，再加上所有病例(无论是否在样本中)，构成队列子集。使用准似然估计参数[1]，似然包括了所有的病例和样本中的对照的贡献，但方差需校正，因为方差计算还考虑了这个样本以外的病例。这种方法将从Ri中与病例一道抽取的对照在病例以前出现过的每一个危险集中均视为对照，这增加了抽样危险集的大小和可用的信息量，并且，研究不同疾病无需选择新的对照组，仅需要单个比较组，就正如全队列分析那样，这大大简化了抽样过程，对研究多种疾病的队列研究尤为适用。在控制回忆偏倚和选择偏倚方面病例-队列和巢式病例-对照设计是相同的[1,3]，概言之，两种方法具有队列研究和病例对照研究两者的优点，实践中，常用于大型队列时的探索性研究及队列设计中罕见疾病的研究。
, http://www.100md.com
在估计橡胶职业因素的肺癌危险度时，考虑了性别、吸烟、饮酒、经济状况等因素的混杂作用，年龄则作为时间变量。结果显示：肺癌在胶鞋、炼胶和硫化等工种呈明显的聚集性，接触以亚硝胺为主的工人其危险度最高，其次为接触芳香胺者，对混杂因素进行调整后，亚硝胺接触的肺癌危险度约为2.7倍，在扣除了芳香胺的接触后，其危险度稍有下降，为2.5倍。
芳香胺类接触的肺癌危险度也呈显著增高，但由于与亚硝胺间存在着共线性作用，在扣除了亚硝胺的作用后，芳香胺的肺癌危险度从2.3下降至1.3，表明：橡胶工人肺癌增高归因于芳香胺接触的假说受到挑战，硫化工种的肺癌危险度远大于炼胶工种的肺癌危险度也提供了佐证。
参 考 文 献
[1] Prentice RL.A case-cohort design for epidemologic cohort studies and disease prevention trials.Biometrika,1986,73:1-11.
[2] Breslow NE,Day NE.Statistical methods in cancer research Vol I.The analysis of case-control studies.5th Lyon:IARC.1992.248-279.
[3] Lubin JH,Gail MH.Biased selecton of controls for case-control analysis of cohort studies.Biometrics,1984,40:63-75.
(收稿：1997-07-30 修回：1998-02-09), 百拇医药
单位：515031 汕头大学医学院预防分院(李克)；上海医科大学流行病学教研室(俞顺章)
关键词：
橡胶职业接触与肺癌关系的病例 我们利用某橡胶厂工人前瞻性队列在随访期间死亡的肺癌病例，进行了病例—队列设计(case-cohort design)的多因素准似然分析[1]，旨在研究职业接触与肺癌间的关系，并对病例-队列方法学进行探讨。
一、对象与方法
1.研究对象：1972年上海市中山医院对某橡胶厂职工进行缺血性心脏病普查，参加者共1598人(男934人，女664人)作为队列成员，并从1973年1月1日始随访至1995年12月31日，期间死亡共475人，失访49人，死亡诊断按医院的死亡证明，并通过上海市肿瘤登记中心的记录和各医院的病历进行死因核查。其中死于原发性肺癌者(ICD 150，151)共51人，在计算机内用完全随机的方法按20%的比例抽样，从该队列1 549人中共抽出311人，约20.1%，这个样本加上未被抽样的病例人数，就构成了分析所用的队列子集，其中，样本含9例肺癌病例，302名对照，加上42名样本外的肺癌病例，这个队列子集共353人。
, 百拇医药
2.工种和职业接触定义：将橡胶行业中的胶鞋和轮胎生产过程常见工作种类归为7个工种组，即炼胶、硫化、内胎、成型、机修、胶鞋、其它。
我们按各工种对可疑致癌物接触的程度进一步划分和归类。总结出五类主要化合物接触的工种，即(1)亚硝胺接触为主，包括胶鞋、内胎、硫化；(2)芳香胺接触为主，为炼胶、胶鞋、硫化；(3)滑石接触为主，为内胎、炼胶、机修；(4)碳黑接触为主，为炼胶、机修、胶鞋；(5)溶剂接触为主，为成型、内胎和机修。
3.调查内容：在随访开始时，对队列成员调查了职业史、家庭经济状况、吸烟、被动吸烟、饮茶、饮酒、家庭燃煤(气)等项目。在多因素分析中，将其编码为指示变量形式。
4.方法：病例—队列数据采用准似然估计相对危险度[1]进行分析。
二、结果与分析
, 百拇医药
1.单变量分析：在控制年龄和性别的情况下，将二十余项调查变量以指示变量的形式逐个引入模型，进行分析。如果参数β经统计学检验显著的话，大于0则为危险因素，小于0则为保护因素。模型拟合显示职业因素有亚硝胺接触的硫化工种，非职业因素有吸烟、饮酒和经济收入低等，提示：肺癌危险度增高并有统计学意义。
2.混杂作用分析：首先，拟合按性别分层的亚硝胺接触的肺癌危险度，然后顺序引入其它变量，同时观察对亚硝胺接触危险度的影响方向和程度。可见：吸烟有轻微的正混杂作用，经济收入、饮茶、饮酒及碳黑接触表现为负的混杂，但均未影响亚硝胺接触肺癌危险度显著增高的结论，芳香胺引进模型后，对亚硝胺接触的影响较大，原因主要是两者间存在着共线性(表1)。
表1 亚硝胺接触与肺癌混杂作用的准似然估计
模型
β估计
, 百拇医药
相对危险度
(RR)
95%CI
拟合优度
(G)
1 性别+亚硝胺接触
0.95
2.58
1.31～5.09
443.7
2 模型1+吸烟
0.89
2.44
, 百拇医药
1.21～4.90
429.0
3 模型2+经济收入
0.95
2.58
1.26～5.25
426.0
4 模型3+饮茶
1.00
2.71
1.32～5.57
424.4
, 百拇医药
5 模型4+饮酒
1.00
2.71
1.32～5.57
423.4
6 模型5+碳黑
1.07
2.91
1.38～6.14
421.1
7 模型6+芳香胺
0.93
, 百拇医药
2.54
0.96～6.74
420.8
3.职业接触相关因素肺癌危险估计：考虑到工种和化合物接触之间可能存在着共线性问题，分别估计对非职业危险因素进行调整后，各职业相关因素的肺癌相对危险度(表2)。
表2 对混杂因素a调整后职业因素的肺癌相对危险度(RR)评价
工种b
RR
95%CI
化合物接触
RR
, 百拇医药
95%CI
胶鞋
5.91
1.11～31.44
亚硝胺
2.71
1.32～5.57
内胎
2.92
0.65～13.11
芳香胺
2.33
1.15～4.73
, 百拇医药
炼胶
1.76
0.59～5.26
滑石
1.02
0.50～2.08
硫化
2.79
1.02～7.63
碳黑
1.43
0.73～2.80
机修
, 百拇医药
0.92
0.19～4.40
溶剂
0.88
0.44～1.78
成型
0.00
无穷数
a混杂因素为性别、吸烟、饮茶、经济收入；b各工种与其它工种组相比较，RR=1
三、讨论
病例-队列设计是相对于巢式病例对照设计而提出的[1]，巢式病例—对照设计构造配对过程为：在ti时间死于研究疾病的对象为病例，记为di，在ti时间存活者为对照，记为gi，危险集Ri包括di个病例和gi个对照，然后，di个病例和mi个抽样对照就构成了危险子集Ri*，可使用条件似然估计相对危险度。实际上，巢式病例-对照与一般的配比病例-对照的分析相同[2]，在早期，他们曾试图从理论上支持这一过程，他们假定潜在的对照gi无限大，从不同危险集中抽样的样本间没有重叠，即被抽为对照者不会在将来发展为病例，或不会在另一个危险集中成为对照，显然，在实际情况下该假设不会成立，Ri间重叠的可能性是存在的。为此，Prentice[1]提出了“病例-队列设计”的抽样过程：在随访开始，对于n大小的队列，可用简单随机抽样方法获得一个N大小的样本，再加上所有病例(无论是否在样本中)，构成队列子集。使用准似然估计参数[1]，似然包括了所有的病例和样本中的对照的贡献，但方差需校正，因为方差计算还考虑了这个样本以外的病例。这种方法将从Ri中与病例一道抽取的对照在病例以前出现过的每一个危险集中均视为对照，这增加了抽样危险集的大小和可用的信息量，并且，研究不同疾病无需选择新的对照组，仅需要单个比较组，就正如全队列分析那样，这大大简化了抽样过程，对研究多种疾病的队列研究尤为适用。在控制回忆偏倚和选择偏倚方面病例-队列和巢式病例-对照设计是相同的[1,3]，概言之，两种方法具有队列研究和病例对照研究两者的优点，实践中，常用于大型队列时的探索性研究及队列设计中罕见疾病的研究。
, http://www.100md.com
在估计橡胶职业因素的肺癌危险度时，考虑了性别、吸烟、饮酒、经济状况等因素的混杂作用，年龄则作为时间变量。结果显示：肺癌在胶鞋、炼胶和硫化等工种呈明显的聚集性，接触以亚硝胺为主的工人其危险度最高，其次为接触芳香胺者，对混杂因素进行调整后，亚硝胺接触的肺癌危险度约为2.7倍，在扣除了芳香胺的接触后，其危险度稍有下降，为2.5倍。
芳香胺类接触的肺癌危险度也呈显著增高，但由于与亚硝胺间存在着共线性作用，在扣除了亚硝胺的作用后，芳香胺的肺癌危险度从2.3下降至1.3，表明：橡胶工人肺癌增高归因于芳香胺接触的假说受到挑战，硫化工种的肺癌危险度远大于炼胶工种的肺癌危险度也提供了佐证。
参 考 文 献
[1] Prentice RL.A case-cohort design for epidemologic cohort studies and disease prevention trials.Biometrika,1986,73:1-11.
[2] Breslow NE,Day NE.Statistical methods in cancer research Vol I.The analysis of case-control studies.5th Lyon:IARC.1992.248-279.
[3] Lubin JH,Gail MH.Biased selecton of controls for case-control analysis of cohort studies.Biometrics,1984,40:63-75.
(收稿：1997-07-30 修回：1998-02-09), 百拇医药