CMH统计分析方法在多中心试验2×2表资料的应用
作者：史周华 汪涛 刘勤 吴翠珍
单位：史周华 吴翠珍 山东中医药大学预防医学教研室(250014); 汪涛 刘勤 上海医科大学卫生统计与社会医学教研室
关键词：
中国卫生统计990210 CMH统计分析(Cochran-Mantel-Haensel Statistics)，是Mantel于1963年在原有MH统计分析方法(1959年)的基础上提出来的，Koch等统计学家于1978至1988年使之发展和完善，现在习惯称之为扩展的MH卡方统计(Extended Mantel-Haensel Statistics)，也笼统称之为MH检验，可用于多中心试验的2×2，2×r和s×2以及s×r列联表资料的统计处理，本文阐述CMH统计分析方法在多中心试验2×2表资料的应用。
某药业集团研制了一种治疗慢性皮炎的新药，为了解该药的药物疗效，同某种常用药物的疗效作了比较，进行了多中心临床试验，资料如表1。
, 百拇医药
表1 新药与常用药物的疗效比较 临床试验中心
有效人数
无效人数
合计
中心1
新药
49
7
56
常用药物
41
13
54
, 百拇医药
小计
90
20
110
中心2
新药
47
3
50
常用药物
40
8
48
小计
, http://www.100md.com
87
11
98
中心3
新药
50
6
56
常用药物
40
10
50
小计
90
, 百拇医药
16
106
中心4
新药
44
8
52
常用药物
40
8
48
小计
84
16
, http://www.100md.com
100
简单合并
新药
190
24
214
常用药物
161
39
200
合计
351
63
, http://www.100md.com 414
本例是4个中心临床试验，属于分层的2×2表资料，CMH把每层的2×2表资料看成是一个独立的超几何分布，分层的2×2表资料就是重超几何分布，设有h层(或h个试验中心)，每一层的2×2表见表2。表2 第h层2×2列联表 处理组
有效人数
无效人数
合 计
第一组
nh11
nh12
nh1+
第二组
, 百拇医药
nh21
nh22
nh2+
合计
nh+1
nh+2
nh
在H0成立的情况下，nh11的期望值为：
方差为：
, 百拇医药
CMH卡方统计量为：
其中：h=1,2,…，q。q为层数；自由度v=1。
phi1=nhi1/nhi+表示第h层第i组的有效率，如第h层第1组的有效率ph11=nh11/nh1+。
ph11-ph21为各中心两个处理组的有效率之差。
考虑中心混杂因素的影响，四个中心资料简单合并作一般χ2检验即Pearson-χ2检验是不妥的，这里用CMH统计分析如下：
, http://www.100md.com
或
因为QMH值大于χ2(0.05，1)=3.841，所以P<0.05，说明在控制了多中心混杂因素的影响后，新药与常用药物的疗效差别有统计意义，考虑这种差别有实际意义，可认为新药的疗效好于常用药物的疗效。
值得说明的是：
(1)Mantel和Fleiss(1980)提出了多中心或分层试验CMH统计量的分布近似χ2分布，需满足如下条件：
其中(nh11)L=max(0，nh1+-nh+2)，(nh11)U=min(nh+1,hh1+)
, 百拇医药
本例临床试验中心1：(n111)L=max(0，n11+-n1+2)=max(0，56-20)=36，(n111)U=min(n1+1，n11+)=min(90，56)=56，同理，临床试验中心2、3、4的(n211)L、(n311)L、(n411)L分别为39、40、36；(n211)U、(n311)U、(n411)U分别为50、56、52。
可见，本例满足Mantel-Fleiss条件，CMH检验有效。
(2)当各中心两个处理组的有效率之差符号相同时，CMH检验的效能较高，否则较低。
, http://www.100md.com
本例4个试验中心新药与常用药物的有效率之差分别为0.1157、0.1067、0.0929、0.0128，均为正值，符号相同，CMH检验的效能较高，效果较好。
用SAS统计分析软件(6.10版以上)中的FREQ过程实现上述统计计算极为方便(其SAS程度见本文附录)。SAS输出结果比较详细，如：CMH统计量有3种，即非零相关(Nonzero Correlation)统计量，行平均秩分差异(Row Mean Scores Differ)统计量(也称方差分析统计量)，一般联系(General Association)统计量。对分层2×2表来讲，三者的值相等，也可看成是一回事。同时也输出各层即各中心2×2表的一般χ2检验和MH-χ2检验结果，本例1～4个试验中心各自的2×2表一般χ2检验和MH-χ2检验的统计量值与P值分别为2.476与0.116，2.453与0.117；2.796与0.094，2.768与0.096；1.777与0.182，1.760与0.185；0.031与0.861，0.030与0.862。从中可看出分析各中心的资料未发现两组疗效差别有统计学意义，这是各中心样本含量小造成的；另外显示合计栏四格表资料的相对危险度的估计值(RR)或比数比(OR)及其95%可信区间等信息，研究者可根据需要来选取。
, 百拇医药
小 结
由于小样本资料假阴性的概率比较大，采取多中心试验，在短时间内可收集到足够的样本，从而提高检验的效能，以达到科研的预期目的。但在多中心试验中，由于各中心的硬、软条件不等，中心混杂因素的影响是不可避免的，所以对多中心试验汇总的资料分析，就得考虑这个混杂因素，CMH统计分析方法从这方面出发来进行分层包括多中心试验资料的分析。
参考文献
1.Maura E.Stokes,Categorical Data Analysis Using the SAS System.North Carolina:SAS Institute Inc,1997:39～56
2.金丕焕，苏炳华.临床试验设计与统计分析.上海：上海科学技术文献出版社，1997：44
3.胡良平.现代统计学与SAS应用.北京：军事医学科学出版社，1996：191～197
, http://www.100md.com
附录：【SAS程序】
DATA cmh1；
DO h=1 TO 4;
DO s=1 TO 2;
DO r=1 TO 2;
INPUT f@@;
OUTPUT；
END；
END；
END；
CARDS；
49 7 41 13
, 百拇医药
47 3 40 8
50 6 40 10
44 8 40 8；
PROC FREQ；
WEIGHT f；
TABLES s*r/ALL;
TABLES h*s*r/ALL;
RUN；
(h-层数，s-行数，r-列数), http://www.100md.com
单位：史周华 吴翠珍 山东中医药大学预防医学教研室(250014); 汪涛 刘勤 上海医科大学卫生统计与社会医学教研室
关键词：
中国卫生统计990210 CMH统计分析(Cochran-Mantel-Haensel Statistics)，是Mantel于1963年在原有MH统计分析方法(1959年)的基础上提出来的，Koch等统计学家于1978至1988年使之发展和完善，现在习惯称之为扩展的MH卡方统计(Extended Mantel-Haensel Statistics)，也笼统称之为MH检验，可用于多中心试验的2×2，2×r和s×2以及s×r列联表资料的统计处理，本文阐述CMH统计分析方法在多中心试验2×2表资料的应用。
某药业集团研制了一种治疗慢性皮炎的新药，为了解该药的药物疗效，同某种常用药物的疗效作了比较，进行了多中心临床试验，资料如表1。
, 百拇医药
表1 新药与常用药物的疗效比较 临床试验中心
有效人数
无效人数
合计
中心1
新药
49
7
56
常用药物
41
13
54
, 百拇医药
小计
90
20
110
中心2
新药
47
3
50
常用药物
40
8
48
小计
, http://www.100md.com
87
11
98
中心3
新药
50
6
56
常用药物
40
10
50
小计
90
, 百拇医药
16
106
中心4
新药
44
8
52
常用药物
40
8
48
小计
84
16
, http://www.100md.com
100
简单合并
新药
190
24
214
常用药物
161
39
200
合计
351
63
, http://www.100md.com 414
本例是4个中心临床试验，属于分层的2×2表资料，CMH把每层的2×2表资料看成是一个独立的超几何分布，分层的2×2表资料就是重超几何分布，设有h层(或h个试验中心)，每一层的2×2表见表2。表2 第h层2×2列联表 处理组
有效人数
无效人数
合 计
第一组
nh11
nh12
nh1+
第二组
, 百拇医药
nh21
nh22
nh2+
合计
nh+1
nh+2
nh
在H0成立的情况下，nh11的期望值为：
方差为：
, 百拇医药
CMH卡方统计量为：
其中：h=1,2,…，q。q为层数；自由度v=1。
phi1=nhi1/nhi+表示第h层第i组的有效率，如第h层第1组的有效率ph11=nh11/nh1+。
ph11-ph21为各中心两个处理组的有效率之差。
考虑中心混杂因素的影响，四个中心资料简单合并作一般χ2检验即Pearson-χ2检验是不妥的，这里用CMH统计分析如下：
, http://www.100md.com
或
因为QMH值大于χ2(0.05，1)=3.841，所以P<0.05，说明在控制了多中心混杂因素的影响后，新药与常用药物的疗效差别有统计意义，考虑这种差别有实际意义，可认为新药的疗效好于常用药物的疗效。
值得说明的是：
(1)Mantel和Fleiss(1980)提出了多中心或分层试验CMH统计量的分布近似χ2分布，需满足如下条件：
其中(nh11)L=max(0，nh1+-nh+2)，(nh11)U=min(nh+1,hh1+)
, 百拇医药
本例临床试验中心1：(n111)L=max(0，n11+-n1+2)=max(0，56-20)=36，(n111)U=min(n1+1，n11+)=min(90，56)=56，同理，临床试验中心2、3、4的(n211)L、(n311)L、(n411)L分别为39、40、36；(n211)U、(n311)U、(n411)U分别为50、56、52。
可见，本例满足Mantel-Fleiss条件，CMH检验有效。
(2)当各中心两个处理组的有效率之差符号相同时，CMH检验的效能较高，否则较低。
, http://www.100md.com
本例4个试验中心新药与常用药物的有效率之差分别为0.1157、0.1067、0.0929、0.0128，均为正值，符号相同，CMH检验的效能较高，效果较好。
用SAS统计分析软件(6.10版以上)中的FREQ过程实现上述统计计算极为方便(其SAS程度见本文附录)。SAS输出结果比较详细，如：CMH统计量有3种，即非零相关(Nonzero Correlation)统计量，行平均秩分差异(Row Mean Scores Differ)统计量(也称方差分析统计量)，一般联系(General Association)统计量。对分层2×2表来讲，三者的值相等，也可看成是一回事。同时也输出各层即各中心2×2表的一般χ2检验和MH-χ2检验结果，本例1～4个试验中心各自的2×2表一般χ2检验和MH-χ2检验的统计量值与P值分别为2.476与0.116，2.453与0.117；2.796与0.094，2.768与0.096；1.777与0.182，1.760与0.185；0.031与0.861，0.030与0.862。从中可看出分析各中心的资料未发现两组疗效差别有统计学意义，这是各中心样本含量小造成的；另外显示合计栏四格表资料的相对危险度的估计值(RR)或比数比(OR)及其95%可信区间等信息，研究者可根据需要来选取。
, 百拇医药
小 结
由于小样本资料假阴性的概率比较大，采取多中心试验，在短时间内可收集到足够的样本，从而提高检验的效能，以达到科研的预期目的。但在多中心试验中，由于各中心的硬、软条件不等，中心混杂因素的影响是不可避免的，所以对多中心试验汇总的资料分析，就得考虑这个混杂因素，CMH统计分析方法从这方面出发来进行分层包括多中心试验资料的分析。
参考文献
1.Maura E.Stokes,Categorical Data Analysis Using the SAS System.North Carolina:SAS Institute Inc,1997:39～56
2.金丕焕，苏炳华.临床试验设计与统计分析.上海：上海科学技术文献出版社，1997：44
3.胡良平.现代统计学与SAS应用.北京：军事医学科学出版社，1996：191～197
, http://www.100md.com
附录：【SAS程序】
DATA cmh1；
DO h=1 TO 4;
DO s=1 TO 2;
DO r=1 TO 2;
INPUT f@@;
OUTPUT；
END；
END；
END；
CARDS；
49 7 41 13
, 百拇医药
47 3 40 8
50 6 40 10
44 8 40 8；
PROC FREQ；
WEIGHT f；
TABLES s*r/ALL;
TABLES h*s*r/ALL;
RUN；
(h-层数，s-行数，r-列数), http://www.100md.com