药物引起低钠血症的发病机制
作者：王贵银
单位：王贵银(山东省医药公司 250013)
关键词：药物不良反应；低钠血症；综述；发病机制▲
药物流行病学杂志000111 低钠血症通常指血浆钠浓度低于135 mol/L。药物可致低钠血症， 其发病机制包括抗利尿激素(ADH)促进的作用， 使游离水(free water)[1]排出量减少或通过肾脏对钠的排泄量增加所致。但在人体的健康状态处于良好的情况下， 某一种药物往往难以引起明显的低钠血症， 常为多种因素所造成的。
1 肾对游离水的清除率降低致机体总水量增加
1.1 刺激ADH过多的释放
患有这类低钠血症患者的特征为： 血容量正常， 血浆ADH增高， 致使过多的ADH引起抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)。这是药物引起低钠血症的一种常见的发病机制。这可能与下列因素有关： 直接刺激下丘脑， ADH释放增多； 经更高级中枢的影响间接作用于下丘脑； 或下丘脑渗透状态异常的重新安排， 使ADH释放阈值降低或调整渗透的器官改变了敏感度。
, 百拇医药
多巴胺拮抗剂引起低钠血症一般认为是直接或间接地刺激ADH过多释放所致。服用大剂量抗精神病药物的患者有超过25%的病人发生低钠血症， 在游离水处理异常时发病率则更高。氯氮平、甲氧氯普胺和抗精神病新药利培酮(risperidone)均可引起低钠血症[2，3]。慢性精神病患者有烦渴感者占20%， 可能是由于口渴的中枢整合存在缺陷所致。使人感兴趣的是， 氯氮平可减轻难治性精神分裂症患者中具有低钠血症史者的口渴程度[4]。
三环类、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和文拉法辛(venlafaxime)刺激ADH过多释放而引起低钠血症。服用SSRIs的患者同时使用利尿剂特别易于发生重症低钠血症。阿片类药物通过加强中枢肾上腺素能的驱动可刺激ADH过多释放。抗癫痫药物引起低钠血症较常见。卡马西平致低钠血症发生率为4.8%～40%(大多数病人无症状)。有报道支持卡马西平增加中枢渗透压受体的敏感性， 导致ADH过多释放。不过， 也不排除肾脏对ADH敏感性增强。
, 百拇医药
1.2 具有ADH样活性的ADH类似物
ADH抗利尿作用的受体是V2受体(V2-R)。用于治疗的大多数ADH类似物均在V2-R上具有某种活性， 故有一定程度的抗利尿作用。当过量摄入或补充水时， 由于单纯血液稀释导致的低钠血症， 用ADH类似物治疗可致必然的抗利尿作用。如果原发性烦渴患者使用ADH类似物治疗时连续过多饮水， 就可发生低钠血症。类似的情况可见于尿崩症和烦渴感缺陷的患者。据报道[5]， 夜间遗尿的患者使用ADH类似物可发生低钠血症， 50%的患者过量饮水是促成因素。使用长效类似物治疗胃肠出血的患者亦可发生低钠血症。其他垂体后叶素如催产素结构与ADH相似， 高剂量使用时有ADH作用， 可致母婴发生低钠血症。
1.3 远端肾单位水平上内源性ADH作用加强
非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制具有拮抗ADH作用的内源性前列腺素(PGs)合成， 发挥间接ADH作用。但是未同时使用利尿剂或无血容量减少时， NSAIDs极少引起低钠血症。磺酰脲类增加ADH活性， 其作用机制尚不清楚， 但ADH后受体(postreceptor)加强和肾脏PGs合成受抑已得到证实。还有人报道， 这类化合物有中枢作用。甲苯磺丁脲(tolbutamide)和格列本脲(glibenclamide)致低钠血症的发生率较氯磺丙脲(chlorpropamide)低。如同时使用利尿剂明显增加其危险性。ADH作用增强是环磷酰胺致低钠血症的作用机制之一， 但该药刺激中枢ADH释放和肾钠耗竭也已得到证实。
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2 钠耗竭： 肾钠丢失超过水的丢失
2.1 利尿剂
利尿剂通过肾单位阻断滤过钠的重吸收， 增加肾钠丢失， 从而诱发低钠血症。可是， 各类利尿剂的作用部位不同， 所致低钠血症的程度亦不尽相同。足以产生血容量减少的肾钠丢失是对非渗透性ADH释放的一种促进因素。在存在完整的逆流浓缩系统的情况下， 单纯钠丢失可导致远端肾单位水重吸收增加， 从而加重低钠血症。噻嗪类利尿剂阻断远曲小管电-中性钠/氯转运器(electro-neutral sodium-chloride transporter)， 而不影响髓质逆流渗透梯度形成。因此， 这类药物致钠丢失， 并不损害肾脏浓缩能力。正因这样的结果可致明显的低钠血症。对远端肾单位靶转运过程的其他利尿剂有相似的作用。例如， 螺内酯抑制依赖醛固酮合成的远端小管钠-钾-氢离子通道， 可引起明显的低钠血症。相反， 袢利尿剂阻断干扰髓质渗透递度形成的髓袢升支钠-钾-氯离子通道， 对远端肾单位影响有限， 故致低钠血症作用较弱。
, 百拇医药
2.2 血管紧张素转化酶抑制剂(ACI-Ⅰ)
症状性低钠血症是这类药物的少见并发症。这可能与电解质平衡相关调节系统过度受影响所致， 多见于充血性心力衰竭患者。严重的病例与口渴饮水或利尿剂相关。
3 肾盐丢失： 药物毒性的表现
有些药物引起肾盐丢失， 容量减少和低钠血症是药物对肾脏毒性的作用。如顺铂和碳铂可引起低钠血症[6]。其主要原因是药物引起肾小管病变直接丢失肾钠所致， 不适当刺激ADH释放亦是原因之一。长春新碱、长春碱、环磷酰胺和异环磷酰胺也可致肾小管损害。为了避免这些药物对肾脏和尿道的毒性作用， 常补充大量液体， 可能是引起低钠血症的关键因素。药物引起恶心呕吐具有非渗透性刺激ADH释放作用， 亦是细胞毒疗法致低钠血症的原因。白细胞介素-2可引起低钠血症， 其发病机制尚不清楚。AIDs患者常发生低钠血症， 可由多种因素引起。近年来发现两例肺囊虫肺炎患者接受大剂量SMZCo治疗时发生严重可逆性低钠血症， 是由直接肾毒性所致。
, 百拇医药
总之， 药物引起低钠血症可由多种因素引起， 尤其是出现症状性低钠血症时， 应作全面分析， 作出正确的判断， 做到合理用药和适当的处理。■
参考文献
[1]王国祥. 利尿药. 见： 杨藻宸， 主编. 医用药理学. 第3版. 北京： 人民卫生出版社， 1994. 531
[2]Oglvie AD,Croy MF.Clozapine and hyponatremia.Lancet, 1992, 340:672
[3]Whitten JR, Ruehter VL. Risperidone and hyponatremia: a case report. Ann Psychiat, 1997, 9:181
[4]Fuller MA, Jurjus G, Kwon K, et al. Clozapine reduces water-drinking behaviour in schizophrenic patients with pohdipsia. J Clin Psychopharm, 1996, 16:329
, http://www.100md.com
[5]Robson WLM, Norgaard JP, Leung AKC. Hyponatremia in patients with nocturnal enuresis treated with DDAVP. Europ J Pediat, 1996, 155:959
[6]Wadd NJ. Tiplady C, Roberts JT. Cisplatin and acute tubular necrosis. Clin Oncolog, 1997, 9:267
[7]Noto H, Kaneko Y, Takano T, Kurokawa K. Severe hyponatremia and hyperkalemia induced by trimethoprin-sulfamethoxazole in patients with pneumocystis carinii pneumonia. Intern Med, 1995, 34:96
收稿日期：1999-05-26
修稿日期：1999-11-30, http://www.100md.com
单位：王贵银(山东省医药公司 250013)
关键词：药物不良反应；低钠血症；综述；发病机制▲
药物流行病学杂志000111 低钠血症通常指血浆钠浓度低于135 mol/L。药物可致低钠血症， 其发病机制包括抗利尿激素(ADH)促进的作用， 使游离水(free water)[1]排出量减少或通过肾脏对钠的排泄量增加所致。但在人体的健康状态处于良好的情况下， 某一种药物往往难以引起明显的低钠血症， 常为多种因素所造成的。
1 肾对游离水的清除率降低致机体总水量增加
1.1 刺激ADH过多的释放
患有这类低钠血症患者的特征为： 血容量正常， 血浆ADH增高， 致使过多的ADH引起抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)。这是药物引起低钠血症的一种常见的发病机制。这可能与下列因素有关： 直接刺激下丘脑， ADH释放增多； 经更高级中枢的影响间接作用于下丘脑； 或下丘脑渗透状态异常的重新安排， 使ADH释放阈值降低或调整渗透的器官改变了敏感度。
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多巴胺拮抗剂引起低钠血症一般认为是直接或间接地刺激ADH过多释放所致。服用大剂量抗精神病药物的患者有超过25%的病人发生低钠血症， 在游离水处理异常时发病率则更高。氯氮平、甲氧氯普胺和抗精神病新药利培酮(risperidone)均可引起低钠血症[2，3]。慢性精神病患者有烦渴感者占20%， 可能是由于口渴的中枢整合存在缺陷所致。使人感兴趣的是， 氯氮平可减轻难治性精神分裂症患者中具有低钠血症史者的口渴程度[4]。
三环类、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和文拉法辛(venlafaxime)刺激ADH过多释放而引起低钠血症。服用SSRIs的患者同时使用利尿剂特别易于发生重症低钠血症。阿片类药物通过加强中枢肾上腺素能的驱动可刺激ADH过多释放。抗癫痫药物引起低钠血症较常见。卡马西平致低钠血症发生率为4.8%～40%(大多数病人无症状)。有报道支持卡马西平增加中枢渗透压受体的敏感性， 导致ADH过多释放。不过， 也不排除肾脏对ADH敏感性增强。
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1.2 具有ADH样活性的ADH类似物
ADH抗利尿作用的受体是V2受体(V2-R)。用于治疗的大多数ADH类似物均在V2-R上具有某种活性， 故有一定程度的抗利尿作用。当过量摄入或补充水时， 由于单纯血液稀释导致的低钠血症， 用ADH类似物治疗可致必然的抗利尿作用。如果原发性烦渴患者使用ADH类似物治疗时连续过多饮水， 就可发生低钠血症。类似的情况可见于尿崩症和烦渴感缺陷的患者。据报道[5]， 夜间遗尿的患者使用ADH类似物可发生低钠血症， 50%的患者过量饮水是促成因素。使用长效类似物治疗胃肠出血的患者亦可发生低钠血症。其他垂体后叶素如催产素结构与ADH相似， 高剂量使用时有ADH作用， 可致母婴发生低钠血症。
1.3 远端肾单位水平上内源性ADH作用加强
非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制具有拮抗ADH作用的内源性前列腺素(PGs)合成， 发挥间接ADH作用。但是未同时使用利尿剂或无血容量减少时， NSAIDs极少引起低钠血症。磺酰脲类增加ADH活性， 其作用机制尚不清楚， 但ADH后受体(postreceptor)加强和肾脏PGs合成受抑已得到证实。还有人报道， 这类化合物有中枢作用。甲苯磺丁脲(tolbutamide)和格列本脲(glibenclamide)致低钠血症的发生率较氯磺丙脲(chlorpropamide)低。如同时使用利尿剂明显增加其危险性。ADH作用增强是环磷酰胺致低钠血症的作用机制之一， 但该药刺激中枢ADH释放和肾钠耗竭也已得到证实。
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2 钠耗竭： 肾钠丢失超过水的丢失
2.1 利尿剂
利尿剂通过肾单位阻断滤过钠的重吸收， 增加肾钠丢失， 从而诱发低钠血症。可是， 各类利尿剂的作用部位不同， 所致低钠血症的程度亦不尽相同。足以产生血容量减少的肾钠丢失是对非渗透性ADH释放的一种促进因素。在存在完整的逆流浓缩系统的情况下， 单纯钠丢失可导致远端肾单位水重吸收增加， 从而加重低钠血症。噻嗪类利尿剂阻断远曲小管电-中性钠/氯转运器(electro-neutral sodium-chloride transporter)， 而不影响髓质逆流渗透梯度形成。因此， 这类药物致钠丢失， 并不损害肾脏浓缩能力。正因这样的结果可致明显的低钠血症。对远端肾单位靶转运过程的其他利尿剂有相似的作用。例如， 螺内酯抑制依赖醛固酮合成的远端小管钠-钾-氢离子通道， 可引起明显的低钠血症。相反， 袢利尿剂阻断干扰髓质渗透递度形成的髓袢升支钠-钾-氯离子通道， 对远端肾单位影响有限， 故致低钠血症作用较弱。
, 百拇医药
2.2 血管紧张素转化酶抑制剂(ACI-Ⅰ)
症状性低钠血症是这类药物的少见并发症。这可能与电解质平衡相关调节系统过度受影响所致， 多见于充血性心力衰竭患者。严重的病例与口渴饮水或利尿剂相关。
3 肾盐丢失： 药物毒性的表现
有些药物引起肾盐丢失， 容量减少和低钠血症是药物对肾脏毒性的作用。如顺铂和碳铂可引起低钠血症[6]。其主要原因是药物引起肾小管病变直接丢失肾钠所致， 不适当刺激ADH释放亦是原因之一。长春新碱、长春碱、环磷酰胺和异环磷酰胺也可致肾小管损害。为了避免这些药物对肾脏和尿道的毒性作用， 常补充大量液体， 可能是引起低钠血症的关键因素。药物引起恶心呕吐具有非渗透性刺激ADH释放作用， 亦是细胞毒疗法致低钠血症的原因。白细胞介素-2可引起低钠血症， 其发病机制尚不清楚。AIDs患者常发生低钠血症， 可由多种因素引起。近年来发现两例肺囊虫肺炎患者接受大剂量SMZCo治疗时发生严重可逆性低钠血症， 是由直接肾毒性所致。
, 百拇医药
总之， 药物引起低钠血症可由多种因素引起， 尤其是出现症状性低钠血症时， 应作全面分析， 作出正确的判断， 做到合理用药和适当的处理。■
参考文献
[1]王国祥. 利尿药. 见： 杨藻宸， 主编. 医用药理学. 第3版. 北京： 人民卫生出版社， 1994. 531
[2]Oglvie AD,Croy MF.Clozapine and hyponatremia.Lancet, 1992, 340:672
[3]Whitten JR, Ruehter VL. Risperidone and hyponatremia: a case report. Ann Psychiat, 1997, 9:181
[4]Fuller MA, Jurjus G, Kwon K, et al. Clozapine reduces water-drinking behaviour in schizophrenic patients with pohdipsia. J Clin Psychopharm, 1996, 16:329
, http://www.100md.com
[5]Robson WLM, Norgaard JP, Leung AKC. Hyponatremia in patients with nocturnal enuresis treated with DDAVP. Europ J Pediat, 1996, 155:959
[6]Wadd NJ. Tiplady C, Roberts JT. Cisplatin and acute tubular necrosis. Clin Oncolog, 1997, 9:267
[7]Noto H, Kaneko Y, Takano T, Kurokawa K. Severe hyponatremia and hyperkalemia induced by trimethoprin-sulfamethoxazole in patients with pneumocystis carinii pneumonia. Intern Med, 1995, 34:96
收稿日期：1999-05-26
修稿日期：1999-11-30, http://www.100md.com