抗人类免疫缺陷病毒药物的不良反应
作者：张娜 彭敦仁
单位：张娜 彭敦仁(天津市计划生育研究所 300191)
关键词：
药物流行病学杂志000108
1997年底以前经美国FDA批准上市的药物有如下几种： ① 核苷类逆转录酶抑制剂： 齐多夫定(zidovudine, AZT)， 去羟肌苷(didanosine, DDI), 扎西他滨(zalcitabine)， 司塔夫定(stavudine)和拉米夫定(lamivudine)； ② 非核苷类逆转录酶抑制剂： 奈韦拉平(nevirapine)， 地拉韦定(delairdine)； ③ HIV蛋白酶抑制剂： 沙奎那韦(saquinavir)， 茚地那韦(indinavir)和利托那韦(ritonavir)； ④ 其它抗病毒药物： 阿昔洛韦、干扰素等。在早期多采用单剂或序贯单剂治疗， 近年来则发现联合多剂治疗抗病毒复制效果明显优于单剂治疗[1]。由于这些药物均存在一些不良反应， 因此在临床上应慎重选用。本文主要讨论几种常用抗HIV药物的不良反应。
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1 单剂治疗及其不良反应
1.1 齐多夫定
1.1.1血液系统的副作用
齐多夫定的常见副作用是贫血和中性粒细胞减少症。在早期研究中， 高剂量齐多夫定用于治疗HIV阳性病人病情发展阶段， 贫血和中性粒细胞减少发生率可达39%或51%， 因而导致病人减少或终止治疗。对于症状较轻或无症状HIV阳性病人[2]， 贫血发生率为5%～8.5%， 中性粒细胞减少发生率4%～8.7%， 少见药物引起的血液方面的毒性， 适当为病人服用一些细胞生长因子(如粒细胞刺激因子、红细胞生成素等)是可行的。
1.1.2 其它不良反应
已报道齐多夫定的其它不良反应有恶心， 呕吐， 头痛， 肌肉痛， 失眠。临床试验中发现， 用药组的血清转氨酶水平与安慰剂组相比没有增高， 也没有发现剂量依赖关系[3]。最初， 齐多夫定剂量为1 000～1 500 mg/d， 以后研究发现， 每日500或600 mg甚至300或400 mg的低剂量仍然有效。现在推荐齐多夫定的治疗剂量为500～600 mg/d。齐多夫定和其它核苷类似物均有线粒体毒性[4]， 这可能是用核苷类似物治疗的病人发生肌病、乳酸酸中毒和肝脏受损的原因。肝脏毒性表现为肝大和肝脏脂肪变性。Freiman[5]回顾了以往8 000例艾滋病人， 排除其它原因后发现， 经核苷类似物治疗的病人中发生了6例致命性和2例非致命性的肝脏脂肪变性。另外， 发现长期用齐多夫定治疗的病人肌病发生率也很高， 在这些病人中可出现线粒体畸变。
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1.2 去羟肌苷(DDI)
DDI的主要不良反应是腹泻、胰腺炎(有时会致命)及神经性疾病[3]。较轻的不良反应有失眠、一过性腹痛、焦虑、易怒和头疼。对72例用此药治疗的病人5年随访中， 胰腺炎发生率8%， 神经病发生率15%， 转氨酶水平升高10%， 高血糖6%， 部分病人发现细胞、粒细胞减少及贫血， 发生率分别达17%， 24%和13%[3]。使用DDI与单剂连续使用齐多夫定相比， 血液系统不良反应较少， 其不良反应的发生率与剂量有关， 在艾滋病人病情较重时不良反应发生率会更高。另外， 43例HIV阳性儿童用此药后， 3例发生视网膜病变， 而成人只有1例报道[6]。
1.3 扎西他滨
主要的副作用是与时间和剂量有依赖关系的周围神经病变， 有时必须停止治疗， 以防病人丧失劳动力及长期持续性的神经病变。在有症状的HIV阳性病人中， 用扎西他滨2.25 mg治疗者， 中重度神经病变23%， 而齐多夫定600 mg的发生率13%[7]。对无症状病人两种药物导致神经病变的发生率差异不显著。此药的另一个常见不良反应是胃溃疡， 不同研究报道的发生率为3%～17%。Abrams等[8]报道了46例使用齐多夫定发生耐药性或不良反应较大而改用DDI或扎西他滨单剂治疗， 每组都有不良反应发生。但副反应类型不同， 周围神经病变扎西他滨组明显高与DDI组， 腹泻和腹痛的发生DDI组较高， 胰腺炎仅发生在DDI组， 胃炎仅发生在扎西他滨组。
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1.4 拉米夫定
拉米夫定的严重毒性较少[9]。与其它核苷类似物相比， 拉米夫定与线粒体DNA结合较少， 因此对线粒体DNA合成的抑制性相对较小。对221例病人用不同剂量的拉米夫定进行临床Ⅰ、Ⅱ期试验， 显示效果较好， 副作用很少。常见的副作用有腹泻、疲乏无力、头疼、咳嗽、失眠、肌肉疼。在无症状的HIV阳性病人中， 血液系统不良反应很少， 有症状病人高剂量拉米夫定可导致中性粒细胞减少， 且与剂量有依赖关系。
1.5 司塔夫定
主要不良反应是与剂量相关的周围神经性病变[10]。41例病情发展阶段病人的Ⅰ期临床试验发生率55%， 高剂量组[剂量为4， 8和12 mg/(kg.d)]71%， 低剂量组[剂量为0.5， 1和2 mg/(kg.d)]35%。其它不良反应有肝毒性10%， 血液系统不良反应基础值正常的病人4%， 基础值异常的病人高达22%。不能耐受齐多夫定治疗的病人， 用此药治疗后， 20%的严重贫血患者恢复正常， 中性粒细胞也有所恢复。用司塔夫定长期治疗不会出现HIV耐药菌株， 这与齐多夫定不同。
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1.6 利托那韦
最常见的不良反应为胃肠道反应、精神障碍等， 生化指标的异常表现为高甘油三酯症以及转氨酶升高。最近有作者报道3名艾滋病人用利托那韦治疗后10～15 d出现肾功能不全， 但在停用药1周后血清肌酸苷恢复至正常值。
2 联合治疗
2.1 齐多夫定合用扎西他滨
这两种药物联合应用的两项研究中发现， 二者无药代动力学的交叉影响， 也不增加毒性， 严重不良反应的发生与单剂使用差异不显著[5]。CD4细胞计数<50 cells/mm3的HIV阳性病人， 中性白细胞减少齐多夫定单剂组41%， 扎西他滨组18%， 联合用药组35%。Skowron等的研究报道， 联合用药后血液学毒性发生较少， 神经性病变的发生高于单剂用药。
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2.2 齐多夫定合用DDI
将齐多夫定300 mg/d加DDI 250 mg/d与齐多夫定600 mg/d和DDI 500 mg/d进行配对研究发现， 治疗1年后的不良反应差异无显著性， 病人对联合用药的耐药性较好， 但临床效果三组没有差别。严重血液学不良反应联合用药组发生较少， 严重肝脏毒性发生率没有差异， 在其它研究中联合用药的常见副反应是恶心、呕吐， 胰腺炎发生率很低[11]。
2.3 齐多夫定合用拉米夫定
在二者联合用药的研究中发现， 最常见的不良反应是胃肠道反应， 比单剂拉米夫定组要高； 其次是头痛、中性白细胞减少、转氨酶水平增高[12]。
2.4 齐多夫定合用奈韦拉平
用奈韦拉平与核苷类似物合用治疗临床症状或免疫功能恶化的HIV感染的成年病人， 比单用后者有明显高的抗HIV活性， 同时发现也有高敏感性反应。48周的随机双盲空白对照试验， 将奈韦拉平(200 mg/d， 2周， 然后400 mg/d)作为齐多夫定(600 mg/d)和去羟肌苷(400 mg/d)治疗的398名HIV-Ⅰ感染者的辅助用药显示CD绝对细胞数明显增加， 单个核细胞感染HIV-Ⅰ滴度降低和血浆HIV RNA水平下降， 对疾病进程中的危险因素没有明显的影响。其主要常见不良反应是胃肠道反应[13，14]。
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2.5 茚地那韦与反转录酶抑制剂联合
美国的一项研究[15]表明， 茚地那韦将是治疗艾滋病的基础药物， 与两种反转录酶抑制剂联合治疗艾滋病， 可使艾滋病患者死亡率降低50%。在长达1年的随访研究中发现， 病人耐受性较好。主要治疗方案是茚地那韦2 400 mg/d、拉米夫定300 mg/d， 齐多夫定600 mg/d或司塔夫定， 三药联合组经拉米夫定与齐多夫定二药合用治疗效果明显增加， 不良反应方面无明显差异。
2.6 地拉韦定与其它抗HIV药物合用
地拉韦定是1997年刚获美国FDA批准上市的一种非核苷类反转录酶抑制剂， 它需要与其它抗HIV药物合用， 适用于所有受到HIV感染的病人。地拉韦定可增加茚地那韦的血药浓度， 如果二者合用， 应当将茚地那韦的剂量减少至600 mg， 3次/d。其严重不良反应尚缺乏资料[16]。
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3 结 论
一种好的抗HIV药物应能有效地控制疾病的急性发作， 或者抑制复发， 又无难以接受的不良反应， 目前用于临床的抗HIV药物都有一些不良反应， 尤其在长期使用后， 严重不良反应更加突出， 为此许多研究者正试图寻求更好的治疗方案以及更新的药物。■
参考文献
[1]Lang JMA. Combination antieretroviral therapy: back to the future? Drugs, 1995, 49(Suppl 1):32～37
[2]Concorde Coordination Committee. Concorde: MRC/ANRS randomised doubleblind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet, 1994, 343:871～881
, 百拇医药
[3]Nguyen BY, Yarchoan R, Wyvill KM, et al. Five-year follow up of a phase Ⅰ study of didanosine in patients with advanced human immunhodeficiency virus infection. J Infect Dis, 1995, 171(5):1180～1189
[4]Swartz MN. Mitochondrial toxicity-new adverse drug effects. N Engl J Med, 1995, 333:1146～1148
[5]Freiman JP, Helfert KE, Hamrell MR, et al. Hepatomegaly with severe steatosis in HIV-seropositive patients. AIDS, 1993, 7(3):379～385
, 百拇医药
[6]Whitcup SM, Dastgheib K, Nussenblatt RB, et al. A clinicopathologic report of retinal lesions associated with didanosine. Arch Ophthalmol, 1994, 112(12):1594～1598
[7]Fischi MA, Olson RM, Follansbe SE, et al. Combination and monotherapy with zidovudine and zalcitabine in patients with adanced HIV disease. Ann Intern Med, 1995, 122(1):24～32
[8]Abrams DI, Goldman AI, Launer C, et al. A comparative trial of didanosine or zalcitabine after treatment with zidovudine in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med, 1994, 330(10):657～662
, 百拇医药
[9]Collier AC, Coombs RW, Schoenfeld DA, et al. Treatment of human im munodeficiency virus infection with saquinavir, zidovudine and zalcitabine. N Engl J Md, 1996, 334:1011～1017
[10]Anon. A new anti-HIV drug: Stavudine, Drugs Fut, 1996, 21(10):1084～1086
[11]Ragni MV, Amato DA, LoFaro ML, et al. Randomized study of didanosine monotherapy and combination therapy with zidovudine in hemophilic and nonhemophilic subjects with asymptomatic human immunodeficiency virus-1 infection. Blood, 1995, 85(9):2337～2346
, 百拇医药
[12]Eron JJ, Benoit SL, Jemsek J, et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500 cd4+cells per cubic millimeter. N Engl J Med, 1995, 333:1662～1669
[13]D′ Aquila RT, Hughers MD, Johnson VA, et al. Nevirapine, zidovudme and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patient with HIV infection: a randomised double-bline, placebo-controlld trial. Ann Intern Med, 1996, 124:1019～1030
[14]Anon. A new anti-HIV drug: Nevirapine, Drugs Fut, 1996, 21(10):1072～1073
[15]杨 军. 三种药物联合治疗艾滋病患者死亡率降低一半. 国外医学药学分册， 1997， 24(5)：313
[16]雷二庆. 地拉韦定首次获批准. 国外医学药学分册， 1997， 24(5)：314～315
收稿日期：1998-05-28
修稿日期：1999-06-25, 百拇医药
单位：张娜 彭敦仁(天津市计划生育研究所 300191)
关键词：
药物流行病学杂志000108
1997年底以前经美国FDA批准上市的药物有如下几种： ① 核苷类逆转录酶抑制剂： 齐多夫定(zidovudine, AZT)， 去羟肌苷(didanosine, DDI), 扎西他滨(zalcitabine)， 司塔夫定(stavudine)和拉米夫定(lamivudine)； ② 非核苷类逆转录酶抑制剂： 奈韦拉平(nevirapine)， 地拉韦定(delairdine)； ③ HIV蛋白酶抑制剂： 沙奎那韦(saquinavir)， 茚地那韦(indinavir)和利托那韦(ritonavir)； ④ 其它抗病毒药物： 阿昔洛韦、干扰素等。在早期多采用单剂或序贯单剂治疗， 近年来则发现联合多剂治疗抗病毒复制效果明显优于单剂治疗[1]。由于这些药物均存在一些不良反应， 因此在临床上应慎重选用。本文主要讨论几种常用抗HIV药物的不良反应。
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1 单剂治疗及其不良反应
1.1 齐多夫定
1.1.1血液系统的副作用
齐多夫定的常见副作用是贫血和中性粒细胞减少症。在早期研究中， 高剂量齐多夫定用于治疗HIV阳性病人病情发展阶段， 贫血和中性粒细胞减少发生率可达39%或51%， 因而导致病人减少或终止治疗。对于症状较轻或无症状HIV阳性病人[2]， 贫血发生率为5%～8.5%， 中性粒细胞减少发生率4%～8.7%， 少见药物引起的血液方面的毒性， 适当为病人服用一些细胞生长因子(如粒细胞刺激因子、红细胞生成素等)是可行的。
1.1.2 其它不良反应
已报道齐多夫定的其它不良反应有恶心， 呕吐， 头痛， 肌肉痛， 失眠。临床试验中发现， 用药组的血清转氨酶水平与安慰剂组相比没有增高， 也没有发现剂量依赖关系[3]。最初， 齐多夫定剂量为1 000～1 500 mg/d， 以后研究发现， 每日500或600 mg甚至300或400 mg的低剂量仍然有效。现在推荐齐多夫定的治疗剂量为500～600 mg/d。齐多夫定和其它核苷类似物均有线粒体毒性[4]， 这可能是用核苷类似物治疗的病人发生肌病、乳酸酸中毒和肝脏受损的原因。肝脏毒性表现为肝大和肝脏脂肪变性。Freiman[5]回顾了以往8 000例艾滋病人， 排除其它原因后发现， 经核苷类似物治疗的病人中发生了6例致命性和2例非致命性的肝脏脂肪变性。另外， 发现长期用齐多夫定治疗的病人肌病发生率也很高， 在这些病人中可出现线粒体畸变。
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1.2 去羟肌苷(DDI)
DDI的主要不良反应是腹泻、胰腺炎(有时会致命)及神经性疾病[3]。较轻的不良反应有失眠、一过性腹痛、焦虑、易怒和头疼。对72例用此药治疗的病人5年随访中， 胰腺炎发生率8%， 神经病发生率15%， 转氨酶水平升高10%， 高血糖6%， 部分病人发现细胞、粒细胞减少及贫血， 发生率分别达17%， 24%和13%[3]。使用DDI与单剂连续使用齐多夫定相比， 血液系统不良反应较少， 其不良反应的发生率与剂量有关， 在艾滋病人病情较重时不良反应发生率会更高。另外， 43例HIV阳性儿童用此药后， 3例发生视网膜病变， 而成人只有1例报道[6]。
1.3 扎西他滨
主要的副作用是与时间和剂量有依赖关系的周围神经病变， 有时必须停止治疗， 以防病人丧失劳动力及长期持续性的神经病变。在有症状的HIV阳性病人中， 用扎西他滨2.25 mg治疗者， 中重度神经病变23%， 而齐多夫定600 mg的发生率13%[7]。对无症状病人两种药物导致神经病变的发生率差异不显著。此药的另一个常见不良反应是胃溃疡， 不同研究报道的发生率为3%～17%。Abrams等[8]报道了46例使用齐多夫定发生耐药性或不良反应较大而改用DDI或扎西他滨单剂治疗， 每组都有不良反应发生。但副反应类型不同， 周围神经病变扎西他滨组明显高与DDI组， 腹泻和腹痛的发生DDI组较高， 胰腺炎仅发生在DDI组， 胃炎仅发生在扎西他滨组。
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1.4 拉米夫定
拉米夫定的严重毒性较少[9]。与其它核苷类似物相比， 拉米夫定与线粒体DNA结合较少， 因此对线粒体DNA合成的抑制性相对较小。对221例病人用不同剂量的拉米夫定进行临床Ⅰ、Ⅱ期试验， 显示效果较好， 副作用很少。常见的副作用有腹泻、疲乏无力、头疼、咳嗽、失眠、肌肉疼。在无症状的HIV阳性病人中， 血液系统不良反应很少， 有症状病人高剂量拉米夫定可导致中性粒细胞减少， 且与剂量有依赖关系。
1.5 司塔夫定
主要不良反应是与剂量相关的周围神经性病变[10]。41例病情发展阶段病人的Ⅰ期临床试验发生率55%， 高剂量组[剂量为4， 8和12 mg/(kg.d)]71%， 低剂量组[剂量为0.5， 1和2 mg/(kg.d)]35%。其它不良反应有肝毒性10%， 血液系统不良反应基础值正常的病人4%， 基础值异常的病人高达22%。不能耐受齐多夫定治疗的病人， 用此药治疗后， 20%的严重贫血患者恢复正常， 中性粒细胞也有所恢复。用司塔夫定长期治疗不会出现HIV耐药菌株， 这与齐多夫定不同。
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1.6 利托那韦
最常见的不良反应为胃肠道反应、精神障碍等， 生化指标的异常表现为高甘油三酯症以及转氨酶升高。最近有作者报道3名艾滋病人用利托那韦治疗后10～15 d出现肾功能不全， 但在停用药1周后血清肌酸苷恢复至正常值。
2 联合治疗
2.1 齐多夫定合用扎西他滨
这两种药物联合应用的两项研究中发现， 二者无药代动力学的交叉影响， 也不增加毒性， 严重不良反应的发生与单剂使用差异不显著[5]。CD4细胞计数<50 cells/mm3的HIV阳性病人， 中性白细胞减少齐多夫定单剂组41%， 扎西他滨组18%， 联合用药组35%。Skowron等的研究报道， 联合用药后血液学毒性发生较少， 神经性病变的发生高于单剂用药。
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2.2 齐多夫定合用DDI
将齐多夫定300 mg/d加DDI 250 mg/d与齐多夫定600 mg/d和DDI 500 mg/d进行配对研究发现， 治疗1年后的不良反应差异无显著性， 病人对联合用药的耐药性较好， 但临床效果三组没有差别。严重血液学不良反应联合用药组发生较少， 严重肝脏毒性发生率没有差异， 在其它研究中联合用药的常见副反应是恶心、呕吐， 胰腺炎发生率很低[11]。
2.3 齐多夫定合用拉米夫定
在二者联合用药的研究中发现， 最常见的不良反应是胃肠道反应， 比单剂拉米夫定组要高； 其次是头痛、中性白细胞减少、转氨酶水平增高[12]。
2.4 齐多夫定合用奈韦拉平
用奈韦拉平与核苷类似物合用治疗临床症状或免疫功能恶化的HIV感染的成年病人， 比单用后者有明显高的抗HIV活性， 同时发现也有高敏感性反应。48周的随机双盲空白对照试验， 将奈韦拉平(200 mg/d， 2周， 然后400 mg/d)作为齐多夫定(600 mg/d)和去羟肌苷(400 mg/d)治疗的398名HIV-Ⅰ感染者的辅助用药显示CD绝对细胞数明显增加， 单个核细胞感染HIV-Ⅰ滴度降低和血浆HIV RNA水平下降， 对疾病进程中的危险因素没有明显的影响。其主要常见不良反应是胃肠道反应[13，14]。
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2.5 茚地那韦与反转录酶抑制剂联合
美国的一项研究[15]表明， 茚地那韦将是治疗艾滋病的基础药物， 与两种反转录酶抑制剂联合治疗艾滋病， 可使艾滋病患者死亡率降低50%。在长达1年的随访研究中发现， 病人耐受性较好。主要治疗方案是茚地那韦2 400 mg/d、拉米夫定300 mg/d， 齐多夫定600 mg/d或司塔夫定， 三药联合组经拉米夫定与齐多夫定二药合用治疗效果明显增加， 不良反应方面无明显差异。
2.6 地拉韦定与其它抗HIV药物合用
地拉韦定是1997年刚获美国FDA批准上市的一种非核苷类反转录酶抑制剂， 它需要与其它抗HIV药物合用， 适用于所有受到HIV感染的病人。地拉韦定可增加茚地那韦的血药浓度， 如果二者合用， 应当将茚地那韦的剂量减少至600 mg， 3次/d。其严重不良反应尚缺乏资料[16]。
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3 结 论
一种好的抗HIV药物应能有效地控制疾病的急性发作， 或者抑制复发， 又无难以接受的不良反应， 目前用于临床的抗HIV药物都有一些不良反应， 尤其在长期使用后， 严重不良反应更加突出， 为此许多研究者正试图寻求更好的治疗方案以及更新的药物。■
参考文献
[1]Lang JMA. Combination antieretroviral therapy: back to the future? Drugs, 1995, 49(Suppl 1):32～37
[2]Concorde Coordination Committee. Concorde: MRC/ANRS randomised doubleblind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet, 1994, 343:871～881
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[3]Nguyen BY, Yarchoan R, Wyvill KM, et al. Five-year follow up of a phase Ⅰ study of didanosine in patients with advanced human immunhodeficiency virus infection. J Infect Dis, 1995, 171(5):1180～1189
[4]Swartz MN. Mitochondrial toxicity-new adverse drug effects. N Engl J Med, 1995, 333:1146～1148
[5]Freiman JP, Helfert KE, Hamrell MR, et al. Hepatomegaly with severe steatosis in HIV-seropositive patients. AIDS, 1993, 7(3):379～385
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[6]Whitcup SM, Dastgheib K, Nussenblatt RB, et al. A clinicopathologic report of retinal lesions associated with didanosine. Arch Ophthalmol, 1994, 112(12):1594～1598
[7]Fischi MA, Olson RM, Follansbe SE, et al. Combination and monotherapy with zidovudine and zalcitabine in patients with adanced HIV disease. Ann Intern Med, 1995, 122(1):24～32
[8]Abrams DI, Goldman AI, Launer C, et al. A comparative trial of didanosine or zalcitabine after treatment with zidovudine in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med, 1994, 330(10):657～662
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[9]Collier AC, Coombs RW, Schoenfeld DA, et al. Treatment of human im munodeficiency virus infection with saquinavir, zidovudine and zalcitabine. N Engl J Md, 1996, 334:1011～1017
[10]Anon. A new anti-HIV drug: Stavudine, Drugs Fut, 1996, 21(10):1084～1086
[11]Ragni MV, Amato DA, LoFaro ML, et al. Randomized study of didanosine monotherapy and combination therapy with zidovudine in hemophilic and nonhemophilic subjects with asymptomatic human immunodeficiency virus-1 infection. Blood, 1995, 85(9):2337～2346
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[12]Eron JJ, Benoit SL, Jemsek J, et al. Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500 cd4+cells per cubic millimeter. N Engl J Med, 1995, 333:1662～1669
[13]D′ Aquila RT, Hughers MD, Johnson VA, et al. Nevirapine, zidovudme and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patient with HIV infection: a randomised double-bline, placebo-controlld trial. Ann Intern Med, 1996, 124:1019～1030
[14]Anon. A new anti-HIV drug: Nevirapine, Drugs Fut, 1996, 21(10):1072～1073
[15]杨 军. 三种药物联合治疗艾滋病患者死亡率降低一半. 国外医学药学分册， 1997， 24(5)：313
[16]雷二庆. 地拉韦定首次获批准. 国外医学药学分册， 1997， 24(5)：314～315
收稿日期：1998-05-28
修稿日期：1999-06-25, 百拇医药