药物变态反应专题讲座之六药物变态反应的诊断
作者：李世荫
单位：李世荫(北京医科大学第三临床学院皮肤科 100083)
关键词：
药物流行病学杂志000117 1 反应是否为变态反应性
可根据下述标准， 分析皮疹为变应性还是为非变应性。
1.1 既往对药物的耐受性
病人对引发变态反应的药物， 过去多能较好耐受。
1.2 药物剂量
药物变态反应的发生， 多出现在常用的治疗剂量， 有时小于常用剂量也可出现， 故可依此除外毒性反应或蓄积作用。
, 百拇医药
1.3 临床表现
药物变态反应的表现， 常与其它物质引起的变态反应性疾病相似， 但与药物的药理学作用不同。对治疗中出现的异常现象， 当伴有典型变态反应性疾病的临床特点， 如血清病样反应、 过敏性休克、 荨麻疹、 血管性水肿、 哮喘及接触性皮炎时， 应着重考虑药物变态反应的可能性。
1.4 潜伏期
变态反应的发生， 有肯定的潜伏期， 一般为7～10 d。短于潜伏期时， 因过敏状态还未形成， 对所用药物不会发生反应。过敏状态形成之后， 再用该药， 则在数十分钟至24 h内将发生反应， 一般不超过72 h。
1.5 反应再发
这种反应一旦发生， 以后再用该药或与其化学构造相似的药物， 既使用量很小， 也可引起再发。
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1.6 好发于易感性个体
这种反应只见于少数有易感性的人。这种人或其家族成员常有变应性疾病的历史。注意不要把其他药物反应看成是药物变态反应。
1.7 病程的自限性
绝大多数的病程具有自限性， 停用致敏药物后就可以很快消退， 只有少数例外。
1.8 其他
抗组织胺药物和皮质类固醇激素有较好效果； 有些病人有嗜酸性白细胞增加等。这些都可有助于判断， 但应注意有些其它疾病也可出现类似情况， 故只能作为参考。
2 注意与药理学的不良反应， 特别是组织胺释放药引发的反应相鉴别
由药物引起的其他不良反应， 有时可与变应性反应相混淆， 需要注意加以鉴别。与药物的过量或由药物间的相互作用引发的毒性反应、 不耐受及其他不良反应的鉴别， 前已做了讨论， 此处从略。这里只讨论因某些药物的组织胺释放作用引起的有关反应。
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药物引发的类似变态反应的症状， 并不一定都是变态反应机制致导。常见的荨麻疹型反应， 多数是变态反应机制产生的， 但也可由于组织胺释放机制致成。阿司匹林引发的荨麻疹， 可由于变态反应， 也可由于组织胺释放机制所致。组织胺释放机制是与变态反应无关的药理作用。吗啡、 可待因、 哌替啶、 士的宁、 司替巴脒(stilbamidine)、 多粘菌素B、 硫胺、 筒箭毒碱、 阿托品、 奎宁、 毛果芸香碱等都可能通过其药理学作用使组织胺释放。释放的组织胺的有效浓度， 因药因人而异。由含碘的X线造影剂及右旋醣酐等致成的即发型反应， 也可能属于这种机制。药物变态反应引起的面红、 瘙痒、 荨麻疹、 血管性水肿、 支气管痉挛和偶然出现的血压降低， 与药理学作用引起的组织胺释放所致成的症状， 常易互相混淆。由非变态反应机制引起慢性荨麻疹的病人， 对组织胺释放药物的易感性可能增加。有肥大细胞增多症(如色素性荨麻疹、 肥大细胞痣、 弥漫性皮肤肥大细胞增多症及系统性肥大细胞增多症)的病人， 对小量组织胺释放药可能产生严重的反应。组织胺释放药所致反应的主要特点是， 第一次接受这类药物时即可出现症状， 多无既往用药史， 此点可供鉴别。
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3 病因诊断——致敏药物的分析
3.1 药物与症状的关系
药物种类和临床表现之间不存在固定不变的联系， 不能要求通过临床表现断定致敏药物的种类。但临床事实告诉我们， 某些药物时常出现某些反应， 对推测致敏药物的种类可起一定的线索作用。因此， 在临床推断中， 过去报告资料中提供的经验具有一定的参考价值， 只是在具体应用中不要只凭过去的经验生搬硬套。
3.2 反应发生与用药时间的关系
对绝大多数药物而言， 致敏时间(sensitization time)也就是所谓潜伏期(latent period)——初次使用或接触药物至变态反应临床表现开始出现的时间——约为7～10 d， 很少在一周以内。反应时间(reaction time)——药物变态反应症状的出现与末次用药相距的时间——一般很短。例如过敏性休克多在末次用药后几秒钟或几十分钟内出现， 个别病例可在1h以上。过敏性休克多出现于过去已被致敏， 并已有几天或几年时间未再接触， 这次又使用该致敏药物之时。有些类型的反应时间可长达两天甚至几周， 例如血清病样综合征。
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对致敏时间和反应时间的正确分析， 可帮助推断致敏药物， 但不能单纯根据时间上的联系轻易得出结论， 还要注意是否为好发变态反应的药物及临床表现的特点， 要细致进行分析。
在推断药物与反应发生的时间关系时， 详细和准确的病史很重要。一定要仔细询问病人在反应发生前的用药史， 尤其是反应出现前两周内的用药史。对病人用过的每一种药都要仔细地分析和估计， 常见的致敏药物固然常致成反应， 但对较少致敏的药物也不应忽视。
3.3 光敏感性因素
外用、 口服或注射药物之后， 人体受日光照晒的部位可发生湿疹皮炎样反应， 表现为红斑、 水肿、 丘疹或小水疱， 愈后留色素斑。其发生机制有两种， 光毒性(phototoxic)和光变应性(photoallergic)。药物的光变应性反应好发于日光照晒部位， 如面、 颈前、 手背或其他易受日晒部位。对于发生在上述部位的皮肤病变， 要考虑到光变应机制的可能， 应详询服药和光照历史。引起这种反应的药物常见者有四环素类、 灰黄霉素、 氯丙嗪、 氢氯噻嗪、 磺胺和合成甜味剂等内用药， 以及焦油类、 水杨酸类及六氯酚等外用药。
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3.4 药物中不纯物质的反应
不纯物质主要见于有完全抗原性质的药物， 如各种疫苗、 各种动物器官制剂等。当诊断由完全抗原性质药物引发的变态反应时， 要注意制剂中的不纯物质或添加剂的作用。如为制剂中的不纯物质或添加剂引起的反应， 则可用合成制剂取代器官制剂。取自人脑下垂体的或合成的促肾上腺皮质激素， 在大多数情况下不发生变态反应。有一例糖尿病病人注射由动物器官提取的胰岛素后， 出现全身荨麻疹性反应， 用合成胰岛素皮试阴性， 改用合成制剂后无反应发生。
3.5 停药观察
大多数药物变态反应病例， 在停用致敏药物之后， 其临床症状在较短时间内或减轻或消失， 故停药观察有时可作为有力的诊断手段， 但如同时使用几种药物时， 则判断困难。在少数情况下， 有些临床症状在停用有关致敏药物之后， 还可持续存在数周或数月， 例如长效青霉素等长效制剂及排泄缓慢的溴剂、 碘剂及砷剂引起的反应便是如此。另外， 已造成的不可复性的组织损伤， 虽停用致敏药物， 但病情仍可继续恶化， 甚至最后死亡， 例如粒细胞缺乏症、 全血细胞减少症、 大疱性表皮坏死性松解型药疹及剥脱性皮炎等。停药观察对这种病例的诊断有时无用， 但要注意， 这并不能成为不需停药的理由。
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3.6 诱发试验
诱发试验是指给病人再用可疑致敏药物， 观察是否可引起症状再发。这种方法虽能较可靠地确定病因， 但很危险， 有时甚至引起死亡， 不宜应用。有人主张在少数情况下， 对轻症反应可进行这种试验。如考虑到前一次发生轻症反应， 后一次有可能发生严重反应的临床事实， 还是不用为妥。除非病人的病情十分危重， 非此药就不能挽救生命时， 也必须对可能发生的一切情况有充分估计， 有充分的应急准备， 处理上有足够的经验， 才能考虑谨慎进行。
4 试验诊断
上述的临床诊断方法， 虽仍属于推断性的， 却常能较准确地判明致敏药物的种类， 能满足一般临床工作的需要， 但在几种致敏药物的同时应用时， 便较难得出肯定的诊断。此外， 还存在这样的问题： ① 在少数情况下， 可疑致敏药物很可能是对原有疾病的治疗上很为必需， 也许还不能用其他药物代替； ② 从长远角度讲， 既使这一次药物变态反应的症状治愈了， 也还需要最后确定致敏药物的种类， 以便今后禁用这种药物及化学构造上类似的药物； ③ 对某些易于致敏， 但治疗中却常常需要的药物， 如何在用药前预知病人对此是否过敏。因此， 通过客观的试验方法， 来确定致敏药物的种类， 还是必需的。
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4.1 皮肤划痕试验与皮内注射试验
4.1.1划痕试验方法
成人一般于前臂屈侧进行， 婴儿可在背部两肩胛间进行。受试部位皮肤先用肥皂及清水清洗、 擦干(不需消毒)。用钝针在受试皮肤上横划两条长约3 mm的划痕， 不使出血。两条划痕相距2～3 cm。将试验药液滴一滴于前臂近端划痕处， 另将不含药物的稀释液一滴滴于远端划痕处做对照。将液体轻轻擦入划痕内， 经15～30 min后观察结果： 如划痕部位稍有隆起， 并有轻度红晕则为“+”； 如隆起超出划痕范围， 并且红晕较大的则为“++”； 如隆起部有伪足状水肿， 并有明显发红则为“+++”。对照试验一般应无隆起及红晕发生， 如有与试验部位相似的反应发生， 则不能判为阳性。
如受试药物种类较多， 可同时做几个或更多划痕， 每个划痕相距2～3 cm， 留前臂最远端者为对照。临床应用中， 药物变态反应多无进行多种药物试验的必要。
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划痕试验是最老的方法， 准确性不高， 但较其他方法安全。有时从安全的意义上出发， 在皮内试验前先做划痕试验。当划痕试验阴性时再做皮内试验， 以避免发生严重反应。对强有力的抗原物质和对之缺乏足够经验的抗原物质， 最好先做划痕试验， 然后进行皮内试验。
4.1.2 皮内试验方法
一般也于前臂屈侧进行。受试部先用75%酒精消毒。用皮试针管及26号(26G)针头皮内注射试验药液0.01～0.02 mL， 使局部产生一个小皮丘。抗原液小量注射有三个好处： ① 将抗原液用量减到最少的程度， 可避免或减少不良反应； ② 避免因药液未完全吸收而在判断结果时发生误差； ③ 注射量少， 争取避免万一药液回流而传播血清肝炎的可能。对照试验也应在注射抗原的远端进行， 两个注射点相距3 cm， 所用的对照注射液必需是稀释抗原时所用的溶液。对照试验不可省略， 它可帮助鉴别抗原稀释液本身对病人皮肤是否有刺激性， 还有助于认识病人的皮肤是否对一些非特异性刺激易于发生反应。不论是划痕试验或皮内试验， 都必须排除这两种刺激引起的非特异性反应， 才能做出正确的诊断。
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给病人进行个别药物试验时， 为避免有关抗原的污染， 用新的或经过严格清洗并消毒的针管和针头最为合理。
注入试验药液后15～30 min观察结果。注射处出现0.5 cm直径以内的小风团， 没有或只有轻度红晕者为“+”； 风团直径达0.5 cm， 周围有轻度红晕， 无伪足， 则为“++”； 风团直径接近1 cm， 有红斑， 1～2个伪足， 则为“+++”； 风团直径为1 cm或更大， 有大片红斑， 几个伪足， 则为“++++”。
4.1.3 划痕与皮内试验的意义
① 对大分子化合物， 如异种血清制剂、 促肾上腺皮质激素、 胰岛素、 肝浸膏和含有卵蛋白的疫苗等引发的变态反应， 用划痕或皮内试验常能测出阳性即发型反应， 有实用价值。这些药物的说明书中， 有关于皮肤试验的说明， 要切实注意执行， 不可粗枝大叶。
② 这两种试验全属于即发型试验， 在一般变态反应学中用来测定由IgE参与的反应素型反应， 对前述的大分子化合物如异种血清等和青霉素变态反应有实用价值。
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③ 注意识别假阳性反应。病人对某药根本无变态反应， 但有时皮肤试验的结果却产生阳性现象， 称为假阳性反应。假阳性反应的发生可能由于试验药液浓度过高， 稀释药物的液体不是等渗液或受试药物本身可引起组织胺释放。能引起组织胺释放的药物， 在前文中已作介绍。
④ 迟发反应。迟发反应即结核菌素型反应， 它出现于试验后1～2 d。抗原注射处出现局限性浸润性红斑， 需数日始能消退。这种反应出现较少。我们遇到过青霉素皮试出现迟发反应的病例， 病人在皮试后接受了青霉素治疗， 未见发生临床反应， 个别病例有发疹性皮疹。有人报告过对普鲁卡因发生迟发性临床反应(肿胀)的病例， 出现阳性迟发皮试反应， 并证实这种过敏可由白细胞传递。
4.1.4 注意事项
① 因进行此种试验有引发全身性过敏反应的可能， 试验场所必须具备有必要的急救设备；
, 百拇医药 ② 试验用药液必须灭菌， 必须应用等渗溶液；
③ 皮内试验注射后， 不能离开病人， 要注意观察， 谨防意外。
4.2 斑贴试验
此试验对外用药引起的接触性皮炎及内用药引起的湿疹样皮疹， 都有诊断价值。光斑贴试验适用于光变态反应， 在光敏感性皮炎的讨论中已述及。
5 药物变态反应的体外检测和特异诊断
对药物变态反应的体外检测和特异诊断一直是一个令人感兴趣， 但又不易做到的问题。皮试方法的缺陷(阳性并非必出现反应， 阴性也不能完全排除反应的发生)及其本身的危险性， 使得追求体外检测的方法更为迫切。
5.1 已有的体外检测方法
, 百拇医药 已有的方法包括血球凝聚抗体(hemagglutinating antibody)滴度测定、 嗜碱性白细胞脱颗粒试验(basophil degranulation test)及特异性淋巴细胞转化试验(specific lympocyte transformation test)等。这些方法因其特异性和敏感性方面还有不少问题待解决， 尚未达到实用的程度。目前较好的方法有放射性变应原吸附试验(RAST)和酶联免疫吸附试验(ELISA)。
5.2 RAST与ELISA在青霉素特异抗体检测中的应用
特异抗体检测虽有较广泛的研究，但在药物变态反应中还未能广泛开展，原因是对致敏药物的抗原决定基的研究还不充分。目前只对青霉素抗原决定基认识较为全面，故对青霉素特异抗体的检测有较成熟的方法。青霉素变态反应中，由青霉素特异IgE介导的速发型变态反应因其反应发生迅速，症状严重，常致成死亡，故对青霉素特异IgE检测的研究受到特殊重视。RAST检测青霉素特异IgE的成功，不但开辟了安全、准确的体外检测途径，也为进一步研究青霉素变态反应的机制、预防和进行降敏治疗等提供了更好的手段，但RAST方法所需设备昂贵，在发展中国家不易推广。再者，虽其特异性与敏感性皆较高，但仍存在假阴性与假阳性的问题，这应促使人们寻找更合理的方法。ELISA法设备简单，易于推广，但因受多种因素的影响，不易取得高敏感性与高特异性，致使一些研究者放弃了ELASA的研究。北医三院皮肤科从改良ELISA法检测青霉素特异IgE入手，在105例检测中取得特异IgE与皮试结果符合率达76.19%的结果。为进一步提高检测的敏感性，又建立了McAb-BA-ELISA检测法。在该法中，用单克隆抗体(McAb)提高特异性，用生物素和亲和素(BA)系统的放大作用提高敏感性，经过3a(年)的实验，终于取得成功。在用McAb-BA-ELISA检测59例青霉素皮试阳性的可疑青霉素过敏病人中，青霉素特异IgE总阳性率为88.14%(52/59)，在12例青霉素过敏性休克病人中，特异IgE总阳性率达91.67%(11/12)，而315例正常对照者中全部阴性。结果说明McAb-BA-ELISA法用于青霉素特异IgE检测特异性强敏感性高，是在我国易于推广的有高度可靠性的方法。
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通过用McAb-BA-ELISA对青霉素变态反应病例的研究， 取得了以下认识： ① 利用病人血清中青霉素特异IgE的消长规律， 有可能预测青霉素变态反应的发生； ② 对异位性素质在速发型青霉素变态反应发生中的作用的研究中， 得出了异位性素质与速发型青霉素变态反应的发生无明显相关的结论； ③ 对青霉素过敏皮试的研究中， 指出严格对照观察的重要性； ④ 长期接触青霉素的人， 一旦出现皮肤划痕症应考虑青霉素变态反应的可能； ⑤ 青霉素接触变态反应者有伴发速发型变态反应的可能。这些研究结果证实了本法的实用性， 也解决了实际问题。朱大勋等用免疫联结法测定青霉素特异IgE与IgG， 也取得了成果。
5.3 其它实验检测方法的研究
除对青霉素特异抗体检测研究之外， 毕志刚用特异淋巴细胞转化试验， 对多种药物过敏性反应病例进行了药物变应原检测； 李林峰等针对抗结核药利福平过敏性反应研究的需要， 建立了改良ELISA法检测利福平特异抗体， 并用利福平致敏动物取得成功， 为对利福平变态反应的研究创造了初步条件。■
收稿日期：1999-10-10, 百拇医药
单位：李世荫(北京医科大学第三临床学院皮肤科 100083)
关键词：
药物流行病学杂志000117 1 反应是否为变态反应性
可根据下述标准， 分析皮疹为变应性还是为非变应性。
1.1 既往对药物的耐受性
病人对引发变态反应的药物， 过去多能较好耐受。
1.2 药物剂量
药物变态反应的发生， 多出现在常用的治疗剂量， 有时小于常用剂量也可出现， 故可依此除外毒性反应或蓄积作用。
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1.3 临床表现
药物变态反应的表现， 常与其它物质引起的变态反应性疾病相似， 但与药物的药理学作用不同。对治疗中出现的异常现象， 当伴有典型变态反应性疾病的临床特点， 如血清病样反应、 过敏性休克、 荨麻疹、 血管性水肿、 哮喘及接触性皮炎时， 应着重考虑药物变态反应的可能性。
1.4 潜伏期
变态反应的发生， 有肯定的潜伏期， 一般为7～10 d。短于潜伏期时， 因过敏状态还未形成， 对所用药物不会发生反应。过敏状态形成之后， 再用该药， 则在数十分钟至24 h内将发生反应， 一般不超过72 h。
1.5 反应再发
这种反应一旦发生， 以后再用该药或与其化学构造相似的药物， 既使用量很小， 也可引起再发。
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1.6 好发于易感性个体
这种反应只见于少数有易感性的人。这种人或其家族成员常有变应性疾病的历史。注意不要把其他药物反应看成是药物变态反应。
1.7 病程的自限性
绝大多数的病程具有自限性， 停用致敏药物后就可以很快消退， 只有少数例外。
1.8 其他
抗组织胺药物和皮质类固醇激素有较好效果； 有些病人有嗜酸性白细胞增加等。这些都可有助于判断， 但应注意有些其它疾病也可出现类似情况， 故只能作为参考。
2 注意与药理学的不良反应， 特别是组织胺释放药引发的反应相鉴别
由药物引起的其他不良反应， 有时可与变应性反应相混淆， 需要注意加以鉴别。与药物的过量或由药物间的相互作用引发的毒性反应、 不耐受及其他不良反应的鉴别， 前已做了讨论， 此处从略。这里只讨论因某些药物的组织胺释放作用引起的有关反应。
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药物引发的类似变态反应的症状， 并不一定都是变态反应机制致导。常见的荨麻疹型反应， 多数是变态反应机制产生的， 但也可由于组织胺释放机制致成。阿司匹林引发的荨麻疹， 可由于变态反应， 也可由于组织胺释放机制所致。组织胺释放机制是与变态反应无关的药理作用。吗啡、 可待因、 哌替啶、 士的宁、 司替巴脒(stilbamidine)、 多粘菌素B、 硫胺、 筒箭毒碱、 阿托品、 奎宁、 毛果芸香碱等都可能通过其药理学作用使组织胺释放。释放的组织胺的有效浓度， 因药因人而异。由含碘的X线造影剂及右旋醣酐等致成的即发型反应， 也可能属于这种机制。药物变态反应引起的面红、 瘙痒、 荨麻疹、 血管性水肿、 支气管痉挛和偶然出现的血压降低， 与药理学作用引起的组织胺释放所致成的症状， 常易互相混淆。由非变态反应机制引起慢性荨麻疹的病人， 对组织胺释放药物的易感性可能增加。有肥大细胞增多症(如色素性荨麻疹、 肥大细胞痣、 弥漫性皮肤肥大细胞增多症及系统性肥大细胞增多症)的病人， 对小量组织胺释放药可能产生严重的反应。组织胺释放药所致反应的主要特点是， 第一次接受这类药物时即可出现症状， 多无既往用药史， 此点可供鉴别。
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3 病因诊断——致敏药物的分析
3.1 药物与症状的关系
药物种类和临床表现之间不存在固定不变的联系， 不能要求通过临床表现断定致敏药物的种类。但临床事实告诉我们， 某些药物时常出现某些反应， 对推测致敏药物的种类可起一定的线索作用。因此， 在临床推断中， 过去报告资料中提供的经验具有一定的参考价值， 只是在具体应用中不要只凭过去的经验生搬硬套。
3.2 反应发生与用药时间的关系
对绝大多数药物而言， 致敏时间(sensitization time)也就是所谓潜伏期(latent period)——初次使用或接触药物至变态反应临床表现开始出现的时间——约为7～10 d， 很少在一周以内。反应时间(reaction time)——药物变态反应症状的出现与末次用药相距的时间——一般很短。例如过敏性休克多在末次用药后几秒钟或几十分钟内出现， 个别病例可在1h以上。过敏性休克多出现于过去已被致敏， 并已有几天或几年时间未再接触， 这次又使用该致敏药物之时。有些类型的反应时间可长达两天甚至几周， 例如血清病样综合征。
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对致敏时间和反应时间的正确分析， 可帮助推断致敏药物， 但不能单纯根据时间上的联系轻易得出结论， 还要注意是否为好发变态反应的药物及临床表现的特点， 要细致进行分析。
在推断药物与反应发生的时间关系时， 详细和准确的病史很重要。一定要仔细询问病人在反应发生前的用药史， 尤其是反应出现前两周内的用药史。对病人用过的每一种药都要仔细地分析和估计， 常见的致敏药物固然常致成反应， 但对较少致敏的药物也不应忽视。
3.3 光敏感性因素
外用、 口服或注射药物之后， 人体受日光照晒的部位可发生湿疹皮炎样反应， 表现为红斑、 水肿、 丘疹或小水疱， 愈后留色素斑。其发生机制有两种， 光毒性(phototoxic)和光变应性(photoallergic)。药物的光变应性反应好发于日光照晒部位， 如面、 颈前、 手背或其他易受日晒部位。对于发生在上述部位的皮肤病变， 要考虑到光变应机制的可能， 应详询服药和光照历史。引起这种反应的药物常见者有四环素类、 灰黄霉素、 氯丙嗪、 氢氯噻嗪、 磺胺和合成甜味剂等内用药， 以及焦油类、 水杨酸类及六氯酚等外用药。
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3.4 药物中不纯物质的反应
不纯物质主要见于有完全抗原性质的药物， 如各种疫苗、 各种动物器官制剂等。当诊断由完全抗原性质药物引发的变态反应时， 要注意制剂中的不纯物质或添加剂的作用。如为制剂中的不纯物质或添加剂引起的反应， 则可用合成制剂取代器官制剂。取自人脑下垂体的或合成的促肾上腺皮质激素， 在大多数情况下不发生变态反应。有一例糖尿病病人注射由动物器官提取的胰岛素后， 出现全身荨麻疹性反应， 用合成胰岛素皮试阴性， 改用合成制剂后无反应发生。
3.5 停药观察
大多数药物变态反应病例， 在停用致敏药物之后， 其临床症状在较短时间内或减轻或消失， 故停药观察有时可作为有力的诊断手段， 但如同时使用几种药物时， 则判断困难。在少数情况下， 有些临床症状在停用有关致敏药物之后， 还可持续存在数周或数月， 例如长效青霉素等长效制剂及排泄缓慢的溴剂、 碘剂及砷剂引起的反应便是如此。另外， 已造成的不可复性的组织损伤， 虽停用致敏药物， 但病情仍可继续恶化， 甚至最后死亡， 例如粒细胞缺乏症、 全血细胞减少症、 大疱性表皮坏死性松解型药疹及剥脱性皮炎等。停药观察对这种病例的诊断有时无用， 但要注意， 这并不能成为不需停药的理由。
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3.6 诱发试验
诱发试验是指给病人再用可疑致敏药物， 观察是否可引起症状再发。这种方法虽能较可靠地确定病因， 但很危险， 有时甚至引起死亡， 不宜应用。有人主张在少数情况下， 对轻症反应可进行这种试验。如考虑到前一次发生轻症反应， 后一次有可能发生严重反应的临床事实， 还是不用为妥。除非病人的病情十分危重， 非此药就不能挽救生命时， 也必须对可能发生的一切情况有充分估计， 有充分的应急准备， 处理上有足够的经验， 才能考虑谨慎进行。
4 试验诊断
上述的临床诊断方法， 虽仍属于推断性的， 却常能较准确地判明致敏药物的种类， 能满足一般临床工作的需要， 但在几种致敏药物的同时应用时， 便较难得出肯定的诊断。此外， 还存在这样的问题： ① 在少数情况下， 可疑致敏药物很可能是对原有疾病的治疗上很为必需， 也许还不能用其他药物代替； ② 从长远角度讲， 既使这一次药物变态反应的症状治愈了， 也还需要最后确定致敏药物的种类， 以便今后禁用这种药物及化学构造上类似的药物； ③ 对某些易于致敏， 但治疗中却常常需要的药物， 如何在用药前预知病人对此是否过敏。因此， 通过客观的试验方法， 来确定致敏药物的种类， 还是必需的。
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4.1 皮肤划痕试验与皮内注射试验
4.1.1划痕试验方法
成人一般于前臂屈侧进行， 婴儿可在背部两肩胛间进行。受试部位皮肤先用肥皂及清水清洗、 擦干(不需消毒)。用钝针在受试皮肤上横划两条长约3 mm的划痕， 不使出血。两条划痕相距2～3 cm。将试验药液滴一滴于前臂近端划痕处， 另将不含药物的稀释液一滴滴于远端划痕处做对照。将液体轻轻擦入划痕内， 经15～30 min后观察结果： 如划痕部位稍有隆起， 并有轻度红晕则为“+”； 如隆起超出划痕范围， 并且红晕较大的则为“++”； 如隆起部有伪足状水肿， 并有明显发红则为“+++”。对照试验一般应无隆起及红晕发生， 如有与试验部位相似的反应发生， 则不能判为阳性。
如受试药物种类较多， 可同时做几个或更多划痕， 每个划痕相距2～3 cm， 留前臂最远端者为对照。临床应用中， 药物变态反应多无进行多种药物试验的必要。
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划痕试验是最老的方法， 准确性不高， 但较其他方法安全。有时从安全的意义上出发， 在皮内试验前先做划痕试验。当划痕试验阴性时再做皮内试验， 以避免发生严重反应。对强有力的抗原物质和对之缺乏足够经验的抗原物质， 最好先做划痕试验， 然后进行皮内试验。
4.1.2 皮内试验方法
一般也于前臂屈侧进行。受试部先用75%酒精消毒。用皮试针管及26号(26G)针头皮内注射试验药液0.01～0.02 mL， 使局部产生一个小皮丘。抗原液小量注射有三个好处： ① 将抗原液用量减到最少的程度， 可避免或减少不良反应； ② 避免因药液未完全吸收而在判断结果时发生误差； ③ 注射量少， 争取避免万一药液回流而传播血清肝炎的可能。对照试验也应在注射抗原的远端进行， 两个注射点相距3 cm， 所用的对照注射液必需是稀释抗原时所用的溶液。对照试验不可省略， 它可帮助鉴别抗原稀释液本身对病人皮肤是否有刺激性， 还有助于认识病人的皮肤是否对一些非特异性刺激易于发生反应。不论是划痕试验或皮内试验， 都必须排除这两种刺激引起的非特异性反应， 才能做出正确的诊断。
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给病人进行个别药物试验时， 为避免有关抗原的污染， 用新的或经过严格清洗并消毒的针管和针头最为合理。
注入试验药液后15～30 min观察结果。注射处出现0.5 cm直径以内的小风团， 没有或只有轻度红晕者为“+”； 风团直径达0.5 cm， 周围有轻度红晕， 无伪足， 则为“++”； 风团直径接近1 cm， 有红斑， 1～2个伪足， 则为“+++”； 风团直径为1 cm或更大， 有大片红斑， 几个伪足， 则为“++++”。
4.1.3 划痕与皮内试验的意义
① 对大分子化合物， 如异种血清制剂、 促肾上腺皮质激素、 胰岛素、 肝浸膏和含有卵蛋白的疫苗等引发的变态反应， 用划痕或皮内试验常能测出阳性即发型反应， 有实用价值。这些药物的说明书中， 有关于皮肤试验的说明， 要切实注意执行， 不可粗枝大叶。
② 这两种试验全属于即发型试验， 在一般变态反应学中用来测定由IgE参与的反应素型反应， 对前述的大分子化合物如异种血清等和青霉素变态反应有实用价值。
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③ 注意识别假阳性反应。病人对某药根本无变态反应， 但有时皮肤试验的结果却产生阳性现象， 称为假阳性反应。假阳性反应的发生可能由于试验药液浓度过高， 稀释药物的液体不是等渗液或受试药物本身可引起组织胺释放。能引起组织胺释放的药物， 在前文中已作介绍。
④ 迟发反应。迟发反应即结核菌素型反应， 它出现于试验后1～2 d。抗原注射处出现局限性浸润性红斑， 需数日始能消退。这种反应出现较少。我们遇到过青霉素皮试出现迟发反应的病例， 病人在皮试后接受了青霉素治疗， 未见发生临床反应， 个别病例有发疹性皮疹。有人报告过对普鲁卡因发生迟发性临床反应(肿胀)的病例， 出现阳性迟发皮试反应， 并证实这种过敏可由白细胞传递。
4.1.4 注意事项
① 因进行此种试验有引发全身性过敏反应的可能， 试验场所必须具备有必要的急救设备；
, 百拇医药 ② 试验用药液必须灭菌， 必须应用等渗溶液；
③ 皮内试验注射后， 不能离开病人， 要注意观察， 谨防意外。
4.2 斑贴试验
此试验对外用药引起的接触性皮炎及内用药引起的湿疹样皮疹， 都有诊断价值。光斑贴试验适用于光变态反应， 在光敏感性皮炎的讨论中已述及。
5 药物变态反应的体外检测和特异诊断
对药物变态反应的体外检测和特异诊断一直是一个令人感兴趣， 但又不易做到的问题。皮试方法的缺陷(阳性并非必出现反应， 阴性也不能完全排除反应的发生)及其本身的危险性， 使得追求体外检测的方法更为迫切。
5.1 已有的体外检测方法
, 百拇医药 已有的方法包括血球凝聚抗体(hemagglutinating antibody)滴度测定、 嗜碱性白细胞脱颗粒试验(basophil degranulation test)及特异性淋巴细胞转化试验(specific lympocyte transformation test)等。这些方法因其特异性和敏感性方面还有不少问题待解决， 尚未达到实用的程度。目前较好的方法有放射性变应原吸附试验(RAST)和酶联免疫吸附试验(ELISA)。
5.2 RAST与ELISA在青霉素特异抗体检测中的应用
特异抗体检测虽有较广泛的研究，但在药物变态反应中还未能广泛开展，原因是对致敏药物的抗原决定基的研究还不充分。目前只对青霉素抗原决定基认识较为全面，故对青霉素特异抗体的检测有较成熟的方法。青霉素变态反应中，由青霉素特异IgE介导的速发型变态反应因其反应发生迅速，症状严重，常致成死亡，故对青霉素特异IgE检测的研究受到特殊重视。RAST检测青霉素特异IgE的成功，不但开辟了安全、准确的体外检测途径，也为进一步研究青霉素变态反应的机制、预防和进行降敏治疗等提供了更好的手段，但RAST方法所需设备昂贵，在发展中国家不易推广。再者，虽其特异性与敏感性皆较高，但仍存在假阴性与假阳性的问题，这应促使人们寻找更合理的方法。ELISA法设备简单，易于推广，但因受多种因素的影响，不易取得高敏感性与高特异性，致使一些研究者放弃了ELASA的研究。北医三院皮肤科从改良ELISA法检测青霉素特异IgE入手，在105例检测中取得特异IgE与皮试结果符合率达76.19%的结果。为进一步提高检测的敏感性，又建立了McAb-BA-ELISA检测法。在该法中，用单克隆抗体(McAb)提高特异性，用生物素和亲和素(BA)系统的放大作用提高敏感性，经过3a(年)的实验，终于取得成功。在用McAb-BA-ELISA检测59例青霉素皮试阳性的可疑青霉素过敏病人中，青霉素特异IgE总阳性率为88.14%(52/59)，在12例青霉素过敏性休克病人中，特异IgE总阳性率达91.67%(11/12)，而315例正常对照者中全部阴性。结果说明McAb-BA-ELISA法用于青霉素特异IgE检测特异性强敏感性高，是在我国易于推广的有高度可靠性的方法。
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通过用McAb-BA-ELISA对青霉素变态反应病例的研究， 取得了以下认识： ① 利用病人血清中青霉素特异IgE的消长规律， 有可能预测青霉素变态反应的发生； ② 对异位性素质在速发型青霉素变态反应发生中的作用的研究中， 得出了异位性素质与速发型青霉素变态反应的发生无明显相关的结论； ③ 对青霉素过敏皮试的研究中， 指出严格对照观察的重要性； ④ 长期接触青霉素的人， 一旦出现皮肤划痕症应考虑青霉素变态反应的可能； ⑤ 青霉素接触变态反应者有伴发速发型变态反应的可能。这些研究结果证实了本法的实用性， 也解决了实际问题。朱大勋等用免疫联结法测定青霉素特异IgE与IgG， 也取得了成果。
5.3 其它实验检测方法的研究
除对青霉素特异抗体检测研究之外， 毕志刚用特异淋巴细胞转化试验， 对多种药物过敏性反应病例进行了药物变应原检测； 李林峰等针对抗结核药利福平过敏性反应研究的需要， 建立了改良ELISA法检测利福平特异抗体， 并用利福平致敏动物取得成功， 为对利福平变态反应的研究创造了初步条件。■
收稿日期：1999-10-10, 百拇医药