肾脏功能异常与肥胖型高血压的因果关系
作者：揭荣荣 朱智明
单位：揭荣荣：解放军第四四二医院内科，宁德 352102；朱智明：海军总医院心内科
关键词：肾功能异常；肥胖型高血压
海军医学杂志990145 肥胖是指机体脂肪组织绝对增多或其比例增高，若实际体重超过标准体重20%,体重指数>25kg/m2，可诊断为肥胖病。肥胖是一种营养代谢紊乱性疾病，与正常人相比，肥胖易患高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾衰等疾病，同时这些疾病常与肥胖互相联系，例如肾功能异常是肥胖型高血压的病因之一，而肥胖、高血压、代谢异常又是晚期肾脏疾病的主要危险因素。作者将近年来关于肥胖型高血压和肾脏异常之间某些机制研究简述如下。
对人类和动物研究表明，尿钠排泄力过高等肾功异常与肥胖型高血压存在因果关系[1]。肾功异常也可通过其它途径引起血压升高，如高胰岛素血症、胰岛素抵抗、肾素血管紧张素系统(RAS)活性、交感神经系统(SNS)活性、肾脏结构变化等。
, 百拇医药
1 肥胖型高血压动物模型的建立
许多遗传性肥胖大鼠模型不能很好表现心血管和肾脏变化,而且即使在可表现心血管与肾脏变化的动物模型中获得的结果也与肥胖病人的变化不一致[2]。然而，高脂喂养的肥胖动物模型在一定程度模仿了肥胖病人的心血管和肾脏变化。最常用的动物模型是高脂喂养的肥胖狗[3],此模型的内分泌、新陈代谢、心血管和肾脏变化也与人类相似[4]。
2 肥胖可导致高动力循环
狗用钠盐、蛋白、碳水化合物和高脂喂养5周后，发现其血压与体重呈平行性升高，动脉压增高约15～20mmHg,心率和心输出量升高50%以上。此外，狗的血管总外周阻力下降，然而按体重指数反而呈轻度升高，这与人类中的变化相似。一般来说，伴随体重增加的心输出量增多部分主要与额外脂肪组织的血流相关，同时也与脂肪组织无关的血流增加相关，这包括肾脏、心脏、胃肠道、骨胳肌肉中的血流增加等[5]。另外，局部血管扩张可能是由于机体代谢率升高引起的代谢产物累积所致。
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3 肥胖可引起明显的水钠潴留
高脂喂养5周的狗出现明显的水钠潴留，主要是由于脂肪增多，实际肾小球滤过率(GFR)与肾血浆量反而升高35%～62%。同样，肥胖病人与瘦人相比,GFR也升高.因此,与肥胖相关的钠潴留主要原因是肾小管重吸收增加。进一步说,肾小管重吸收增加发生在近曲小管以外的部位,如亨勒氏管[1]。虽然肾小管重吸收增加和尿钠排泄力增高精确机制未阐明，但RAS活性、SNS活性、胰岛素血症和肾内压对肾小管重吸收和尿钠排泄力的作用已经公认。
4 RAS在肥胖型高血压中的作用
一般来说，RAS兴奋可引起交感神经兴奋,激活肾内压与致密斑反馈机制,增加亨勒氏管对NaCl重吸收。近年发现A-2受体拮抗剂特异性阻断RAS后,不仅可降低对照组的血压,而且明显降低高脂喂养5周后狗的血压升高和钠潴留,因此RAS兴奋在增加钠重吸收,尿钠排泄力和伴随体重增加的高血压中起十分重要的作用。但仍需进一步探讨A-2受体拮抗剂对肾小球性高血压、肾脏结构改变和进行性肾单位丧失所起的作用。临床研究发现，肥胖病人应用RAS阻滞剂后不仅能降低血压，而且可预防肾单位丧失。
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5 交感神经系统(SNS)兴奋在肥胖型高血压中的作用
高热量可升高末梢组织和血浆的NA含量，也可增强血浆NA对刺激的反应。近来证实，肥胖者的肌肉交感神经活性比瘦者高[5]，α和β-受体阻断剂可明显阻断高脂喂养6周狗的血压升高,胆碱能活性的下降可引起与肥胖相关的心率增加。以上结果同样可发生在肥胖病人中[6],这提示肥胖可降低副交感神经兴奋性,升高交感神经兴奋性。肥胖者交感神经兴奋主要通过增加水钠潴留而升高血压。研究发现狗高脂喂养5周后,有神经支配肾脏可引起的水钠潴留几乎是无神经支配肾脏的2倍[7],同时双肾脏交感神经切除可最大限度地改善与高脂喂养相关的水钠潴留和高血压。这提示与肥胖相关的水钠潴留与尿钠排泄力损害部分依赖于肾脏交感神经兴奋性升高。
Zappe等运用脊神经根切除术,选择性切断肾脏传入神经(T10和L2段)和保留肾脏传出神经后发现,切断肾脏传入神经不能阻断与高脂喂养相关的钠潴留和高血压,因此推测肾脏传出交感神经可引起钠潴留和高血压，而与肾脏相关的传入途径在刺激肥胖性高血压的交感神经活性不起作用[8]。另外，Hildebrandt等人将胰岛素缓慢直接输入狗大脑循环不能升高动脉压，这与高胰岛素血症在与肥胖相关的高血压和交感神经兴奋中不起主要作用相一致。
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此外，循环中肥胖蛋白水平升高可引起交感神经系统兴奋[9]。如肥胖蛋白缺陷ob/ob鼠和肥胖蛋白受体缺陷db/db鼠的代谢率下降和低体温与肥胖蛋白作用于下丘脑受体引起能量消耗减少和SNS兴奋相一致[10]。Haynes等报道给大鼠输入肥胖蛋白可增加褐色脂肪和肾脏的交感活性。另外,将肥胖蛋白缓慢输入双侧颈动脉,升高大脑循环中肥胖蛋白水平，发现大鼠的心率和动脉压明显升高[11]。关于肥胖蛋白的生理作用，及肥胖蛋白和其他调节与肥胖相关的心血管、交感神经、肾脏改变等血压控制系统间的相互作用有待进一步阐明。
6 肾脏的结构改变和肾内压力异常对肥胖型高血压的作用
肥胖病人和高脂喂养动物的肾脏几乎完全由脂肪包绕,且与纤维囊紧密结合,因此有些脂肪可穿透肾门到肾髓质周围的肾窦。理论上，纤维囊周围和肾窦内的脂肪可以压迫肾脏，这类同于肾周围性肾炎性高血压的压迫作用。另外，肾髓质结构也发生了重要变化，如组织细胞数量增多，肾小管间细胞外基质(ECM)增加,这可压迫肾小管及间质[1～3]。与瘦狗相比，肥胖狗的总氨基葡聚糖含量和透明质酸数量增多，并主要分布在肾髓质内，而不是肾髓质外或皮质内[12]，肥胖病人也有类似的组织学变化[13]。但仍需进一步研究更多具有特征性的肾髓质组织学、生物化学变化,以及引起这些变化的刺激物。
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6.1 肾脏ECM增多可压迫肾髓质引起高血压
由于肾脏是由低顺应性的致密纤维囊包绕，所以组织细胞增多或肾小管间ECM增多可引起组织液流体静力压和固体组织压升高,压迫肾小球和肾髓质血管[1～3]。由于亨勒氏管和间质最易受压迫，所以总组织压力升高对这些结构影响最大，如与瘦狗肾脏的组织液流体静力压(仅升高9～10mmHg)相比，肥胖狗升高约19mmHg。尽管肾脏内组织液流体静力压升高倾向于减少肾小管重吸收，尤其是肾小管外受压迫后，这种压力升高幅度更大，同时也能减少肾髓质血流量和减慢肾小管内流率，从而增加肾小管对钠的重吸收，继之改变尿钠排泄力，引起细胞外液总量增多和高血压。然而，升高的血压可保持肾髓质血流量和肾小管内流率接近正常，重建新的钠平衡。尽管这些变化不能说明伴随体重增加的血压快速升高，但能解释与慢性肥胖或与体重指数异常相关的高血压。
6.2 亨勒氏管重吸收增加可升高GFR，并通过致密斑反馈机制刺激肥胖者的肾素分泌
, 百拇医药
假设与肥胖相关的肾小管重吸收增加最初发生在亨勒氏管，这就能很好地解释肾脏血流量和GFR升高。肥胖者的血流量增加刺激肾素分泌的机制为：亨勒氏管重吸收的增加减少了致密斑对NaCl传递,从而反馈性引起输入动脉阻力下降,GFR升高,并刺激肾素释放,血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)生成[1，3]。
7 肾小球高滤过率可引起肥胖者肾单位丧失
肥胖者肾血管扩张和GFR升高最初可在增高的血压下有利于克服肾髓质的压迫和增加重吸收，并维持新的钠平衡，但长期动脉扩张可导致肾小球损害。可靠的证据显示肾小球高滤过率,尤其伴高脂血症、高血糖、高血压，可引起进行性肾小球硬化，最后肾单位丧失。虽然仍未完全阐明肾小球系膜细胞增生和ECM增多的精确机制，但导致以上结果的刺激物可能是机体之间复杂的机械力、血管活性物质、细胞运动和生长因子(可刺激ECM增多和可引起进行性肾小球损害)。
临床研究显示，肥胖常伴随微量白蛋白尿，后期为蛋白尿，即使在肾脏主要组织变化之前，这种尿的改变亦发生[14]。另外，高脂喂养的肥胖狗数周后即可见肾小球组织学变化，且与肾血浆流量增加、肾小球高滤过率同时发展[19]，还可见到鲍曼氏囊体积增大，PCNA(增生细胞和抗原)升高，肾小球β-转化生长因子升高，这些早期变化预示着晚期将发生明显蛋白尿和肾小球硬化。
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8 肥胖可能是终末期肾衰的最主要原因之一
据美国肾脏资料系统调查，主要的两个终末期肾脏疾病(ESRD)原因是糖尿病和高血压[15]。至少有80%～90%的糖尿病是最初由肥胖引起的Ⅱ型糖尿病。另外，原发性高血压病人大多数也是超重者。现已清楚地证实，过重是人类原发性高血压的主要原因之一。
总之，与肾脏相关的RAS活性、SAS活性、尿钠排泄力异常可影响肥胖者的血压，而肥胖又可引起肾脏结构等异常，两者互为因果关系。
参考文献
1 Hall JE. Mechanisms of abnormal renal sodium handling in obesity hypertension. Am J Hypertension, 1997,10:S49
, 百拇医药
2 Alonso GM, Brands MW, Zappe DH et al. Hypertension in obese Zucker rats: role of angiotension 2. Hypertension, 1996,28:1047
3 Hall JE, Zapppe DH, Alonsi GM et al. Mechanisms of obesity induced hypertension. News Phyio Sci, 1996:11:255
4 Carroll JF, Dwyer TM, Brady AW et al.Hypertension cardiac hypertrophy and neurohumoral activity in a new animal model of obesity. Am J Physiol,1996, 271:373
, 百拇医药 5 Jones PP, Davy KP, Alexander S et al. Age related increase in muscle sympathetic nerve activity is associated with abdominal obesity. Am J Physiol, 1997, 272:976
6 Aronne LJ, Mackintosh R, Rosenbarm M et al. Autonomic nervous system activity in weight gain and weight loss. Am J Physiol, 1995,269:222
7 Kassab S, Wilkins C, Kato T et al. Renal nerves play an important role in mediating the sodium retention in response to a high fat diet in conscious dogs. Am J Hypertens, 1994, 7:260
, http://www.100md.com
8 Zappe DH, Capel WT, Keen HL et al. Role of renal afferent nerves in obesity-induced hypertension. Am J Hypertens, 1996,9:20
9 Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M et al. Weight reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science, 1995,269:543
10 Chua SC, Chung WK, Wu-peng XS et al. Phenotypes of mouse diabetes and fatty rat due to mutation of the ob receptor. Science, 1996,271:994
, 百拇医药
11 Shek EW， Brands MW, Hall JE. Cardiovascular and renal actions of chronic central nervous system leptin infusion. Hypertension, 1997,30:472
12 Alonso G M, Dwyer TM, Herrera GA et al. Increased hyaluronic acid in the inner renal medulla of obese dogs. Hypertension, 1995,25:888
13 Arnold MD, Brissie R, Soonxz JS et al. Obesity associated renal medullary changes. Lab Invest, 1994, 70:156
14 Wesson DE, Kutzmzn NA, Prommer JP. Massive Obesity and nephroric proteinuria with a normal renal biopsy. Nephron, 1985,40:235
15 Henegar JR, Shek EW, Henegar L et al. Renal functional and structural changes in the early stages of obesity. Hypertension, 1997,30:474
(收稿:1998-11-23), 百拇医药
单位：揭荣荣：解放军第四四二医院内科，宁德 352102；朱智明：海军总医院心内科
关键词：肾功能异常；肥胖型高血压
海军医学杂志990145 肥胖是指机体脂肪组织绝对增多或其比例增高，若实际体重超过标准体重20%,体重指数>25kg/m2，可诊断为肥胖病。肥胖是一种营养代谢紊乱性疾病，与正常人相比，肥胖易患高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾衰等疾病，同时这些疾病常与肥胖互相联系，例如肾功能异常是肥胖型高血压的病因之一，而肥胖、高血压、代谢异常又是晚期肾脏疾病的主要危险因素。作者将近年来关于肥胖型高血压和肾脏异常之间某些机制研究简述如下。
对人类和动物研究表明，尿钠排泄力过高等肾功异常与肥胖型高血压存在因果关系[1]。肾功异常也可通过其它途径引起血压升高，如高胰岛素血症、胰岛素抵抗、肾素血管紧张素系统(RAS)活性、交感神经系统(SNS)活性、肾脏结构变化等。
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1 肥胖型高血压动物模型的建立
许多遗传性肥胖大鼠模型不能很好表现心血管和肾脏变化,而且即使在可表现心血管与肾脏变化的动物模型中获得的结果也与肥胖病人的变化不一致[2]。然而，高脂喂养的肥胖动物模型在一定程度模仿了肥胖病人的心血管和肾脏变化。最常用的动物模型是高脂喂养的肥胖狗[3],此模型的内分泌、新陈代谢、心血管和肾脏变化也与人类相似[4]。
2 肥胖可导致高动力循环
狗用钠盐、蛋白、碳水化合物和高脂喂养5周后，发现其血压与体重呈平行性升高，动脉压增高约15～20mmHg,心率和心输出量升高50%以上。此外，狗的血管总外周阻力下降，然而按体重指数反而呈轻度升高，这与人类中的变化相似。一般来说，伴随体重增加的心输出量增多部分主要与额外脂肪组织的血流相关，同时也与脂肪组织无关的血流增加相关，这包括肾脏、心脏、胃肠道、骨胳肌肉中的血流增加等[5]。另外，局部血管扩张可能是由于机体代谢率升高引起的代谢产物累积所致。
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3 肥胖可引起明显的水钠潴留
高脂喂养5周的狗出现明显的水钠潴留，主要是由于脂肪增多，实际肾小球滤过率(GFR)与肾血浆量反而升高35%～62%。同样，肥胖病人与瘦人相比,GFR也升高.因此,与肥胖相关的钠潴留主要原因是肾小管重吸收增加。进一步说,肾小管重吸收增加发生在近曲小管以外的部位,如亨勒氏管[1]。虽然肾小管重吸收增加和尿钠排泄力增高精确机制未阐明，但RAS活性、SNS活性、胰岛素血症和肾内压对肾小管重吸收和尿钠排泄力的作用已经公认。
4 RAS在肥胖型高血压中的作用
一般来说，RAS兴奋可引起交感神经兴奋,激活肾内压与致密斑反馈机制,增加亨勒氏管对NaCl重吸收。近年发现A-2受体拮抗剂特异性阻断RAS后,不仅可降低对照组的血压,而且明显降低高脂喂养5周后狗的血压升高和钠潴留,因此RAS兴奋在增加钠重吸收,尿钠排泄力和伴随体重增加的高血压中起十分重要的作用。但仍需进一步探讨A-2受体拮抗剂对肾小球性高血压、肾脏结构改变和进行性肾单位丧失所起的作用。临床研究发现，肥胖病人应用RAS阻滞剂后不仅能降低血压，而且可预防肾单位丧失。
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5 交感神经系统(SNS)兴奋在肥胖型高血压中的作用
高热量可升高末梢组织和血浆的NA含量，也可增强血浆NA对刺激的反应。近来证实，肥胖者的肌肉交感神经活性比瘦者高[5]，α和β-受体阻断剂可明显阻断高脂喂养6周狗的血压升高,胆碱能活性的下降可引起与肥胖相关的心率增加。以上结果同样可发生在肥胖病人中[6],这提示肥胖可降低副交感神经兴奋性,升高交感神经兴奋性。肥胖者交感神经兴奋主要通过增加水钠潴留而升高血压。研究发现狗高脂喂养5周后,有神经支配肾脏可引起的水钠潴留几乎是无神经支配肾脏的2倍[7],同时双肾脏交感神经切除可最大限度地改善与高脂喂养相关的水钠潴留和高血压。这提示与肥胖相关的水钠潴留与尿钠排泄力损害部分依赖于肾脏交感神经兴奋性升高。
Zappe等运用脊神经根切除术,选择性切断肾脏传入神经(T10和L2段)和保留肾脏传出神经后发现,切断肾脏传入神经不能阻断与高脂喂养相关的钠潴留和高血压,因此推测肾脏传出交感神经可引起钠潴留和高血压，而与肾脏相关的传入途径在刺激肥胖性高血压的交感神经活性不起作用[8]。另外，Hildebrandt等人将胰岛素缓慢直接输入狗大脑循环不能升高动脉压，这与高胰岛素血症在与肥胖相关的高血压和交感神经兴奋中不起主要作用相一致。
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此外，循环中肥胖蛋白水平升高可引起交感神经系统兴奋[9]。如肥胖蛋白缺陷ob/ob鼠和肥胖蛋白受体缺陷db/db鼠的代谢率下降和低体温与肥胖蛋白作用于下丘脑受体引起能量消耗减少和SNS兴奋相一致[10]。Haynes等报道给大鼠输入肥胖蛋白可增加褐色脂肪和肾脏的交感活性。另外,将肥胖蛋白缓慢输入双侧颈动脉,升高大脑循环中肥胖蛋白水平，发现大鼠的心率和动脉压明显升高[11]。关于肥胖蛋白的生理作用，及肥胖蛋白和其他调节与肥胖相关的心血管、交感神经、肾脏改变等血压控制系统间的相互作用有待进一步阐明。
6 肾脏的结构改变和肾内压力异常对肥胖型高血压的作用
肥胖病人和高脂喂养动物的肾脏几乎完全由脂肪包绕,且与纤维囊紧密结合,因此有些脂肪可穿透肾门到肾髓质周围的肾窦。理论上，纤维囊周围和肾窦内的脂肪可以压迫肾脏，这类同于肾周围性肾炎性高血压的压迫作用。另外，肾髓质结构也发生了重要变化，如组织细胞数量增多，肾小管间细胞外基质(ECM)增加,这可压迫肾小管及间质[1～3]。与瘦狗相比，肥胖狗的总氨基葡聚糖含量和透明质酸数量增多，并主要分布在肾髓质内，而不是肾髓质外或皮质内[12]，肥胖病人也有类似的组织学变化[13]。但仍需进一步研究更多具有特征性的肾髓质组织学、生物化学变化,以及引起这些变化的刺激物。
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6.1 肾脏ECM增多可压迫肾髓质引起高血压
由于肾脏是由低顺应性的致密纤维囊包绕，所以组织细胞增多或肾小管间ECM增多可引起组织液流体静力压和固体组织压升高,压迫肾小球和肾髓质血管[1～3]。由于亨勒氏管和间质最易受压迫，所以总组织压力升高对这些结构影响最大，如与瘦狗肾脏的组织液流体静力压(仅升高9～10mmHg)相比，肥胖狗升高约19mmHg。尽管肾脏内组织液流体静力压升高倾向于减少肾小管重吸收，尤其是肾小管外受压迫后，这种压力升高幅度更大，同时也能减少肾髓质血流量和减慢肾小管内流率，从而增加肾小管对钠的重吸收，继之改变尿钠排泄力，引起细胞外液总量增多和高血压。然而，升高的血压可保持肾髓质血流量和肾小管内流率接近正常，重建新的钠平衡。尽管这些变化不能说明伴随体重增加的血压快速升高，但能解释与慢性肥胖或与体重指数异常相关的高血压。
6.2 亨勒氏管重吸收增加可升高GFR，并通过致密斑反馈机制刺激肥胖者的肾素分泌
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假设与肥胖相关的肾小管重吸收增加最初发生在亨勒氏管，这就能很好地解释肾脏血流量和GFR升高。肥胖者的血流量增加刺激肾素分泌的机制为：亨勒氏管重吸收的增加减少了致密斑对NaCl传递,从而反馈性引起输入动脉阻力下降,GFR升高,并刺激肾素释放,血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)生成[1，3]。
7 肾小球高滤过率可引起肥胖者肾单位丧失
肥胖者肾血管扩张和GFR升高最初可在增高的血压下有利于克服肾髓质的压迫和增加重吸收，并维持新的钠平衡，但长期动脉扩张可导致肾小球损害。可靠的证据显示肾小球高滤过率,尤其伴高脂血症、高血糖、高血压，可引起进行性肾小球硬化，最后肾单位丧失。虽然仍未完全阐明肾小球系膜细胞增生和ECM增多的精确机制，但导致以上结果的刺激物可能是机体之间复杂的机械力、血管活性物质、细胞运动和生长因子(可刺激ECM增多和可引起进行性肾小球损害)。
临床研究显示，肥胖常伴随微量白蛋白尿，后期为蛋白尿，即使在肾脏主要组织变化之前，这种尿的改变亦发生[14]。另外，高脂喂养的肥胖狗数周后即可见肾小球组织学变化，且与肾血浆流量增加、肾小球高滤过率同时发展[19]，还可见到鲍曼氏囊体积增大，PCNA(增生细胞和抗原)升高，肾小球β-转化生长因子升高，这些早期变化预示着晚期将发生明显蛋白尿和肾小球硬化。
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8 肥胖可能是终末期肾衰的最主要原因之一
据美国肾脏资料系统调查，主要的两个终末期肾脏疾病(ESRD)原因是糖尿病和高血压[15]。至少有80%～90%的糖尿病是最初由肥胖引起的Ⅱ型糖尿病。另外，原发性高血压病人大多数也是超重者。现已清楚地证实，过重是人类原发性高血压的主要原因之一。
总之，与肾脏相关的RAS活性、SAS活性、尿钠排泄力异常可影响肥胖者的血压，而肥胖又可引起肾脏结构等异常，两者互为因果关系。
参考文献
1 Hall JE. Mechanisms of abnormal renal sodium handling in obesity hypertension. Am J Hypertension, 1997,10:S49
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4 Carroll JF, Dwyer TM, Brady AW et al.Hypertension cardiac hypertrophy and neurohumoral activity in a new animal model of obesity. Am J Physiol,1996, 271:373
, 百拇医药 5 Jones PP, Davy KP, Alexander S et al. Age related increase in muscle sympathetic nerve activity is associated with abdominal obesity. Am J Physiol, 1997, 272:976
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7 Kassab S, Wilkins C, Kato T et al. Renal nerves play an important role in mediating the sodium retention in response to a high fat diet in conscious dogs. Am J Hypertens, 1994, 7:260
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9 Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M et al. Weight reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science, 1995,269:543
10 Chua SC, Chung WK, Wu-peng XS et al. Phenotypes of mouse diabetes and fatty rat due to mutation of the ob receptor. Science, 1996,271:994
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11 Shek EW， Brands MW, Hall JE. Cardiovascular and renal actions of chronic central nervous system leptin infusion. Hypertension, 1997,30:472
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14 Wesson DE, Kutzmzn NA, Prommer JP. Massive Obesity and nephroric proteinuria with a normal renal biopsy. Nephron, 1985,40:235
15 Henegar JR, Shek EW, Henegar L et al. Renal functional and structural changes in the early stages of obesity. Hypertension, 1997,30:474
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