地尔硫缓释剂(Dilacor)治疗原发性高血压的疗效评价
作者：吴海英 张宇辉 明广华 吴学思 黄建凤 贾世杰 吕强 姜腾勇 杨凯 朱俊 刘国仗
单位：吴海英 张宇辉 明广华 黄建凤 杨凯 朱 俊 刘国仗：阜外医院心血管病研究所 100037；吴学思 贾世杰 吕强 姜腾勇：北京安贞医院心内科
关键词：原发性高血压；缓释地尔硫
高血压杂志990314地尔硫
缓释剂(Dilacor)治疗原发性高血压的疗效评价
目的:观察缓释地尔硫
长期应用的降压效应、耐受性和谷峰比值及不良反应。方法:37名轻、中度原发性高血压患者在服用安慰剂两周后符合坐位舒张压(SDBP)95～115 mmHg及坐位收缩压(SSBP)不超过200 mmHg而进入研究，给予180 mg/日治疗。若4周后SDBP仍≥90 mmHg，则加量至240 mg/d，若加量4周后SDBP仍≥90 mmHg，则退出试验，试验时间共24周。有20例患者完成了24小时动态血压监测。结果:服药后8周、12周、16周、20周、24周的血压与用药前比较有显著性差异。服药24周后平均DBP及SBP分别下降10.47及6.64 mmHg,。动态血压监测结果显示：治疗后总血压负荷、昼夜平均收缩压和舒张压明显下降，收缩压和舒张压的谷峰比值均大于50%。不良反应少，各项生化指标无明显变化。结论:缓释地尔硫是一长效钙通道阻滞剂，可以作为治疗轻、中度原发性高血压的药物。
, 百拇医药
要点：地尔硫缓释剂能有效降压，谷峰比值超过50%，无不良副作用。
中图分类号：R544.1;R972 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(1999)02-0233-02
Therapeutic Efficacy of Dilacor in Mild and Moderate Essential Hypertension
WU Haiying1,ZHANG Yuhui1,MING Guanghua1,et al
(Department of Hypertension,Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital,CAMS and PUMK,Beijing 100037)
, 百拇医药
ABSTRACT Aim:To investigate the hypotensive effect and tolerability and the trough to peak ratio and the side-effect of Dilacor(Dila) in essential hypertension.Method:After a 2-week placebo run-in period,37 patients with diastolic blood pressure (DBP) between 95 mmHg～115 mmHg and systolic blood pressure(SBP)≥200 mmHg were selected and were given Dilacor(180 mg/d ),the Dilacor was added to 240 mg/d if the DBP≥90 mmHg 4 weeks later,and patients were excluded if DBP≥90 mmHg after 4 week dosage addition,the study continued for 24 weeks.Ambulatory blood pressure (ABP) was monitored in 20 cases.Results:The DBP significantly decreased from 8th week to 24th week after Dilacor treatment compared with pretreatment,the SBP and DBP of the 24th week decreased by 10.47 mmHg and 6.64 mmHg respectively.The ABPM showed that the total pressure load,the mean SBP and DBP at day and night were lowered apparently,the trough to peak ratios of both SBP and DBP were greater than 50%.Conclusion:Dilacor,a long-acting calcium antagonist,is an effective and safe hypotensive agent in mild and moderate essential hypertension.
, http://www.100md.com
Key words: Dilacor;essential hypertension
地尔硫缓释剂是一长效钙通道阻滞剂，其药物作用与心肌和血管平滑肌去极化时抑制钙离子内流有关，此种抑制可产生负性肌力作用，减少心肌氧耗，直接扩张冠状动脉及外周动脉[1]。国内尚未生产此药，亦无临床应用报道，本研究旨在评价地尔硫缓释剂(Dilacor)的降压疗效及安全性。
MATERIALS AND METHODS
1 病例选择：按WHO高血压分级规定属轻-中度且不伴有严重靶器官损害的原发性高血压患者。年龄18～70岁，不拘性别。经14天安慰剂导入期后，静息心率<60/分，SDBP 95～115 mmHg及SSBP不超过200 mmHg者。所有患者均排除各种继发性高血压及急进型恶性高血压、充血性心衰症状或既往有心衰史、六个月内有心肌梗塞史、窦性心动过缓、病窦综合征和房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病或难以控制的非胰岛素依赖型糖尿病患者和肝肾功能异常者。
, 百拇医药
2 研究方法：经两周的安慰剂导入期后，静息心率>60/分，SDBP 95～115 mmHg及SSBP不超过200 mmHg者接受地尔硫缓释剂 (美国华生公司)180 mg/d治疗。若4周时SDBP>90 mmHg，则药物加量至240 mg/d，加量4周后若SDBP>90 mmHg，则退出试验，否则维持原治疗剂量。试验药物治疗时间共24周。观察指标:(1)血压和心率：服安慰剂2周后血压作为治疗前血压，记录服药后第2、4、6、8、12、16、20及24周血压，测血压时记数心率。ABPM试验中动态血压监测仪为Spacelabs 90207动态血压计，服安慰剂两周后和用Dilacor 4周末或8周末(加量者)各测1次;(2)每次随访均需作一份心电图。治疗开始前后进行实验室血、尿常规、血离子、血糖、血脂及肝功等检查。
3 疗效判定标准：按照卫生部颁布的药物临床研究指导原则中有关“心血管系统临床研究指导原则”中对疗效的规定，和世界卫生组织1978年的规定，舒张压<90mmHg为有效降压。
, 百拇医药
4 统计分析：全部数据采用SAS软件包进行统计分析。数据以
±s表示，统计学处理采用t检验和χ2检验。
RESULTS
1 长期试验组：进入活性药物治疗的患者共37 例,完成24周观察期者共22例，有15例患者分别因顺应性不好1例和血压控制不理想14例而退出试验。有效率：长期22例中显效16例(57.2%)，有效6例(21.4%),总有效22例(78.6%)，总有效者有59.1%为加量至240 mg/d。降压幅度：服药后8周、12周、16周、20周、24周的血压与用药前比较有显著性差异，服药24周后DBP及SBP分别下降10.47及6.64 mmHg,。心率变化：治疗前为80.00±7.94 b/min，治疗后为74.49±8.01 b/min,与治疗前比较显著性差异(P<0.01)；未见心率<50b/min者，见表1。PR、QRS和QTc在治疗后较治疗前缩短，均在正常范围内。个别化验指标在治疗后与治疗前比较稍有改变，但各组化验指标均未超过正常范围。有少数患者有头晕、头痛、便秘等，无严重不良反应，均未见因不良反应而停或减药者。
, http://www.100md.com
表1 长期试验服药前后的血压、心率变化(n=22)
DBP(mmHg)
SBP(mmHg)
HR(b/min)
治疗前
98±5
143±10
80±8
4周
91±6**
138±11
77±9
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8周
88±5***
137±11**
76±6*
12周
90±6***
139±10
79±9
16周
86±5***
135±11**
, http://www.100md.com
77±7
20周
88±3***
138±11*
78±8
24周
88±4***
136±10**
74±8**
*:P<0.05，**:P<0.01，***:P<0.001 vs before treatment
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2 24小时动态血压监测(ABPM)：有20例患者完成动态血压监测，其中19例服用了加量剂量。血压负荷频率及白天、夜间及全天的收缩压和舒张压在治疗后均较治疗前明显降低，见表2，3。以服药后2～6 小时之间最低时平均血压值为最大降压作用(峰效应，P)，本研究中峰效应值选为10～15点之间最低时平均血压值为峰效应；以次日上午9时(24 小时末)的时平均血压值为最小降压作用(谷效应，T)，各值均减去同时点服安慰剂时血压值后，计算T/P(谷/峰)比值。Dilacor的SBP的T/P值为12.75/14.17，即86.4%；DBP的T/P值为8.1/10.53，即76.9%。
表2 服Dilacor前后的血压负荷情况(%,n =20)
服药前
服药后
全天SBP
, 百拇医药
72±23
51±26
DBP
75±16
53±21
白天SBP
68±27
49±28
DBP
75±20
57±23
夜间SBP
84±20
, http://www.100md.com
56±32
DBP
78±19
41±28
血压负荷:白天:SBP>140mmHg DBP>90mmHg; 夜间:SBP>120mmHg,DBP>80mmHg； P均<0.001 vs before treatment
表3 动态血压及心率变化(n=20)
SBP
DBP
HR
白天安慰剂
149±13
, 百拇医药
100±8
80±10
Dilacor
141±13*
93±6*
77±9*
夜间安慰剂
139±17
89±7
66±7
Dilacor
123±13*
, 百拇医药
79±7*
66±8
全天安慰剂
147±13
97±7
78±10
Dilacor
137±2*
89±6*
75±9
*：P<0.05 vs control
DISCUSSION
, 百拇医药
服用Dilacor 180/d 4周时使血压有所下降，但舒张压均值仍高于正常(91 mmHg)。在部分患者加量至240 mg后的随访第8～24周DBP较治疗前均显著下降，说明Dilacor 降压疗效持续，可使大多数的轻、中度原发性高血压患者的血压得到满意控制。服Dilacor有效者中40.9%服180 mg/d，而59.1%的患者需服用240 mg/d才能获得满意疗效，因此我们建议应用Dilacor治疗轻、中高血压时，可以首先服用180 mg，每日一次，如短时间内无效则应改为240 mg，每日一次。Dilacor治疗后24周心率较治疗前降低，但未发现使心率严重降低至小于50次/分者，说明Dilacor在降血压同时尚有轻度的降低心率的作用。另有研究认为地尔硫可使心率降低10%～12%，而未降低心输出量。Grossman等的研究表明非二氢吡啶类与与二氢吡啶类药如非洛地平相比可显著降低心率和交感神经活力，且抗高血压治疗同时降低心率可降低高血压患者的死亡率[2,3]。Dilacor治疗后未引起心电PR、QT、QTc及QRS间期和实验室检查指标发生有临床意义的改变。无严重不良反应，均未见因不良反应需停或减药者。动态血压结果显示服Dilacor 4～8周后，除1例未加量外，其余19例患者均加量至240 mg/d。按规定方法计算Dilacor SBP及DBP的T/P值均已达到美国FDA提出的对长效降压药物的要求，即50%以上，说明Dilacor降压作用可维持至少24小时，故可以每日仅服一次[4]。综上所见说明，Dilacor对国人轻-中度原发性高血压疗效确切，不良反应轻而少，每日一次口服180或240 mg，可维持24小时降压作用。
, http://www.100md.com
REFERENCES
1 Hendriks MG,Dogterom P,Ebels JT,et al.A study comparing bio-pharmaceutic characteristics of four once daily controlled release diltiazem preparations[J] Fundam Clin Pharmacol 1998;12(5):559-65
2 Cutler NR,Eff J,Fromell G,et al.Dose-ranging study of a new,once-daily diltiazem formulation for patients with stable angina[J] J Clin Pharmacol 1995;35(2):189-95
3 Palatini P,Julius.Heart rate and the cardiovascular risk[J] J Hypertens 1997；15:1-15
4 Eradiri O,Midha KK.Comparison of diltiazem bio-availability from 3 marketed extended-release products for once-daily administration: implications of chronopharmacokinetics and dynamics[J] Int J Clin Pharmacol Ther 1997;35(9):369-73
收稿日期：1999-03-20, 百拇医药
单位：吴海英 张宇辉 明广华 黄建凤 杨凯 朱 俊 刘国仗：阜外医院心血管病研究所 100037；吴学思 贾世杰 吕强 姜腾勇：北京安贞医院心内科
关键词：原发性高血压；缓释地尔硫
高血压杂志990314地尔硫
缓释剂(Dilacor)治疗原发性高血压的疗效评价目的:观察缓释地尔硫
长期应用的降压效应、耐受性和谷峰比值及不良反应。方法:37名轻、中度原发性高血压患者在服用安慰剂两周后符合坐位舒张压(SDBP)95～115 mmHg及坐位收缩压(SSBP)不超过200 mmHg而进入研究，给予180 mg/日治疗。若4周后SDBP仍≥90 mmHg，则加量至240 mg/d，若加量4周后SDBP仍≥90 mmHg，则退出试验，试验时间共24周。有20例患者完成了24小时动态血压监测。结果:服药后8周、12周、16周、20周、24周的血压与用药前比较有显著性差异。服药24周后平均DBP及SBP分别下降10.47及6.64 mmHg,。动态血压监测结果显示：治疗后总血压负荷、昼夜平均收缩压和舒张压明显下降，收缩压和舒张压的谷峰比值均大于50%。不良反应少，各项生化指标无明显变化。结论:缓释地尔硫是一长效钙通道阻滞剂，可以作为治疗轻、中度原发性高血压的药物。, 百拇医药
要点：地尔硫
缓释剂能有效降压，谷峰比值超过50%，无不良副作用。中图分类号：R544.1;R972 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(1999)02-0233-02
Therapeutic Efficacy of Dilacor in Mild and Moderate Essential Hypertension
WU Haiying1,ZHANG Yuhui1,MING Guanghua1,et al
(Department of Hypertension,Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital,CAMS and PUMK,Beijing 100037)
, 百拇医药
ABSTRACT Aim:To investigate the hypotensive effect and tolerability and the trough to peak ratio and the side-effect of Dilacor(Dila) in essential hypertension.Method:After a 2-week placebo run-in period,37 patients with diastolic blood pressure (DBP) between 95 mmHg～115 mmHg and systolic blood pressure(SBP)≥200 mmHg were selected and were given Dilacor(180 mg/d ),the Dilacor was added to 240 mg/d if the DBP≥90 mmHg 4 weeks later,and patients were excluded if DBP≥90 mmHg after 4 week dosage addition,the study continued for 24 weeks.Ambulatory blood pressure (ABP) was monitored in 20 cases.Results:The DBP significantly decreased from 8th week to 24th week after Dilacor treatment compared with pretreatment,the SBP and DBP of the 24th week decreased by 10.47 mmHg and 6.64 mmHg respectively.The ABPM showed that the total pressure load,the mean SBP and DBP at day and night were lowered apparently,the trough to peak ratios of both SBP and DBP were greater than 50%.Conclusion:Dilacor,a long-acting calcium antagonist,is an effective and safe hypotensive agent in mild and moderate essential hypertension.
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Key words: Dilacor;essential hypertension
地尔硫
缓释剂是一长效钙通道阻滞剂，其药物作用与心肌和血管平滑肌去极化时抑制钙离子内流有关，此种抑制可产生负性肌力作用，减少心肌氧耗，直接扩张冠状动脉及外周动脉[1]。国内尚未生产此药，亦无临床应用报道，本研究旨在评价地尔硫缓释剂(Dilacor)的降压疗效及安全性。MATERIALS AND METHODS
1 病例选择：按WHO高血压分级规定属轻-中度且不伴有严重靶器官损害的原发性高血压患者。年龄18～70岁，不拘性别。经14天安慰剂导入期后，静息心率<60/分，SDBP 95～115 mmHg及SSBP不超过200 mmHg者。所有患者均排除各种继发性高血压及急进型恶性高血压、充血性心衰症状或既往有心衰史、六个月内有心肌梗塞史、窦性心动过缓、病窦综合征和房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病或难以控制的非胰岛素依赖型糖尿病患者和肝肾功能异常者。
, 百拇医药
2 研究方法：经两周的安慰剂导入期后，静息心率>60/分，SDBP 95～115 mmHg及SSBP不超过200 mmHg者接受地尔硫
缓释剂 (美国华生公司)180 mg/d治疗。若4周时SDBP>90 mmHg，则药物加量至240 mg/d，加量4周后若SDBP>90 mmHg，则退出试验，否则维持原治疗剂量。试验药物治疗时间共24周。观察指标:(1)血压和心率：服安慰剂2周后血压作为治疗前血压，记录服药后第2、4、6、8、12、16、20及24周血压，测血压时记数心率。ABPM试验中动态血压监测仪为Spacelabs 90207动态血压计，服安慰剂两周后和用Dilacor 4周末或8周末(加量者)各测1次;(2)每次随访均需作一份心电图。治疗开始前后进行实验室血、尿常规、血离子、血糖、血脂及肝功等检查。3 疗效判定标准：按照卫生部颁布的药物临床研究指导原则中有关“心血管系统临床研究指导原则”中对疗效的规定，和世界卫生组织1978年的规定，舒张压<90mmHg为有效降压。
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4 统计分析：全部数据采用SAS软件包进行统计分析。数据以
±s表示，统计学处理采用t检验和χ2检验。RESULTS
1 长期试验组：进入活性药物治疗的患者共37 例,完成24周观察期者共22例，有15例患者分别因顺应性不好1例和血压控制不理想14例而退出试验。有效率：长期22例中显效16例(57.2%)，有效6例(21.4%),总有效22例(78.6%)，总有效者有59.1%为加量至240 mg/d。降压幅度：服药后8周、12周、16周、20周、24周的血压与用药前比较有显著性差异，服药24周后DBP及SBP分别下降10.47及6.64 mmHg,。心率变化：治疗前为80.00±7.94 b/min，治疗后为74.49±8.01 b/min,与治疗前比较显著性差异(P<0.01)；未见心率<50b/min者，见表1。PR、QRS和QTc在治疗后较治疗前缩短，均在正常范围内。个别化验指标在治疗后与治疗前比较稍有改变，但各组化验指标均未超过正常范围。有少数患者有头晕、头痛、便秘等，无严重不良反应，均未见因不良反应而停或减药者。
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表1 长期试验服药前后的血压、心率变化(n=22)
DBP(mmHg)
SBP(mmHg)
HR(b/min)
治疗前
98±5
143±10
80±8
4周
91±6**
138±11
77±9
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8周
88±5***
137±11**
76±6*
12周
90±6***
139±10
79±9
16周
86±5***
135±11**
, http://www.100md.com
77±7
20周
88±3***
138±11*
78±8
24周
88±4***
136±10**
74±8**
*:P<0.05，**:P<0.01，***:P<0.001 vs before treatment
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2 24小时动态血压监测(ABPM)：有20例患者完成动态血压监测，其中19例服用了加量剂量。血压负荷频率及白天、夜间及全天的收缩压和舒张压在治疗后均较治疗前明显降低，见表2，3。以服药后2～6 小时之间最低时平均血压值为最大降压作用(峰效应，P)，本研究中峰效应值选为10～15点之间最低时平均血压值为峰效应；以次日上午9时(24 小时末)的时平均血压值为最小降压作用(谷效应，T)，各值均减去同时点服安慰剂时血压值后，计算T/P(谷/峰)比值。Dilacor的SBP的T/P值为12.75/14.17，即86.4%；DBP的T/P值为8.1/10.53，即76.9%。
表2 服Dilacor前后的血压负荷情况(%,n =20)
服药前
服药后
全天SBP
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72±23
51±26
DBP
75±16
53±21
白天SBP
68±27
49±28
DBP
75±20
57±23
夜间SBP
84±20
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56±32
DBP
78±19
41±28
血压负荷:白天:SBP>140mmHg DBP>90mmHg; 夜间:SBP>120mmHg,DBP>80mmHg； P均<0.001 vs before treatment
表3 动态血压及心率变化(n=20)
SBP
DBP
HR
白天安慰剂
149±13
, 百拇医药
100±8
80±10
Dilacor
141±13*
93±6*
77±9*
夜间安慰剂
139±17
89±7
66±7
Dilacor
123±13*
, 百拇医药
79±7*
66±8
全天安慰剂
147±13
97±7
78±10
Dilacor
137±2*
89±6*
75±9
*：P<0.05 vs control
DISCUSSION
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服用Dilacor 180/d 4周时使血压有所下降，但舒张压均值仍高于正常(91 mmHg)。在部分患者加量至240 mg后的随访第8～24周DBP较治疗前均显著下降，说明Dilacor 降压疗效持续，可使大多数的轻、中度原发性高血压患者的血压得到满意控制。服Dilacor有效者中40.9%服180 mg/d，而59.1%的患者需服用240 mg/d才能获得满意疗效，因此我们建议应用Dilacor治疗轻、中高血压时，可以首先服用180 mg，每日一次，如短时间内无效则应改为240 mg，每日一次。Dilacor治疗后24周心率较治疗前降低，但未发现使心率严重降低至小于50次/分者，说明Dilacor在降血压同时尚有轻度的降低心率的作用。另有研究认为地尔硫
可使心率降低10%～12%，而未降低心输出量。Grossman等的研究表明非二氢吡啶类与与二氢吡啶类药如非洛地平相比可显著降低心率和交感神经活力，且抗高血压治疗同时降低心率可降低高血压患者的死亡率[2,3]。Dilacor治疗后未引起心电PR、QT、QTc及QRS间期和实验室检查指标发生有临床意义的改变。无严重不良反应，均未见因不良反应需停或减药者。动态血压结果显示服Dilacor 4～8周后，除1例未加量外，其余19例患者均加量至240 mg/d。按规定方法计算Dilacor SBP及DBP的T/P值均已达到美国FDA提出的对长效降压药物的要求，即50%以上，说明Dilacor降压作用可维持至少24小时，故可以每日仅服一次[4]。综上所见说明，Dilacor对国人轻-中度原发性高血压疗效确切，不良反应轻而少，每日一次口服180或240 mg，可维持24小时降压作用。, http://www.100md.com
REFERENCES
1 Hendriks MG,Dogterom P,Ebels JT,et al.A study comparing bio-pharmaceutic characteristics of four once daily controlled release diltiazem preparations[J] Fundam Clin Pharmacol 1998;12(5):559-65
2 Cutler NR,Eff J,Fromell G,et al.Dose-ranging study of a new,once-daily diltiazem formulation for patients with stable angina[J] J Clin Pharmacol 1995;35(2):189-95
3 Palatini P,Julius.Heart rate and the cardiovascular risk[J] J Hypertens 1997；15:1-15
4 Eradiri O,Midha KK.Comparison of diltiazem bio-availability from 3 marketed extended-release products for once-daily administration: implications of chronopharmacokinetics and dynamics[J] Int J Clin Pharmacol Ther 1997;35(9):369-73
收稿日期：1999-03-20, 百拇医药