中药研究中多指标量-效关系的综合分析
作者：马越鸣 程能能 孙瑞元
单位：皖南医学院药理学教研室 芜湖241001
关键词：量-效关系；多变量分析；数量化理论；蛇莓
数理医药学杂志990207
摘要 为探讨中药研究中多指标量-效关系的综合分析方法，观察了蛇莓对小鼠自主活动、睡眠和最大电休克惊厥的影响，运用数量化理论，建立蛇莓中枢抑制作用的综合评价模型，计算中枢抑制指数(ICD)，并进行量-效关系分析。结果显示，中枢抑制指数能恰当地综合评价蛇莓的中枢抑制作用，其量-效关系方程为E=(2.03)/(1+(10.1/D)2.42),半效剂量为10.16g/kg。
在中药药效研究中，往往需要检测多项指标，如果将各项指标按单变量分别进行统计分析，则有可能使检验效率降低[1]；特别当这些指标在用药后变化方向不完全一致时，难以得到正确的判断结果，也就难以分析药物的量-效关系。因此对多个检测指标进行综合分析，则会更加全面而有效[2]。本文运用数量化理论，综合分析蛇莓中枢抑制作用的量效关系。
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1 动物实验方法及结果
1.1 材料 蛇莓粉碎后用70%乙醇提取，60℃加热浓缩成浸膏，临用时用蒸馏水稀释成所需浓度。戊巴比妥钠为佛山市化工厂产品。昆明种小鼠，体重20±2g，雌雄兼用，实验前禁食8h。
1.2 方法和结果 小鼠随机分组：各项观察指标均分成蛇莓5、10、20、50g/kg四个剂量组和阴性对照组(蒸馏水)，每组10只动物。ig蛇莓1h后，观察其对小鼠自主活动[3]，戊巴比妥钠阈下催眠剂量和最大电休克惊厥[4]的影响。结果见表1。
表1 蛇莓醇提物对小鼠中枢神经系统的影响 药物
(g/kg)
自主活动
阈下催眠
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最大电休克
减少次数(5min)
觉醒(例数)
睡眠(例数)
显效时间(min)
维持时间(min)
惊厥(例数)
未惊(例数)
蒸馏水
11±13
9
1
28±5
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0±1
10
0
蛇莓(5)
162±38
7
3
26±8
4±7
9
1
蛇莓(10)
416±40
, http://www.100md.com
4
6
20±9
26±22
7
3
蛇莓(20)
614±32
1
9
16±8
84±32
4
, 百拇医药
6
蛇莓(50)
680±38
0
10
13±4
100±11
3
7
权重系数
0.8028
-0.5151
1
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-0.8286
0.8491
-0.9841
0.7126
2 多指标量-效关系综合分析
2.1 数据的标准化 上述指标中，有定性指标和定量指标，且定量指标中，量纲和数量级又有区别。为消除这些因素的影响，按下式进行标准化处理[5]：
①定性指标
(1)
②定量指标
(2)
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2.2 多指标的综合分析 根据数量化理论Ⅲ[6]，可知表1结果中有3项(s)定量指标和2项(m)定性指标，后者共包括4个(r)类目，经标准化处理，形成如下反应矩阵：
(3)
其中δi(j)，(i=1…n,j=1…r)为定性指标，Ui(1)(i=1…n,j=1…s)为定量指标。n为样品个数。
按方差分析，求得样品间方差和总方差之间的相关比，为使相关比达最大值，利用Lagrange乘数法，求偏导得：
Hb=λ(m+s)Gb (4)
b=(b1,b2,…,br,a1,a2,…,as)(5)
, 百拇医药
(bj为定性指标的权重系数，a1为定量指标的权重系数。)
, j=1,2,…,r；i=1,2,…,n (6)
(为各样品在定性指标j上的反应总数。)
g=(g1,g2,g3,...,gr,...0,...0) (7)
(8)
(9)
再求式(4)的最大特征根(λ)及所对应的特征向量(b),b就是各项指标的权重系数。本实验结果各项指标的权重系数见表1。将b代入式(10)即可求出每一样品的综合指标Yi。只要比较各样品的Yi，就能对每一样品的中枢抑制作用进行综合分析。
, 百拇医药
Y=Xb (10)
其中：y=(y1,y2,…,yn) (11)
以阴性对照组的平均综合指标(nc)为正常值标准，按下式计算
(12)
出每一动物的综合中枢抑制指数(depressant index of CNS,即ICD)。上述各组的综合中枢抑制指数见表2。
表2 蛇莓对小鼠的综合中枢抑制指标 药物(g/kg)
中枢抑制指数
蒸馏水
, 百拇医药
0.00±0.25
蛇莓(5)
0.32±0.48
蛇莓(10)
0.98±0.69
蛇莓(20)
1.71±0.58
蛇莓(50)
1.98±0.33
附图 蛇莓剂量与综合中枢抑制作用间的量-效关系
2.3 量-效关系分析 通过作图(见附图)发现蛇莓剂量与综合中枢抑制指数两者关系符合药效动力学模型
。按此模型，用最小二乘法进行曲线拟合，求得Emax=2.03，半效抑制剂量=10.16g/kg。剂量-综合抑制指数的曲线方程为：
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3 讨论
3.1 在疾病诊断、病程预测和预后估计等方面已有运用数量化理论进行综合分析的成功范例，但在药理学研究中数量化理论的应用尚未见报道。
3.2 在中药药理研究中，多采用多组(或多剂量)多指标药效法，常遇到各组在不同指标上的效应变化不一致或有的统计结果无显著意义，难以综合分析药物的效应及量-效关系。已有用聚类分析和灰色分析等方法综合评价中药药效的报道，但尚不能进行量-效关系的分析。运用数量化理论，可在严密的样本分布理论基础上，确定各指标的权重，再将各样本的效应量化成综合指标，进而分析综合指标与剂量之间的关系。
3.3 本文模型中权重的确定是基于样本分布的理论，其评价结果更科学、合理。通过比较各项药效指标的权重系数，可见其相对大小反映了相应指标与中枢抑制作用之间的关系：数值为正，表明该项指标的大小与中枢抑制作用的强度呈正变；数值为负，表明该项指标的大小与中枢抑制作用的强度呈反变。这与实际情况非常符合。
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3.4 本研究结果表明，文中建立的方法可成功地综合分析蛇莓的中枢抑制作用及其量效关系，并可计算出半效剂量，可为多指标药效量-效关系的研究提供定量评价指标。
注释：安徽省教委自然科学研究课题
作者简介：(程能能)上海医科大学药学院药理学教研室
参考文献
1 Gad SC and Weil CS. Statistics for Toxicologists. in: Principles and Methods of Toxicology, 2nd ed. edited by Hays AW. Raven Press:New York,1989，435.
2 胡国定，张润楚.多元数据分析方法.天津：南开大学出版社，1990，213.
3 鲍景奇，冯菊妹，孙玉燕.一种简例灵敏的小鼠自主活动测定装置.中国药理学通报，1994，10(2)：155.
4 徐叔云.卞如濂，陈修.药理实验方法学.第二版.北京：人民卫生出版社，1991，675.
5 郭祖超.医用数理统计方法.第3版.北京：人民卫生出版社，1988，108.
6 董文泉，周光亚，夏立显.数量化理论及其应用.长春：吉林人民出版社，1979，108.
收稿日期：1998-12-03, 百拇医药
单位：皖南医学院药理学教研室 芜湖241001
关键词：量-效关系；多变量分析；数量化理论；蛇莓
数理医药学杂志990207
摘要 为探讨中药研究中多指标量-效关系的综合分析方法，观察了蛇莓对小鼠自主活动、睡眠和最大电休克惊厥的影响，运用数量化理论，建立蛇莓中枢抑制作用的综合评价模型，计算中枢抑制指数(ICD)，并进行量-效关系分析。结果显示，中枢抑制指数能恰当地综合评价蛇莓的中枢抑制作用，其量-效关系方程为E=(2.03)/(1+(10.1/D)2.42),半效剂量为10.16g/kg。
在中药药效研究中，往往需要检测多项指标，如果将各项指标按单变量分别进行统计分析，则有可能使检验效率降低[1]；特别当这些指标在用药后变化方向不完全一致时，难以得到正确的判断结果，也就难以分析药物的量-效关系。因此对多个检测指标进行综合分析，则会更加全面而有效[2]。本文运用数量化理论，综合分析蛇莓中枢抑制作用的量效关系。
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1 动物实验方法及结果
1.1 材料 蛇莓粉碎后用70%乙醇提取，60℃加热浓缩成浸膏，临用时用蒸馏水稀释成所需浓度。戊巴比妥钠为佛山市化工厂产品。昆明种小鼠，体重20±2g，雌雄兼用，实验前禁食8h。
1.2 方法和结果 小鼠随机分组：各项观察指标均分成蛇莓5、10、20、50g/kg四个剂量组和阴性对照组(蒸馏水)，每组10只动物。ig蛇莓1h后，观察其对小鼠自主活动[3]，戊巴比妥钠阈下催眠剂量和最大电休克惊厥[4]的影响。结果见表1。
表1 蛇莓醇提物对小鼠中枢神经系统的影响 药物
(g/kg)
自主活动
阈下催眠
, http://www.100md.com
最大电休克
减少次数(5min)
觉醒(例数)
睡眠(例数)
显效时间(min)
维持时间(min)
惊厥(例数)
未惊(例数)
蒸馏水
11±13
9
1
28±5
, http://www.100md.com
0±1
10
0
蛇莓(5)
162±38
7
3
26±8
4±7
9
1
蛇莓(10)
416±40
, http://www.100md.com
4
6
20±9
26±22
7
3
蛇莓(20)
614±32
1
9
16±8
84±32
4
, 百拇医药
6
蛇莓(50)
680±38
0
10
13±4
100±11
3
7
权重系数
0.8028
-0.5151
1
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-0.8286
0.8491
-0.9841
0.7126
2 多指标量-效关系综合分析
2.1 数据的标准化 上述指标中，有定性指标和定量指标，且定量指标中，量纲和数量级又有区别。为消除这些因素的影响，按下式进行标准化处理[5]：
①定性指标
(1)②定量指标
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2.2 多指标的综合分析 根据数量化理论Ⅲ[6]，可知表1结果中有3项(s)定量指标和2项(m)定性指标，后者共包括4个(r)类目，经标准化处理，形成如下反应矩阵：
(3)其中δi(j)，(i=1…n,j=1…r)为定性指标，Ui(1)(i=1…n,j=1…s)为定量指标。n为样品个数。
按方差分析，求得样品间方差和总方差之间的相关比，为使相关比达最大值，利用Lagrange乘数法，求偏导得：
Hb=λ(m+s)Gb (4)
b=(b1,b2,…,br,a1,a2,…,as)(5)
, 百拇医药
(bj为定性指标的权重系数，a1为定量指标的权重系数。)
, j=1,2,…,r；i=1,2,…,n (6)(为各样品在定性指标j上的反应总数。)
g=(g1,g2,g3,...,gr,...0,...0) (7)
(8)(9)再求式(4)的最大特征根(λ)及所对应的特征向量(b),b就是各项指标的权重系数。本实验结果各项指标的权重系数见表1。将b代入式(10)即可求出每一样品的综合指标Yi。只要比较各样品的Yi，就能对每一样品的中枢抑制作用进行综合分析。
, 百拇医药
Y=Xb (10)
其中：y=(y1,y2,…,yn) (11)
以阴性对照组的平均综合指标(nc)为正常值标准，按下式计算
(12)出每一动物的综合中枢抑制指数(depressant index of CNS,即ICD)。上述各组的综合中枢抑制指数见表2。
表2 蛇莓对小鼠的综合中枢抑制指标 药物(g/kg)
中枢抑制指数
蒸馏水
, 百拇医药
0.00±0.25
蛇莓(5)
0.32±0.48
蛇莓(10)
0.98±0.69
蛇莓(20)
1.71±0.58
蛇莓(50)
1.98±0.33
附图 蛇莓剂量与综合中枢抑制作用间的量-效关系
2.3 量-效关系分析 通过作图(见附图)发现蛇莓剂量与综合中枢抑制指数两者关系符合药效动力学模型
。按此模型，用最小二乘法进行曲线拟合，求得Emax=2.03，半效抑制剂量=10.16g/kg。剂量-综合抑制指数的曲线方程为：, http://www.100md.com
3 讨论
3.1 在疾病诊断、病程预测和预后估计等方面已有运用数量化理论进行综合分析的成功范例，但在药理学研究中数量化理论的应用尚未见报道。
3.2 在中药药理研究中，多采用多组(或多剂量)多指标药效法，常遇到各组在不同指标上的效应变化不一致或有的统计结果无显著意义，难以综合分析药物的效应及量-效关系。已有用聚类分析和灰色分析等方法综合评价中药药效的报道，但尚不能进行量-效关系的分析。运用数量化理论，可在严密的样本分布理论基础上，确定各指标的权重，再将各样本的效应量化成综合指标，进而分析综合指标与剂量之间的关系。
3.3 本文模型中权重的确定是基于样本分布的理论，其评价结果更科学、合理。通过比较各项药效指标的权重系数，可见其相对大小反映了相应指标与中枢抑制作用之间的关系：数值为正，表明该项指标的大小与中枢抑制作用的强度呈正变；数值为负，表明该项指标的大小与中枢抑制作用的强度呈反变。这与实际情况非常符合。
, http://www.100md.com
3.4 本研究结果表明，文中建立的方法可成功地综合分析蛇莓的中枢抑制作用及其量效关系，并可计算出半效剂量，可为多指标药效量-效关系的研究提供定量评价指标。
注释：安徽省教委自然科学研究课题
作者简介：(程能能)上海医科大学药学院药理学教研室
参考文献
1 Gad SC and Weil CS. Statistics for Toxicologists. in: Principles and Methods of Toxicology, 2nd ed. edited by Hays AW. Raven Press:New York,1989，435.
2 胡国定，张润楚.多元数据分析方法.天津：南开大学出版社，1990，213.
3 鲍景奇，冯菊妹，孙玉燕.一种简例灵敏的小鼠自主活动测定装置.中国药理学通报，1994，10(2)：155.
4 徐叔云.卞如濂，陈修.药理实验方法学.第二版.北京：人民卫生出版社，1991，675.
5 郭祖超.医用数理统计方法.第3版.北京：人民卫生出版社，1988，108.
6 董文泉，周光亚，夏立显.数量化理论及其应用.长春：吉林人民出版社，1979，108.
收稿日期：1998-12-03, 百拇医药
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