黄参冲剂联合化疗治疗晚期胃癌*
作者：许岸高 刘集鸿
单位：惠州市中心人民医院消化内科(516001)
关键词：胃肿瘤；细胞凋亡；黄参冲剂
广东医学990240 【摘要】 目的 了解中药制剂黄参冲剂联合化疗对胃癌的疗效，并探讨该组方诱导胃癌细胞凋亡的作用。方法 将62例胃癌分成治疗组和对照组，两组化疗均采用改良FEM方案，另治疗组用黄参冲剂每日1剂，连服3个月以上，对照组单纯给予化疗。结果 治疗组和对照组总缓解率分别为56.2%和33.3%，差异有显著性(P<0.05)。治疗组1 a和3 a生存率分别为53.1%和3.1%，而对照组分别为26.7%和0%。两组间1 a生存率差异有显著性(P<0.05)，3 a生存率差异无显著性(P>0.05)。治疗前两组细胞凋亡指数分别为(5.7±3.6)%，和(5.1±3.7)%，两组间差异无显著性(P>0.05)，治疗后两组细胞凋亡指数分别为(30.8±11.9)%，和(12.4±6.3)%，两组间差异有显著性(P<0.05)。结论 黄参冲剂可提高化疗胃癌病人的总缓解率和1 a生存率，并可诱导胃癌细胞凋亡。
, 百拇医药
中西医结合治疗是胃癌非手术治疗的主要手段之一。我们于1992年起用黄参冲剂联合化疗治疗晚期胃癌患者，取得较好的临床疗效，并经实验证实，该方能诱导细胞凋亡。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 将62例胃癌(均经胃镜活检病理证实)患者随机分成两组，治疗组32例，男23例，女9例，年龄24～71岁，平均58.4±6.0岁。其中姑息性手术8例，术后复发15例，未手术者9例。病理组织学类型：高分化腺癌8例，中分化腺癌8例，低-未分化腺癌14例，粘液腺癌2例。对照组30列，男21例，女9例，年龄27～73岁，平均59.1±7.3岁，其中姑息性手术7例，术后复发13例，未手术者10例。病理组织学类型：高分化腺癌7例，中分化腺癌6例，低-未分化腺癌15例，粘液腺癌2例。两组间具有可比性。
1.2 治疗方法 两组化疗均用我院改良FEM方案，即5-氟脲嘧啶(5-FU)600mg/m2，第1天，静脉滴注；表阿霉素(EPI)50 mg/m2，第1天，静脉滴注；丝裂霉素(EMC)10 mg/m2，第1天，静脉滴注。每4周重复，凡能进行3个疗程以上者列入本研究。治疗组加服黄参冲剂(黄芪、人参、茯苓、白术、莪术、制半夏、七叶一枝花、大黄等中药组成)，每日3剂，连续服用3个月以上。对照组不加其他治疗。
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1.3 一般观察项目及方法 所有患者治疗前后均测心、肝、肾功能，血尿常规，胃镜、X线、CT及B超测量实体瘤，评定疗效。治疗期间每周一次复诊，观察症状、体征改变和毒副反应。所有患者每年随访一次，生存期自第1次治疗开始至死亡或末次随访，随访截止时间1998年10月30日。失访者以末次随访期计算生存期，共失访3例，失访率4.8%。
1.4 细胞凋亡检测 治疗组和对照组分别有17例和12例患者在第1疗程前7 d内和第1疗程结束后进行了胃镜活检细胞凋亡检测，方法采用TUNEL法。参考Ishida等[1]报道的步骤进行。细胞核呈棕褐色着染或细胞浆因核DNA逸出呈阳性着染者为凋亡细胞。每例观察5个视野，每个视野计数100个细胞核，计核细胞中凋亡细胞比率的均数为凋亡指数。
1.5 统计学处理 用χ2检验。
2 结果
, http://www.100md.com
2.1 近期疗效 3疗程结束后按世界卫生组织推荐标准[2]评定。治疗组32例完全缓解(CR)2例，部分缓解(PR)16例，无变化(NC)6例，恶化(PD)8例，总缓解率(CR+PR)56.2%。对照组CR 0例，PR 10例，NC 8例，PD 12例，总缓解率(CR+PR)33.3%。治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。
2.2 远期疗效 治疗组1、3 a生存率分别为53.1%(17/32)和3.1%(1/32)，对照组1、3 a生存率分别为26.7%(8/30)和0%(0/30)。统计学处理，1 a生存率两组差异有显著性(P<0.05)，而3 a生存率差异无显著性(P>0.05)。
2.3 细胞凋亡检测 治疗组有17例治疗前和治疗后胃镜癌标本细胞凋亡检测凋亡指数分别为(5.7±3.6)%和(30.8±11.9)%，治疗前后比较差异有显著性(P<0.05)。对照组治疗前和治疗后胃癌细胞凋亡指数分别为(5.1±3.7)%和(12.4±6.3)%，前后比较差异有显著性(P<0.05)。治疗前两组胃癌细胞凋亡指数比较差异无显著性(P>0.05)，但治疗后胃癌细胞凋亡指数治疗组明显高于对照组(P<0.05)。
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2.4 毒副反应 主要毒副反应有骨髓抑制、心、肝、肾损害及消化道反应。治疗组32例中WBC下降至3×109/L以下5例，Plt下降至1×109/L以下4例，肝功能异常2例，肾功能异常2例，ECG异常1例，Ⅲ级以上呕吐2例，而对照组相应为14、11、6、5、3、4例。治疗组毒副反应比对照组少而轻，但统计学处理比较，只有WBC和Plt计数差异有显著性(P<0.05)，余毒副反应无统计学意义(P>0.05)。
3 讨论
胃癌是我国高发病和高致死率的疾病，约占消化道肿瘤的50%～60%。多数患者就诊时已属晚期，失去手术根治的机会。一般的化疗效果差，而放疗几乎无效。免疫及内分泌疗法虽然有一定的效果，但效果不稳定，很难提高其远期生存率。近年来，中西医结合治疗胃癌的疗效受到肯定，运用中医药治疗胃癌的研究证实，扶正固本、活血化瘀是治疗胃癌的重要治疗原则[3]。根据胃癌患者脾胃虚弱为本，淤血阻滞、聚而成积为标，以及临床上胃癌患者多损及气阴的病理特征，我们在应用大剂量的健脾养阴中药治疗胃癌的基础上，加上一些活血化瘀和破积散结之品组成黄参冲剂，配合化疗治疗晚期胃癌患者，结果显示能明显延长患者的1 a生存率，并能减轻化疗的副反应。在组方中，我们超大剂量使用了黄芪。经研究证实[4]，黄芪煎液能明显提高自然杀伤细胞(NK细胞)的活性和白细胞介素Ⅱ(IL-2)的水平，黄芪的提取物黄芪F3能显著增加淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)的活性，而NK细胞、LAK细胞和IL-2细胞因子均是抗肿瘤免疫的重要细胞和细胞因子。组方中的人参能促使体内IL-2的产生，人参花总皂甙体内外实验均证实对NK细胞、IL-2和干扰素等都有增高作用[5]。组方中的茯苓在动物实验中亦发现能增强小鼠的免疫应答功能和选择性抑瘤作用[6]。因此，升高胃癌病人的抗肿瘤免疫力可能是黄参药方起抗癌作用的原因之一。另外，组方中的莪术和七叶一枝花有活血化瘀和消肿止痛的功效，大黄则有破积散结、通利水谷、调理脾胃之特性，广泛用于胃癌的治疗[7]。
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近年来的研究表明，细胞凋亡如同细胞增殖分化一样，是维持细胞和组织平衡的重要机制。细胞凋亡参与许多胃病的发生发展过程，细胞凋亡的过度抑制可能是胃癌的发病机制之一。胃癌从轻度不典型增生重度不典型增生早期胃癌进展期胃癌，细胞凋亡指数逐渐下降，凋亡受抑[8]。诱导癌细胞凋亡可能是胃癌治疗的一个新方向。国外的研究还显示，诱导细胞凋亡的能力可作为评价抗肿瘤药物疗效的指标，许多抗胃癌的药物都可诱导癌细胞凋亡，并因此而发挥抗癌功效[9]。胃癌患者口服黄参冲剂4周后，胃癌细胞凋亡指数明显高于对照组，说明黄参冲剂可诱导癌细胞凋亡。我们曾用黄参药方的原液与人胃癌MGC803细胞株一起培养12 h后发现，癌细胞大量凋亡，而条件相同的对照组则无细胞凋亡现象。因此，黄参冲剂抗癌作用机制可能是通过提高抗肿瘤免疫力和诱导癌细胞凋亡起作用的。
*本课题受惠州市科学技术委员会科研基金资助
4 参考文献
, http://www.100md.com
1 Ishida M,Gomyo Y,Tatebe S,et al.Apoptosis in human gastric mucosa,chronic gastris,dysplasia and carcinoma:analysis by terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated duTP-biotin nick end labelling.Virchows Arch,1996,428(4～5)：229
2 Miller AB,Hoogstraten B,Staquet M,et al.Reporting results of cancer treatment.Cancer,1981,47(1):207
3 朱金水，王冠庭，徐家裕，等.扶正抗癌溶液治疗晚期胃癌的临床与实验研究.肿瘤，1997，17(2)：113
4 黄海茵，于尔辛.中药NK、LAK细胞及IL-2活性的影响.中国中西医结合杂志，1993，13(4)：253
, http://www.100md.com
5 于永利，杨贵贞.吉林人参花总皂对NK、IFN、IL-2调节网的作用及其抑制瘤效应.中国免疫学杂志，1987，3(1)：41
6 申 涛，郭赛珊.影响细胞苗裔功能中药研究概况.上海中医药杂志，1997，11：31
7 周岱翰，著.肿瘤经验集要.广州：广东高等教育出版社，1997.264～266
8 许岸高，李韶光，刘集鸿，等.细胞凋亡及BCL-2蛋白表达在胃癌发生中的意义.广东医学，1998，19(7)：489
9 Kenji S,Masato M,Hiroyuli S,et al.Enhanced induction of apoptosis of human gastric carcinoma cells after preoperative treatment with 5-fluorouracil.Cacer,1997,79(1):12, http://www.100md.com
单位：惠州市中心人民医院消化内科(516001)
关键词：胃肿瘤；细胞凋亡；黄参冲剂
广东医学990240 【摘要】 目的 了解中药制剂黄参冲剂联合化疗对胃癌的疗效，并探讨该组方诱导胃癌细胞凋亡的作用。方法 将62例胃癌分成治疗组和对照组，两组化疗均采用改良FEM方案，另治疗组用黄参冲剂每日1剂，连服3个月以上，对照组单纯给予化疗。结果 治疗组和对照组总缓解率分别为56.2%和33.3%，差异有显著性(P<0.05)。治疗组1 a和3 a生存率分别为53.1%和3.1%，而对照组分别为26.7%和0%。两组间1 a生存率差异有显著性(P<0.05)，3 a生存率差异无显著性(P>0.05)。治疗前两组细胞凋亡指数分别为(5.7±3.6)%，和(5.1±3.7)%，两组间差异无显著性(P>0.05)，治疗后两组细胞凋亡指数分别为(30.8±11.9)%，和(12.4±6.3)%，两组间差异有显著性(P<0.05)。结论 黄参冲剂可提高化疗胃癌病人的总缓解率和1 a生存率，并可诱导胃癌细胞凋亡。
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中西医结合治疗是胃癌非手术治疗的主要手段之一。我们于1992年起用黄参冲剂联合化疗治疗晚期胃癌患者，取得较好的临床疗效，并经实验证实，该方能诱导细胞凋亡。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 将62例胃癌(均经胃镜活检病理证实)患者随机分成两组，治疗组32例，男23例，女9例，年龄24～71岁，平均58.4±6.0岁。其中姑息性手术8例，术后复发15例，未手术者9例。病理组织学类型：高分化腺癌8例，中分化腺癌8例，低-未分化腺癌14例，粘液腺癌2例。对照组30列，男21例，女9例，年龄27～73岁，平均59.1±7.3岁，其中姑息性手术7例，术后复发13例，未手术者10例。病理组织学类型：高分化腺癌7例，中分化腺癌6例，低-未分化腺癌15例，粘液腺癌2例。两组间具有可比性。
1.2 治疗方法 两组化疗均用我院改良FEM方案，即5-氟脲嘧啶(5-FU)600mg/m2，第1天，静脉滴注；表阿霉素(EPI)50 mg/m2，第1天，静脉滴注；丝裂霉素(EMC)10 mg/m2，第1天，静脉滴注。每4周重复，凡能进行3个疗程以上者列入本研究。治疗组加服黄参冲剂(黄芪、人参、茯苓、白术、莪术、制半夏、七叶一枝花、大黄等中药组成)，每日3剂，连续服用3个月以上。对照组不加其他治疗。
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1.3 一般观察项目及方法 所有患者治疗前后均测心、肝、肾功能，血尿常规，胃镜、X线、CT及B超测量实体瘤，评定疗效。治疗期间每周一次复诊，观察症状、体征改变和毒副反应。所有患者每年随访一次，生存期自第1次治疗开始至死亡或末次随访，随访截止时间1998年10月30日。失访者以末次随访期计算生存期，共失访3例，失访率4.8%。
1.4 细胞凋亡检测 治疗组和对照组分别有17例和12例患者在第1疗程前7 d内和第1疗程结束后进行了胃镜活检细胞凋亡检测，方法采用TUNEL法。参考Ishida等[1]报道的步骤进行。细胞核呈棕褐色着染或细胞浆因核DNA逸出呈阳性着染者为凋亡细胞。每例观察5个视野，每个视野计数100个细胞核，计核细胞中凋亡细胞比率的均数为凋亡指数。
1.5 统计学处理 用χ2检验。
2 结果
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2.1 近期疗效 3疗程结束后按世界卫生组织推荐标准[2]评定。治疗组32例完全缓解(CR)2例，部分缓解(PR)16例，无变化(NC)6例，恶化(PD)8例，总缓解率(CR+PR)56.2%。对照组CR 0例，PR 10例，NC 8例，PD 12例，总缓解率(CR+PR)33.3%。治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)。
2.2 远期疗效 治疗组1、3 a生存率分别为53.1%(17/32)和3.1%(1/32)，对照组1、3 a生存率分别为26.7%(8/30)和0%(0/30)。统计学处理，1 a生存率两组差异有显著性(P<0.05)，而3 a生存率差异无显著性(P>0.05)。
2.3 细胞凋亡检测 治疗组有17例治疗前和治疗后胃镜癌标本细胞凋亡检测凋亡指数分别为(5.7±3.6)%和(30.8±11.9)%，治疗前后比较差异有显著性(P<0.05)。对照组治疗前和治疗后胃癌细胞凋亡指数分别为(5.1±3.7)%和(12.4±6.3)%，前后比较差异有显著性(P<0.05)。治疗前两组胃癌细胞凋亡指数比较差异无显著性(P>0.05)，但治疗后胃癌细胞凋亡指数治疗组明显高于对照组(P<0.05)。
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2.4 毒副反应 主要毒副反应有骨髓抑制、心、肝、肾损害及消化道反应。治疗组32例中WBC下降至3×109/L以下5例，Plt下降至1×109/L以下4例，肝功能异常2例，肾功能异常2例，ECG异常1例，Ⅲ级以上呕吐2例，而对照组相应为14、11、6、5、3、4例。治疗组毒副反应比对照组少而轻，但统计学处理比较，只有WBC和Plt计数差异有显著性(P<0.05)，余毒副反应无统计学意义(P>0.05)。
3 讨论
胃癌是我国高发病和高致死率的疾病，约占消化道肿瘤的50%～60%。多数患者就诊时已属晚期，失去手术根治的机会。一般的化疗效果差，而放疗几乎无效。免疫及内分泌疗法虽然有一定的效果，但效果不稳定，很难提高其远期生存率。近年来，中西医结合治疗胃癌的疗效受到肯定，运用中医药治疗胃癌的研究证实，扶正固本、活血化瘀是治疗胃癌的重要治疗原则[3]。根据胃癌患者脾胃虚弱为本，淤血阻滞、聚而成积为标，以及临床上胃癌患者多损及气阴的病理特征，我们在应用大剂量的健脾养阴中药治疗胃癌的基础上，加上一些活血化瘀和破积散结之品组成黄参冲剂，配合化疗治疗晚期胃癌患者，结果显示能明显延长患者的1 a生存率，并能减轻化疗的副反应。在组方中，我们超大剂量使用了黄芪。经研究证实[4]，黄芪煎液能明显提高自然杀伤细胞(NK细胞)的活性和白细胞介素Ⅱ(IL-2)的水平，黄芪的提取物黄芪F3能显著增加淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)的活性，而NK细胞、LAK细胞和IL-2细胞因子均是抗肿瘤免疫的重要细胞和细胞因子。组方中的人参能促使体内IL-2的产生，人参花总皂甙体内外实验均证实对NK细胞、IL-2和干扰素等都有增高作用[5]。组方中的茯苓在动物实验中亦发现能增强小鼠的免疫应答功能和选择性抑瘤作用[6]。因此，升高胃癌病人的抗肿瘤免疫力可能是黄参药方起抗癌作用的原因之一。另外，组方中的莪术和七叶一枝花有活血化瘀和消肿止痛的功效，大黄则有破积散结、通利水谷、调理脾胃之特性，广泛用于胃癌的治疗[7]。
, 百拇医药
近年来的研究表明，细胞凋亡如同细胞增殖分化一样，是维持细胞和组织平衡的重要机制。细胞凋亡参与许多胃病的发生发展过程，细胞凋亡的过度抑制可能是胃癌的发病机制之一。胃癌从轻度不典型增生重度不典型增生早期胃癌进展期胃癌，细胞凋亡指数逐渐下降，凋亡受抑[8]。诱导癌细胞凋亡可能是胃癌治疗的一个新方向。国外的研究还显示，诱导细胞凋亡的能力可作为评价抗肿瘤药物疗效的指标，许多抗胃癌的药物都可诱导癌细胞凋亡，并因此而发挥抗癌功效[9]。胃癌患者口服黄参冲剂4周后，胃癌细胞凋亡指数明显高于对照组，说明黄参冲剂可诱导癌细胞凋亡。我们曾用黄参药方的原液与人胃癌MGC803细胞株一起培养12 h后发现，癌细胞大量凋亡，而条件相同的对照组则无细胞凋亡现象。因此，黄参冲剂抗癌作用机制可能是通过提高抗肿瘤免疫力和诱导癌细胞凋亡起作用的。
*本课题受惠州市科学技术委员会科研基金资助
4 参考文献
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1 Ishida M,Gomyo Y,Tatebe S,et al.Apoptosis in human gastric mucosa,chronic gastris,dysplasia and carcinoma:analysis by terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated duTP-biotin nick end labelling.Virchows Arch,1996,428(4～5)：229
2 Miller AB,Hoogstraten B,Staquet M,et al.Reporting results of cancer treatment.Cancer,1981,47(1):207
3 朱金水，王冠庭，徐家裕，等.扶正抗癌溶液治疗晚期胃癌的临床与实验研究.肿瘤，1997，17(2)：113
4 黄海茵，于尔辛.中药NK、LAK细胞及IL-2活性的影响.中国中西医结合杂志，1993，13(4)：253
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5 于永利，杨贵贞.吉林人参花总皂对NK、IFN、IL-2调节网的作用及其抑制瘤效应.中国免疫学杂志，1987，3(1)：41
6 申 涛，郭赛珊.影响细胞苗裔功能中药研究概况.上海中医药杂志，1997，11：31
7 周岱翰，著.肿瘤经验集要.广州：广东高等教育出版社，1997.264～266
8 许岸高，李韶光，刘集鸿，等.细胞凋亡及BCL-2蛋白表达在胃癌发生中的意义.广东医学，1998，19(7)：489
9 Kenji S,Masato M,Hiroyuli S,et al.Enhanced induction of apoptosis of human gastric carcinoma cells after preoperative treatment with 5-fluorouracil.Cacer,1997,79(1):12, http://www.100md.com