抑肽酶减少体外循环术后出血
作者：范少兰
单位：第三军医大学附属第一医院胸心外科，重庆 400038
关键词：
护理学杂志990254
出血是体外循环心内直视手术后常见的严重并发症之一，术中、术后创面渗血不止，外科手术止血难以奏效。随着对体外循环所致出血机制的深入研究，一些学者试图用药物来减少心脏手术的出血，其中以抑肽酶的研究较多，且已取得了令人鼓舞的成就，现将有关进展综述如下。
1 抑肽酶的药理作用
抑肽酶是从牛肺中提取的一种天然的蛋白水解抑制剂，含58个氨基酸，是一种通过3个二硫键自身相连的单链多肽[1]。抑肽酶能与蛋白水解酶竞争一个赖氨酰基而形成可逆性的复合物，从而抑制人体的多种丝氨酸蛋白水解酶，如纤维蛋白溶解酶，激肽释放酶，胰蛋白酶，糜蛋白酶等，进而对激肽、补体、凝血和纤溶等系统有抑制作用[2]。抑肽酶的作用强度以血管舒缓素灭活单位表示(Kallikrein inactive unit KIU)。
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静注抑肽酶后由于其迅速分布到血管外房室，以及肾脏的摄取，血液浓度急剧下降，然后由深部房室以较慢的指数衰减，其半减期第一相和第二相分别为2 h和7 h。抑肽酶主要经肾脏灭活和排除[2]。
抑肽酶除具有蛋白水解酶抑制作用外，还具有肾、心肌保护作用。动物实验表明小到中等剂量的抑肽酶能抑制游离肾的蛋白酶释放和促进缺血肾的肾小球滤过的恢复，也可使冠状动脉阻断后的梗塞范围缩小，对缺血心肌具有保护作用[3]。
2 抑肽酶对体外循环术后出血的影响
国内外均报道抑肽酶能明显减少体外循环术中、术后的出血量。黄惠民等[4]报道，80例复杂青紫型先心病手术和再次手术病例，在体外循环时应用抑肽酶，转流后手术创面明显干燥，术后3 h及24 h纵隔引流量较对照组分别减少了60.4%和51.6%。Harder等[5]对80例首次冠状动脉搭桥术的对比研究表明，治疗组术中和术后总失血量平均为550 ml，对照组为900 ml；抑肽酶特别适用于有出血倾向的心脏手术。Royston等[6]对22例再次瓣膜置换手术后研究表明，术后失血量从对照组的1 509 ml减少到286 ml。Bidstrup等[7]对15例合并感染性心内膜炎的心脏手术应用抑肽酶，术后失血量仅388 ml，而对照组失血量为该组的8倍以上。Cosgrove等[3]对再次冠脉搭桥术应用大剂量和小剂量抑肽酶进行对比研究，术后8 h失血量分别为229 ml和293 ml，对照组487 ml，术后总失血量分别为720 ml和866 ml，对照组1 121 ml。Alajmo等[8]报告了3例用链激酶进行溶栓治疗失败而需急诊冠脉搭桥术者使用抑肽酶治疗，术后出血仅315～555 ml。Vaehtine[9]报道术中渗血不止，经使用新鲜冰冻血浆、血小板和冷沉淀后仍无效时，静注抑肽酶后30 min可使出血明显减少，最后出血停止。部分作者报道效果不显著，这可能与转流时间长短有关，若转流大于90 min，按小剂量方案给药后血浆抑肽酶浓度低于抑制血浆激肽释放酶所需的有效浓度，因而效果不佳[10]。
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3 抑肽酶减少出血的机制
体外循环可致明显的凝血机制紊乱，包括凝血因子消耗，血小板减少和功能减退，纤溶亢进等，尤其是血小板功能下降是体外循环术后出血的重要原因[11]。抑肽酶可通过影响血小板功能、纤溶系统和凝血因子达到其减少术后出血的目的。
3.1 抑肽酶恢复和保护血小板功能 血小板的粘附功能依赖于3个因素，即血管壁内皮下组织的暴露，血管性假性血友病因子(VWF)和血小板膜糖蛋白Ib(GPIb)。当GPIb或VWF缺乏时，血小板粘附功能下降，导致出血倾向。黄惠民等[12]报道体外循环期间血小板膜GPIb分子数大量减少，瑞斯托霉素(ristocetin)诱导的血小板凝集率(PAgT)显著降低，血小板的粘附功能受损，而在体外循环期间加用抑肽酶则血小板膜GPIb分子数和PAgT无显著变化，说明血小板的粘附功能受到保护。此外，抑肽酶可减少体外循环期间TxA2的生成，降低TxA2/PGI2的比值，发挥PGI2抑制血小板聚积、保护血小板的作用。
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3.2 抑肽酶抑制纤溶系统的激活 体外循环期间纤溶系统激活，可致纤维蛋白原消耗和纤维蛋白降解产物(FDP)增多，后者可抑制凝血酶和可溶性纤维蛋白单体的聚集，纤溶酶本身也能损伤血小板膜GPIb，使血小板粘附能力下降，因此致术后凝血功能障碍，出血不止。抑肽酶能抑制多种丝氨酸蛋白酶包括纤溶酶的活性。在试管模型中已证明，经抑肽酶孵育后再加入尿激酶或纤溶酶，血小板膜GPIb得到有效的保护[11]，血浆α2-抗纤溶酶(α2-PI)无明显变化，表明纤溶系统的激活受到有效抑制[12]。
3.3 抑肽酶提高体外循环后凝血因子含量 体外循环期间虽有肝素抗凝，但血液接触异物仍可致凝血，消耗凝血因子。陈良万等[13]的研究结果表明体外循环结束后抑肽酶组VIIIR：Ag和ATIII：A明显高于对照组，证实抑肽酶能明显提高体外循环后凝血因子的含量，从而减少术后出血。基于抑肽酶在体外循环中对凝血因子的影响不大，而体外循环结束后即能提高凝血因子含量，其作用机理有待于进一步探讨。
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4 抑肽酶的使用方法
随着对抑肽酶血药浓度及其药代动力学的研究，近年来提出了几种新的给药方式，大体上可分为大剂量法和小剂量法。
4.1 大剂量法 全麻诱导后15～30 min内快速静脉内滴入抑肽酶200万KIU作为负荷剂量，然后以50万KIU/h的速度持续静脉滴入，直至手术结束。心肺转流期间预充液中追加抑肽酶100～200万KIU，按此方案给药可保证多数患者在转流中和转流后抑肽酶血药浓度在150 KIU/ml以上[6，7]。
4.2 小剂量法 将抑肽酶200万KIU直接加入预充液中，转流前后不再用药[10]。黄惠民等比较了大、小剂量给药法，认为单纯预充液中加入抑肽酶50～200万KIU可明显减少术后出血量，大大简化了给药方式，值得临床推广应用。部分作者为了避免静脉注射所致的不良反应，直接将抑肽酶100万KIU注入心包和纵隔内，也可使术后渗血减少[14]。
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5 抑肽酶的副作用
体外循环期间使用抑肽酶后副作用极少，但应注意下列几个问题。
5.1 过敏或类过敏反应 发生率<0.1%，多见于反复应用者[3]。Bohrer等[1]报告1例3.5岁的心脏手术患者，滴入抑肽酶62.5万KIU后5 min出现全身潮红和低血压，经输液、静注去甲肾上腺素30 μg等治疗，10 min后恢复正常。
5.2 高凝状态 目前未见并发血栓形成的报道，但有促使血栓形成的可能。Cosgrove等[3]在再次冠脉搭桥术中使用抑肽酶，虽然治疗组与对照组死亡率相似，但尸检发现对照组无1例发生移植静脉血栓形成，而治疗组所移植的12支静脉中有6支发生了血栓形成，在身体其它部位均无血栓形成。
5.3 抑肽酶不宜与激素、氨基酸、脂肪乳剂混合使用。
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参考文献
1 Bohrer H, Bach A, Fleischer F et al. Adverse haemodynamic effects of high-dose aprotinin in a paediatric cardiac surgical patients. Anesthesia, 1990,45(10):853
2 Verstrate M, Commin P C. Mechanism of bleeding reduction induced by aprotinin during cardiopulmonary by-pass. Drug, 1985.236
3 Cosgrove D M,3d, Heric B, Lytle B W et al. Aprotinin therapy for reoperative myocardial revascularization: a placebo-controlled study. Ann Thorac Surg, 1992,55:1031
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4 黄惠民，丁文祥，张海波等.抑肽酶在体外循环时小儿先心病手术中的应用.中华胸心血管外科杂志，1994，10(3)：205
5 Harder M P, Eijsman L, Roozendaal K J et al. Aprotinin reduces intraoperative and postoperative blood loss in membrane oxygenator cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg, 1991,51:936
6 Royston D, Bidstrup B P, Taylor K M et al. Effect of aprotinin on need for blood tranfusion after repeat open-heart surgery. Lancet, 1987,2:1289
7 Bidstrup B P, Royston D， Taylor K U et al. Reduction in blood loss and blood use after cardiopulmonary bypass with high dose aprotinin. J Thorac Cardiovasc Surg, 1989,97:364
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8 Alajmo F, Calamai G. High-dose aprotinin in emergency coronary artery bypass after thrombolysis. Ann Thorac Surg, 1992,54(5):1022
9 Vaehtine S, Williamson S, Sutton D. Reduction of acute haemorrhage with aprotinin. Anesthesia, 1993,48(5):405
10 Schonberger J P, Everts P A, Ercan H et al. Low-dose aprotinin in internal mammary artery bypass operations contributes to important blood saving. Ann Thorac Surg, 1992,54:1172
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11 黄惠民，丁文祥，张伟忠等.纤维蛋白溶解酶和尿激酶对血小板膜GPIb的影响及抑肽酶的保护作用.中华血液学杂志，1992，13(2)：57
12 黄惠民，丁文祥.抑肽酶对体外循环时血小板功能的保护.中华胸心血管外科杂志，1992，8(3)：158
13 陈良万，陈道中.大剂量抑肽酶对体外循环导致凝血机制紊乱的作用.中华胸心血管外科杂志，1994，10(1)：30
14 Tatar H, Cicek S. Topical use of aprotinin in open heart operations. Ann Thorac Surg, 1993,55(3):659
(1998-07-14 收稿), 百拇医药
单位：第三军医大学附属第一医院胸心外科，重庆 400038
关键词：
护理学杂志990254
出血是体外循环心内直视手术后常见的严重并发症之一，术中、术后创面渗血不止，外科手术止血难以奏效。随着对体外循环所致出血机制的深入研究，一些学者试图用药物来减少心脏手术的出血，其中以抑肽酶的研究较多，且已取得了令人鼓舞的成就，现将有关进展综述如下。
1 抑肽酶的药理作用
抑肽酶是从牛肺中提取的一种天然的蛋白水解抑制剂，含58个氨基酸，是一种通过3个二硫键自身相连的单链多肽[1]。抑肽酶能与蛋白水解酶竞争一个赖氨酰基而形成可逆性的复合物，从而抑制人体的多种丝氨酸蛋白水解酶，如纤维蛋白溶解酶，激肽释放酶，胰蛋白酶，糜蛋白酶等，进而对激肽、补体、凝血和纤溶等系统有抑制作用[2]。抑肽酶的作用强度以血管舒缓素灭活单位表示(Kallikrein inactive unit KIU)。
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静注抑肽酶后由于其迅速分布到血管外房室，以及肾脏的摄取，血液浓度急剧下降，然后由深部房室以较慢的指数衰减，其半减期第一相和第二相分别为2 h和7 h。抑肽酶主要经肾脏灭活和排除[2]。
抑肽酶除具有蛋白水解酶抑制作用外，还具有肾、心肌保护作用。动物实验表明小到中等剂量的抑肽酶能抑制游离肾的蛋白酶释放和促进缺血肾的肾小球滤过的恢复，也可使冠状动脉阻断后的梗塞范围缩小，对缺血心肌具有保护作用[3]。
2 抑肽酶对体外循环术后出血的影响
国内外均报道抑肽酶能明显减少体外循环术中、术后的出血量。黄惠民等[4]报道，80例复杂青紫型先心病手术和再次手术病例，在体外循环时应用抑肽酶，转流后手术创面明显干燥，术后3 h及24 h纵隔引流量较对照组分别减少了60.4%和51.6%。Harder等[5]对80例首次冠状动脉搭桥术的对比研究表明，治疗组术中和术后总失血量平均为550 ml，对照组为900 ml；抑肽酶特别适用于有出血倾向的心脏手术。Royston等[6]对22例再次瓣膜置换手术后研究表明，术后失血量从对照组的1 509 ml减少到286 ml。Bidstrup等[7]对15例合并感染性心内膜炎的心脏手术应用抑肽酶，术后失血量仅388 ml，而对照组失血量为该组的8倍以上。Cosgrove等[3]对再次冠脉搭桥术应用大剂量和小剂量抑肽酶进行对比研究，术后8 h失血量分别为229 ml和293 ml，对照组487 ml，术后总失血量分别为720 ml和866 ml，对照组1 121 ml。Alajmo等[8]报告了3例用链激酶进行溶栓治疗失败而需急诊冠脉搭桥术者使用抑肽酶治疗，术后出血仅315～555 ml。Vaehtine[9]报道术中渗血不止，经使用新鲜冰冻血浆、血小板和冷沉淀后仍无效时，静注抑肽酶后30 min可使出血明显减少，最后出血停止。部分作者报道效果不显著，这可能与转流时间长短有关，若转流大于90 min，按小剂量方案给药后血浆抑肽酶浓度低于抑制血浆激肽释放酶所需的有效浓度，因而效果不佳[10]。
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3 抑肽酶减少出血的机制
体外循环可致明显的凝血机制紊乱，包括凝血因子消耗，血小板减少和功能减退，纤溶亢进等，尤其是血小板功能下降是体外循环术后出血的重要原因[11]。抑肽酶可通过影响血小板功能、纤溶系统和凝血因子达到其减少术后出血的目的。
3.1 抑肽酶恢复和保护血小板功能 血小板的粘附功能依赖于3个因素，即血管壁内皮下组织的暴露，血管性假性血友病因子(VWF)和血小板膜糖蛋白Ib(GPIb)。当GPIb或VWF缺乏时，血小板粘附功能下降，导致出血倾向。黄惠民等[12]报道体外循环期间血小板膜GPIb分子数大量减少，瑞斯托霉素(ristocetin)诱导的血小板凝集率(PAgT)显著降低，血小板的粘附功能受损，而在体外循环期间加用抑肽酶则血小板膜GPIb分子数和PAgT无显著变化，说明血小板的粘附功能受到保护。此外，抑肽酶可减少体外循环期间TxA2的生成，降低TxA2/PGI2的比值，发挥PGI2抑制血小板聚积、保护血小板的作用。
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3.2 抑肽酶抑制纤溶系统的激活 体外循环期间纤溶系统激活，可致纤维蛋白原消耗和纤维蛋白降解产物(FDP)增多，后者可抑制凝血酶和可溶性纤维蛋白单体的聚集，纤溶酶本身也能损伤血小板膜GPIb，使血小板粘附能力下降，因此致术后凝血功能障碍，出血不止。抑肽酶能抑制多种丝氨酸蛋白酶包括纤溶酶的活性。在试管模型中已证明，经抑肽酶孵育后再加入尿激酶或纤溶酶，血小板膜GPIb得到有效的保护[11]，血浆α2-抗纤溶酶(α2-PI)无明显变化，表明纤溶系统的激活受到有效抑制[12]。
3.3 抑肽酶提高体外循环后凝血因子含量 体外循环期间虽有肝素抗凝，但血液接触异物仍可致凝血，消耗凝血因子。陈良万等[13]的研究结果表明体外循环结束后抑肽酶组VIIIR：Ag和ATIII：A明显高于对照组，证实抑肽酶能明显提高体外循环后凝血因子的含量，从而减少术后出血。基于抑肽酶在体外循环中对凝血因子的影响不大，而体外循环结束后即能提高凝血因子含量，其作用机理有待于进一步探讨。
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4 抑肽酶的使用方法
随着对抑肽酶血药浓度及其药代动力学的研究，近年来提出了几种新的给药方式，大体上可分为大剂量法和小剂量法。
4.1 大剂量法 全麻诱导后15～30 min内快速静脉内滴入抑肽酶200万KIU作为负荷剂量，然后以50万KIU/h的速度持续静脉滴入，直至手术结束。心肺转流期间预充液中追加抑肽酶100～200万KIU，按此方案给药可保证多数患者在转流中和转流后抑肽酶血药浓度在150 KIU/ml以上[6，7]。
4.2 小剂量法 将抑肽酶200万KIU直接加入预充液中，转流前后不再用药[10]。黄惠民等比较了大、小剂量给药法，认为单纯预充液中加入抑肽酶50～200万KIU可明显减少术后出血量，大大简化了给药方式，值得临床推广应用。部分作者为了避免静脉注射所致的不良反应，直接将抑肽酶100万KIU注入心包和纵隔内，也可使术后渗血减少[14]。
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5 抑肽酶的副作用
体外循环期间使用抑肽酶后副作用极少，但应注意下列几个问题。
5.1 过敏或类过敏反应 发生率<0.1%，多见于反复应用者[3]。Bohrer等[1]报告1例3.5岁的心脏手术患者，滴入抑肽酶62.5万KIU后5 min出现全身潮红和低血压，经输液、静注去甲肾上腺素30 μg等治疗，10 min后恢复正常。
5.2 高凝状态 目前未见并发血栓形成的报道，但有促使血栓形成的可能。Cosgrove等[3]在再次冠脉搭桥术中使用抑肽酶，虽然治疗组与对照组死亡率相似，但尸检发现对照组无1例发生移植静脉血栓形成，而治疗组所移植的12支静脉中有6支发生了血栓形成，在身体其它部位均无血栓形成。
5.3 抑肽酶不宜与激素、氨基酸、脂肪乳剂混合使用。
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参考文献
1 Bohrer H, Bach A, Fleischer F et al. Adverse haemodynamic effects of high-dose aprotinin in a paediatric cardiac surgical patients. Anesthesia, 1990,45(10):853
2 Verstrate M, Commin P C. Mechanism of bleeding reduction induced by aprotinin during cardiopulmonary by-pass. Drug, 1985.236
3 Cosgrove D M,3d, Heric B, Lytle B W et al. Aprotinin therapy for reoperative myocardial revascularization: a placebo-controlled study. Ann Thorac Surg, 1992,55:1031
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4 黄惠民，丁文祥，张海波等.抑肽酶在体外循环时小儿先心病手术中的应用.中华胸心血管外科杂志，1994，10(3)：205
5 Harder M P, Eijsman L, Roozendaal K J et al. Aprotinin reduces intraoperative and postoperative blood loss in membrane oxygenator cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg, 1991,51:936
6 Royston D, Bidstrup B P, Taylor K M et al. Effect of aprotinin on need for blood tranfusion after repeat open-heart surgery. Lancet, 1987,2:1289
7 Bidstrup B P, Royston D， Taylor K U et al. Reduction in blood loss and blood use after cardiopulmonary bypass with high dose aprotinin. J Thorac Cardiovasc Surg, 1989,97:364
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8 Alajmo F, Calamai G. High-dose aprotinin in emergency coronary artery bypass after thrombolysis. Ann Thorac Surg, 1992,54(5):1022
9 Vaehtine S, Williamson S, Sutton D. Reduction of acute haemorrhage with aprotinin. Anesthesia, 1993,48(5):405
10 Schonberger J P, Everts P A, Ercan H et al. Low-dose aprotinin in internal mammary artery bypass operations contributes to important blood saving. Ann Thorac Surg, 1992,54:1172
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11 黄惠民，丁文祥，张伟忠等.纤维蛋白溶解酶和尿激酶对血小板膜GPIb的影响及抑肽酶的保护作用.中华血液学杂志，1992，13(2)：57
12 黄惠民，丁文祥.抑肽酶对体外循环时血小板功能的保护.中华胸心血管外科杂志，1992，8(3)：158
13 陈良万，陈道中.大剂量抑肽酶对体外循环导致凝血机制紊乱的作用.中华胸心血管外科杂志，1994，10(1)：30
14 Tatar H, Cicek S. Topical use of aprotinin in open heart operations. Ann Thorac Surg, 1993,55(3):659
(1998-07-14 收稿), 百拇医药