常用化疗药物致兔耳缘静脉损伤实验观察1)
作者：陈一芬 庞素珍 荆腊滢 李如青 周云 陈淼郑田春 李震宇
单位：陈一芬，庞素珍，荆腊滢，李如青，周云，郑田春，李震宇(212002，镇江市第二人民医院)；陈淼(212002，镇江医学院病理教研组)
关键词：
山西护理杂志990409中图分类号：R471 文献标识码：A
文章编号：1006-1584(1999)04-01 52-02
Experimental Observation on Vein Injury in Ear Edges of Rabbits Induced by Commonly Used Chemotherapeutic Drugs
Chen Yifen,Pang Suzhen,Jing Laying et al
, 百拇医药
(Second People's H ospital of Zhenjiang City,Jiangsu 212002 China)
静脉输注化疗药物是临床上治疗恶性肿瘤的常用方法之一，而大多数化疗药物在静脉输注过程中会造成血管内膜损伤，导致静脉炎，甚至局部坏死。但有关化疗药物致静脉损伤的病理变化方面的研究，国内外报道较少。现将对常用化疗药物致兔耳缘静脉损伤的病理变化的实验研究报告如下：
1 材料与方法
1.1 实验动物及分组 选用健康青紫兰白兔15只，雌雄不拘，体重2.5kg～3.0kg。将其随机分为3组，即空白对照组1只；生理盐水组2只；实验组12只。实验组又根据所用药物分为环磷酰胺(CTX)、长春新碱(VCR)、甲氨蝶呤(MTX)、柔红霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-c)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)组，每组2只。
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1.2 实验方法 选用常用药物：VCR、CTX、Ara-c、DNR、MTX、5-Fu作为观察药物剂量的选择[1]及使用方案参考临床化疗方案，剂量分别为：0.02mg/kg、10mg/kg、2mg/kg、1mg/kg、0.1mg/kg、10mg/kg。所有药物均用生理盐水稀释。VCR组、CTX组分别在第1天和第8天行静脉注射，每组共2次；Ara-c组、DNR组、MTX组、5-Fu组分别在第1天、第2天、第3天行静脉注射，每组共3次。生理盐水组每次用生理盐水10ml静脉注射，共3次。注射时间均为10min，注射部位为兔耳缘静脉，注射处用黑染料做标记，每次定点穿剌，注射时避免药物外渗，有明显外渗者废弃。
1.3 组织学观察 各组于注射后，随机选1只动物于24 h内取标本，以观察药物对兔耳缘静脉的急性损伤，另一只动物于第15天后取标本，以观察药物对兔耳缘静脉的慢性损伤。分别以静脉穿剌点及距穿剌点2cm为中心，各切下面积为0.8cm2(长2cm，宽0.4cm)、厚4μm左右耳廓组织，4%福尔马林固定，石蜡包埋，常规病理切片，HE染色，光学显微镜下观察病理变化。病理观察者主要由未参加实验的病理科医生进行。观察指标包括[2]：血肿大小(肉眼)、血管内皮细胞肿胀、血管周围水肿、炎症细胞浸润、管腔充血、管壁增厚、纤维增生、内皮细胞增生、血管内血栓形成、血管周围出血。病变程度分为：无(-)、可疑或极少(±)、阳性(+)以及强阳性(++～+++)。
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2 结果
空白对照组与生理盐水组无明显病理改变，而实验组兔耳缘静脉均有不同程度的病理改变(详见表1、表2)。急性损伤表现为血管内皮细胞肿胀、炎症细胞浸润、管腔充血等，以MTX、CTX、DNR为主，5-Fu、Ara-c次之。其中5-Fu组在急性损伤中伴血栓形成，详见图1，CTX组、Ara-c组在慢性损伤中伴血栓形成，DNR组在慢性损伤中伴纤维渗出。
表1 三组兔耳缘静脉急性损伤程度比较 组别
血肿大小
cm
内皮细
胞肿胀
血管周
围水肿
, 百拇医药
炎症细
胞浸润
管腔
充血
空白对照组
-
-
-
-
-
生理盐水组
0.4
-
-
, 百拇医药
-
-
CTX组
1.5
++
+
++
±
VCR组
<0.2
++
+
±
±
, http://www.100md.com
MTX组
1.2
++
++
+++
+
DNR组
1.0
++
+
++
+
Ara-c组
, 百拇医药 1.5
++
±
+
++
5-Fu组
<0.2
+
+
±
+
表2 三组兔耳缘静脉慢性损伤程度比较 组别
血肿大小
, 百拇医药
cm
内皮细
胞肿胀
血管周
围水肿
炎症细
胞浸润
管腔
充血
管壁
增厚
纤维
增生
, 百拇医药 内皮细
胞增生
血管周
围出血
生理盐水组
<0.2
-
-
±
±
-
-
-
-
, 百拇医药
CTX组
<0.2
-
-
+
+
+
+
±
-
VCR组
1.0
-
-
, 百拇医药
+
±
++
+
+
++
MTX组
<0.2
-
-
±
-
+
-
, 百拇医药
+
-
DNR组
0.4
-
-
+
-
+
+
-
+
Ara-c组
0.8
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-
-
+
+
++
+
+
++
5-Fu组
<0.2
±
-
+
-
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+
+
+
+
图1 5-Fu组急性损伤标本病理改变(HE×100)
3 讨论
联合化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。随着新的治疗手段和化疗药物的应用，长期生存的恶性肿瘤病人不断增多，化疗时间也相应延长。因此，研究各种化疗药物对静脉损伤的病理变化，对探讨静脉损伤的防护和保证病人长期治疗有重要价值。化疗药物易引起静脉损伤，甚至局部坏死已为广大临床医务人员所重视，但化疗药物对静脉损伤的病理过程，国外报道很少，国内迄今未见详细报道。本研究观察了6种常用化疗药物对兔耳缘静脉损伤的急慢性病理变化，为今后进一步采取有效的防护措施提供了依据。
, http://www.100md.com
表1可见，6种化疗药物和生理盐水均可致大小不等的血肿，这可能是由于注射针头对血管局部的机械损伤致。但CTX、MTX、DNR、Ara-c组血肿较大，这是否与药物特性有关，有待进一步观察。另外，各种化疗药物均可造成不同程度血管损伤，表现为血管周围水肿、内皮细胞肿胀、管腔内充血和炎症细胞浸润，尤以MTX、DNR为最明显，CTX、5-Fu次之。这是化疗药物对静脉壁的刺激毒性造成的急性静脉炎所致[3]。这一结果为联合化疗后发生的静脉损伤防治研究提供了病理基础，尤其在应用MTX、CTX、DNR、5-Fu等毒性较大的药物时，应高度警惕静脉炎的发生，以防发生组织坏死。
表2显示，血管内皮细胞肿胀、血管周围水肿已完全消退，炎症细胞浸润明显减轻，管腔充血程度也有所减轻。但出现了管壁增厚、纤维组织增生、内皮细胞增生的慢性病理变化，尤以VCR、Ara-c为明显。可见急性损伤与慢性损伤不甚一致。提示不同的药物导致静脉损伤可能有不同发病机制和特征，这为今后针对不同药物采用各自有效的防护提供了参考。同时发现5-Fu在急性损伤和CTX、Ara-c慢性损伤中，均有血栓形成，可能与静脉炎导致的局部内皮损伤、内皮下胶原暴露及激活局部凝血过程有关。化疗药物是否会引起全身高凝状态尚不清楚。血栓形成是否与不同的化疗药物有关，也有待进一步观察。
, 百拇医药
在研究中，还发现化疗药物外渗常常导致血肿形成，甚至局部坏死，造成了严重后果。因此，在临床应用时一定要慎重，确认注射针头在静脉内后方可注药，注射后经过较长时间的压迫止血，避免药物外渗。鉴于多次静脉注射后对静脉持续性损伤作用，提示临床应用时，不宜在同一部位反复注射，并注意对静脉的保护。
本研究中，由于选择药物较多，而每组的观察标本较少。因此，无法进行详细的统计学处理，有待进一步研究。
1) 此课题为镇江市科委指导性资助项目。
作者简介：陈一芬，女，1959年出生，江苏省金坛市人，1995年毕业于南京医科大学自学考试护理专业，大专，护士长，主管护师。
参考文献
1 陈钟英，刘天培，钱倩等.临床药物手册[M].上海：上海科学技术出版社，1996.113～125
2 任旭东，曲在屏，杨霞等.甘露醇静脉注射对兔外周静脉及周围组织的影响[J].中华护理杂志，1998，33(2)：68
3 吴勤，王鹏臣.静脉给药并发静脉炎的发病机理和防治进展[J].实用护理杂志，1994，10(2)：41
(收稿日期：19990415 修回日期：19990630), 百拇医药
单位：陈一芬，庞素珍，荆腊滢，李如青，周云，郑田春，李震宇(212002，镇江市第二人民医院)；陈淼(212002，镇江医学院病理教研组)
关键词：
山西护理杂志990409中图分类号：R471 文献标识码：A
文章编号：1006-1584(1999)04-01 52-02
Experimental Observation on Vein Injury in Ear Edges of Rabbits Induced by Commonly Used Chemotherapeutic Drugs
Chen Yifen,Pang Suzhen,Jing Laying et al
, 百拇医药
(Second People's H ospital of Zhenjiang City,Jiangsu 212002 China)
静脉输注化疗药物是临床上治疗恶性肿瘤的常用方法之一，而大多数化疗药物在静脉输注过程中会造成血管内膜损伤，导致静脉炎，甚至局部坏死。但有关化疗药物致静脉损伤的病理变化方面的研究，国内外报道较少。现将对常用化疗药物致兔耳缘静脉损伤的病理变化的实验研究报告如下：
1 材料与方法
1.1 实验动物及分组 选用健康青紫兰白兔15只，雌雄不拘，体重2.5kg～3.0kg。将其随机分为3组，即空白对照组1只；生理盐水组2只；实验组12只。实验组又根据所用药物分为环磷酰胺(CTX)、长春新碱(VCR)、甲氨蝶呤(MTX)、柔红霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-c)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)组，每组2只。
, http://www.100md.com
1.2 实验方法 选用常用药物：VCR、CTX、Ara-c、DNR、MTX、5-Fu作为观察药物剂量的选择[1]及使用方案参考临床化疗方案，剂量分别为：0.02mg/kg、10mg/kg、2mg/kg、1mg/kg、0.1mg/kg、10mg/kg。所有药物均用生理盐水稀释。VCR组、CTX组分别在第1天和第8天行静脉注射，每组共2次；Ara-c组、DNR组、MTX组、5-Fu组分别在第1天、第2天、第3天行静脉注射，每组共3次。生理盐水组每次用生理盐水10ml静脉注射，共3次。注射时间均为10min，注射部位为兔耳缘静脉，注射处用黑染料做标记，每次定点穿剌，注射时避免药物外渗，有明显外渗者废弃。
1.3 组织学观察 各组于注射后，随机选1只动物于24 h内取标本，以观察药物对兔耳缘静脉的急性损伤，另一只动物于第15天后取标本，以观察药物对兔耳缘静脉的慢性损伤。分别以静脉穿剌点及距穿剌点2cm为中心，各切下面积为0.8cm2(长2cm，宽0.4cm)、厚4μm左右耳廓组织，4%福尔马林固定，石蜡包埋，常规病理切片，HE染色，光学显微镜下观察病理变化。病理观察者主要由未参加实验的病理科医生进行。观察指标包括[2]：血肿大小(肉眼)、血管内皮细胞肿胀、血管周围水肿、炎症细胞浸润、管腔充血、管壁增厚、纤维增生、内皮细胞增生、血管内血栓形成、血管周围出血。病变程度分为：无(-)、可疑或极少(±)、阳性(+)以及强阳性(++～+++)。
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2 结果
空白对照组与生理盐水组无明显病理改变，而实验组兔耳缘静脉均有不同程度的病理改变(详见表1、表2)。急性损伤表现为血管内皮细胞肿胀、炎症细胞浸润、管腔充血等，以MTX、CTX、DNR为主，5-Fu、Ara-c次之。其中5-Fu组在急性损伤中伴血栓形成，详见图1，CTX组、Ara-c组在慢性损伤中伴血栓形成，DNR组在慢性损伤中伴纤维渗出。
表1 三组兔耳缘静脉急性损伤程度比较 组别
血肿大小
cm
内皮细
胞肿胀
血管周
围水肿
, 百拇医药
炎症细
胞浸润
管腔
充血
空白对照组
-
-
-
-
-
生理盐水组
0.4
-
-
, 百拇医药
-
-
CTX组
1.5
++
+
++
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VCR组
<0.2
++
+
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±
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MTX组
1.2
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+
DNR组
1.0
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+
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Ara-c组
, 百拇医药 1.5
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5-Fu组
<0.2
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表2 三组兔耳缘静脉慢性损伤程度比较 组别
血肿大小
, 百拇医药
cm
内皮细
胞肿胀
血管周
围水肿
炎症细
胞浸润
管腔
充血
管壁
增厚
纤维
增生
, 百拇医药 内皮细
胞增生
血管周
围出血
生理盐水组
<0.2
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CTX组
<0.2
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VCR组
1.0
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MTX组
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DNR组
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图1 5-Fu组急性损伤标本病理改变(HE×100)
3 讨论
联合化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。随着新的治疗手段和化疗药物的应用，长期生存的恶性肿瘤病人不断增多，化疗时间也相应延长。因此，研究各种化疗药物对静脉损伤的病理变化，对探讨静脉损伤的防护和保证病人长期治疗有重要价值。化疗药物易引起静脉损伤，甚至局部坏死已为广大临床医务人员所重视，但化疗药物对静脉损伤的病理过程，国外报道很少，国内迄今未见详细报道。本研究观察了6种常用化疗药物对兔耳缘静脉损伤的急慢性病理变化，为今后进一步采取有效的防护措施提供了依据。
, http://www.100md.com
表1可见，6种化疗药物和生理盐水均可致大小不等的血肿，这可能是由于注射针头对血管局部的机械损伤致。但CTX、MTX、DNR、Ara-c组血肿较大，这是否与药物特性有关，有待进一步观察。另外，各种化疗药物均可造成不同程度血管损伤，表现为血管周围水肿、内皮细胞肿胀、管腔内充血和炎症细胞浸润，尤以MTX、DNR为最明显，CTX、5-Fu次之。这是化疗药物对静脉壁的刺激毒性造成的急性静脉炎所致[3]。这一结果为联合化疗后发生的静脉损伤防治研究提供了病理基础，尤其在应用MTX、CTX、DNR、5-Fu等毒性较大的药物时，应高度警惕静脉炎的发生，以防发生组织坏死。
表2显示，血管内皮细胞肿胀、血管周围水肿已完全消退，炎症细胞浸润明显减轻，管腔充血程度也有所减轻。但出现了管壁增厚、纤维组织增生、内皮细胞增生的慢性病理变化，尤以VCR、Ara-c为明显。可见急性损伤与慢性损伤不甚一致。提示不同的药物导致静脉损伤可能有不同发病机制和特征，这为今后针对不同药物采用各自有效的防护提供了参考。同时发现5-Fu在急性损伤和CTX、Ara-c慢性损伤中，均有血栓形成，可能与静脉炎导致的局部内皮损伤、内皮下胶原暴露及激活局部凝血过程有关。化疗药物是否会引起全身高凝状态尚不清楚。血栓形成是否与不同的化疗药物有关，也有待进一步观察。
, 百拇医药
在研究中，还发现化疗药物外渗常常导致血肿形成，甚至局部坏死，造成了严重后果。因此，在临床应用时一定要慎重，确认注射针头在静脉内后方可注药，注射后经过较长时间的压迫止血，避免药物外渗。鉴于多次静脉注射后对静脉持续性损伤作用，提示临床应用时，不宜在同一部位反复注射，并注意对静脉的保护。
本研究中，由于选择药物较多，而每组的观察标本较少。因此，无法进行详细的统计学处理，有待进一步研究。
1) 此课题为镇江市科委指导性资助项目。
作者简介：陈一芬，女，1959年出生，江苏省金坛市人，1995年毕业于南京医科大学自学考试护理专业，大专，护士长，主管护师。
参考文献
1 陈钟英，刘天培，钱倩等.临床药物手册[M].上海：上海科学技术出版社，1996.113～125
2 任旭东，曲在屏，杨霞等.甘露醇静脉注射对兔外周静脉及周围组织的影响[J].中华护理杂志，1998，33(2)：68
3 吴勤，王鹏臣.静脉给药并发静脉炎的发病机理和防治进展[J].实用护理杂志，1994，10(2)：41
(收稿日期：19990415 修回日期：19990630), 百拇医药