内皮功能的超声检测
作者：阮骊韬 曹铁生 段云友
单位：西安第四军医大学唐都医院，陕西 西安 710038
关键词：
中国医学影像技术000836[中图分类号] R445.1 [文献标识码] A
[文章编号] 1003-3289(2000)08-0688-02
大量研究发现，内皮功能的损伤，是许多心血管疾病如冠心病、动脉粥样硬化、高血压等的早期重要表现，甚至暴露于心血管危险因素的正常人，(如吸烟[1]、半胱氨酸血症[2]等)其内皮功能也有不同程度的损伤。尽管血管内膜释放许多化学物质，但是，尚没有一项单一的血液检测能有效地证明内皮功能正常或内皮功能早期损伤[3]。而最普遍的在体检测内皮功能的方法是测量药物或生理刺激下的内皮依赖性血管扩张，即在造影条件下通过导管观测[4]，但是这种有创性检查无法在出现临床症状之前对内皮功能作出检测。因此，超声探测内皮功能这种无创、方便的检测方法，使一些心血管疾病的治疗提前到改善损伤的内皮功能的早早期。
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1 内皮功能的概念
最初，人们认为血管内膜仅仅是一层屏障，后来大量研究发现，血管内膜实际上是一个具有许多生理作用的活性器官。内皮细胞既是感应细胞，又是效应细胞，能感知血液内炎性信号、激素水平、切应力、血压等信息，同时通过释放活性物质而对这些信息作出反应，调节细胞的生长、凋亡、迁移和细胞外基质的组成[5]。血管舒缩状态即通过内皮细胞释放的介质进行调节。内皮衍生的血管舒张因子主要有NO、前列环素、缓激肽及内皮衍生的超极化因子，而主要的缩血管因子包括内皮素-Ⅰ和血管紧张素-Ⅱ、血栓素A2等[6]，这两方面之间的平衡保证了血管的正常舒缩状态。而内皮功能的损伤主要表现为内皮依赖性舒张功能的异常及黏附性的提高，表现为血管痉挛、血小板激活聚素、中性粒细胞的激活黏附，进而导致动脉粥样硬化的形成[7]。在内皮细胞释放的介质中，研究最为详尽的是NO及其作用机制。内皮细胞在各种化学介质或切应力的作用下，通过一氧化氮合酶(NOS)的催化，将L-精氨酸转化为L-胍氨酸，同时释放出NO，NO通过内皮弥散到血管平滑肌细胞，激活其表面的鸟苷酸环化酶，使细胞膜表面的GTP转化为cGMP，进而激活蛋白激酶引起细胞内Ca2+外流或抑制细胞外Ca2+内流，从而导致血管平滑肌细胞的扩张[8]。
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2 内皮功能的超声检测
基于利用导管技术观测冠状动脉在Ach作用下扩张能力的启示，Celermajer于1992年首创了利用高分辨率超声观测肱动脉扩张力判定血管内皮功能的无创性方法[9]。具体操作如下：患者休息至少10min，平卧，用7.0MHz的线阵探头，置于鹰嘴上2～15cm，显示肱动脉的长轴切面，测量其舒张末期内径，所有的测量均在舒张末期进行是为了减少可能的血管顺应性的影响，舒张末期以心电图R波为准。然后，用袖套式充气止血带在肘关节以下加压300mmHg，持续4～5min，突然放气，测量放气后15s时的血管内径。再休息至少15min，待血管完全恢复正常后，于舌下含服GTN 400μg,3～4min后，再次测量肱动脉内径。然后计算肱动脉反应性充血后及含服GTN后相对于静息状态的扩张百分率以及反应性充血后肱动脉血流量的增长百分率。正常值分别为(11±2)%、(19±1)%、(628±44)%。反应性充血是通过提高切应力，刺激内皮细胞释放NO，从而导致血管扩张，反映的是血管内皮依赖性舒张功能(EDD)，而GTN是直接释放NO，反映的是内皮非依赖性舒张功能(EIDD)。Celermajer同时对股动脉进行研究发现，内径小于6.0mm的动脉，其内皮依赖性舒张为10%左右，而大于6.0mm的血管，即使正常人其内皮依赖性舒张也很微弱。因此，他建议这种方法最好用于成人的较小血管如肱动脉、颈内动脉或者儿童的较大动脉如股动脉。之后，许多学者又重复了此实验，测得的正常值与Crlermajer大致相同。如：Li[10]测得EDD为(12.4±2.9)%，EIDD为(24.5±10.2)%，Neunteufl[11]测得EDD为(12.6±6.7)%，EIDD为(20.4±6.9)%，Woo[12]对中国人进行了研究，测得年轻中国人(16～40岁)其EDD正常值为(8.3±2.5)%，EIDD为(18.8±5.4)%，血流量增长百分率为(688±216)%，而老年中国人(55～70岁)其EDD为(6.8±2.9)%，EIDD为(17.1±6.1)%，血流量增长百分率为(729±420)%。这种方法问世后，Celermajer实验组又对此方法的准确性和可重复性进行了进一步的研究[13]，通过不同内径模型的实验，对不同内径模型间，操作者间及观测者间的差异进行方差分析，发现99%的测量差异来自内径的不同，仅1%的差异来自操作者间和测量者间。在体实验证明，主要的测量差异来自不同患者间，不同时间测量间的差异很小，从而证明超声无创性检测内皮功能具有很好的准确性和可重复性。同时，许多学者对冠状动脉内皮功能与外周血管内皮功能之间的关系进行了研究，Anderson[14]将造影观测到的冠状动脉内皮功能与超声观测到的肱动脉内皮功能进行对比研究，发现冠状动脉内皮功能损伤患者的肱动脉EDD为(4.8±5.5)%，而冠状动脉内皮功能正常人的肱动脉EDD为(10.8±7.6)%。两者差异显著(P<0.01)。而且多因素分析显示，肱动脉扩张能力下降的最强的预知因素是肱动脉内径(P<0.001)，其次是冠状动脉的内皮功能损伤(P＝0.003)，再次是冠心病的存在(P=0.007)，最后是吸烟(P＝0.016)。利用肱动脉内皮功能损伤来预测冠状动脉内皮功能损伤的阳性预告值为95%，说明冠状动脉内皮功能与肱动脉内皮功能之间有较好的相关性。以上的研究均证明Celermajer的方法是一种临床上可行的非侵入性检测内皮功能的方法。
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3 超声检测内皮功能的临床应用
无创性超声检测内皮功能的方法问世后，很快便应用到各种心血管疾病的研究当中。大量的临床和动物实验证明，不仅动脉粥样硬化、冠心病患者的内皮功能明显受损[8]，而且暴露于冠心病危险因素(如吸烟、高同型半胱氨酸血症、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、早发冠心病家族史)的正常人，其内皮功能也明显受损。许多学者对这些危险因素进行了超声无创研究，Raitakari等[1]发现，既往被动吸烟者其EDD为(5.1±4.1)%，而当前被动吸烟者EDD为(2.3±2.1)%，均明显低于正常人的(8.9±3.2)%(P<0.01)。Chamber等[2]对正常健康人口服蛋氨酸后，发现其代谢产物同型半胱氨酸的浓度与EDD呈明显的负相关。服药后0h EDD为(4.3±0.7)%、2h为(1.1±0.9)%、4h为(-0.7±0.8)%。Enderle等[15]研究Ⅱ型糖尿病患者发现其EDD为(3.8±3.3)%，明显低于正常的(6.9±4.4)%(P<0.01)。高血压患者的EDD也较正常人明显降低(4.6±2.8)%vs(12.4±2.9)%，P<0.001)。Adams等对高胆固醇患者的EDD进行观测，仅为(1.7±1.3)%，明显低于正常人，但口服L-精氨酸后，其EDD上升到(5.6±3.0)%(P<0.001)，有明显的改善。另外具有早发冠心病家族史的第一级健康年龄亲属，其EDD亦较正常人明显下降(4.9±4.6)%vs(8.3±3.5)%，(P<0.05)。同时，又发现许多药物治疗(如口服L-精氨酸、阿司匹林、维生素C[2]、维生素E、消胆胺和HMG-CoA抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂等)均可使损伤的内皮功能得到改善，这样就可以在冠心病，动脉粥样硬化的早早期，即没有临床症状，仅表现为内皮功能损伤的时候，即采取措施，保护或恢复受损的内皮功能，从而大大减少临床心血管病的发生。
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作者简介：阮骊韬(1970—)，男，西安市人，硕士，现攻读博士学位。研究方向：心脑血管疾病的研究。
[参考文献]
[1] Raitakari OT,Adams MR,McCredie RJ, et al.Arterial endothelial dysfunction related to passive smoking is potentailly reversible in healthy young adults[J].Ann-lntern Med,1999,130(7):578-581.
[2] Chambers JC,McGregor A, Jean Marie J, et al.Demonstration of rapid onset vascular endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia:an effect reversible with vitamin C therapy[J].Circulation,1999,99(9):1156-1160.
, http://www.100md.com
[3] Celermajer DS.Testing endothelial function using ultrasound[J].J Cardisvasc Phamacol,1998,32(suppl)3:29-32.
[4] Yasue H,Matsuyama K,Okumara K,et al.Responses of angiographically normal human coronary arteries to intracoronary injection of acetylcholine by age and segment:possible role of early coronary atherosclerosis [J].Circulation,1990,81(2):482-490.
[5] Gibbons GH,Dzau VJ,The emerging concept of vascular remodeling[J].N Engl J Med,1994,330(20):1431-1438.
, 百拇医药
[6] Ruschitzka FT,Noll G,Luscher TF,The endothelium in coronary artery disease[J].Cardiology,1997,88(suppl)3:3-19.
[7] Gibbons GH.Endothelial function as a determinant of vascular function and structure:new therapeutic target[J].Am J Cardiol,1997,79(5A):3-8.
[8] Kinlay S,Ganz P.Role of endothelial dysfunction in coronary artery disease and implications for therapy[J].Am J Cardiol,1997,80(9A):111-161.
, http://www.100md.com
[9] Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch VM,et al.Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J].Lancet,1992,340(8828):1111-1115.
[10] Li J,Zhao SP,Li XP,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in patients with essential hypertension[J].lnt J Cardiol,1997,61(2):165-169.
[11] Neunteufl T,Katzenschlager R,Hassan A,et al.Systemic endothelial dysfuntion is related to the extent and severity of coronary artery disease[J].Atheross Lerosis,1997,129(1):111-118.
, 百拇医药
[12] Woo KS,McCrohon JA,Chook P,et al.Chinese adults are less susceptible than whites to age related endothelial dysfunction[J].J Am Cardiol,1997,30(1):113-118.
[13] Sorensen KE,Celermajer DS,Spiegelhalter DJ,et al.Non invasive measurement of human endothelium dependent arterial responses:accuracy and reproducibility[J].Br Heart J,1995,74(3):247-253.
[14] Anderson BJ,Uehata A,Gerhard MD,et al.Close relation of endothelial functyion in the human coronary and peripheral circulations[J].J Am Coll Cardiol,1995,26(5):1235-1241.
[15] Enderle MD,Balletshofer BM,Schmulling RM,et al.Early detection of atherosclerosis with high resolution ultrasound exemplified by type Ⅱ diabetic patients[J].Ultraschall Med,1998,19(1):16-21.
收稿日期：1999-11-03, 百拇医药
单位：西安第四军医大学唐都医院，陕西 西安 710038
关键词：
中国医学影像技术000836[中图分类号] R445.1 [文献标识码] A
[文章编号] 1003-3289(2000)08-0688-02
大量研究发现，内皮功能的损伤，是许多心血管疾病如冠心病、动脉粥样硬化、高血压等的早期重要表现，甚至暴露于心血管危险因素的正常人，(如吸烟[1]、半胱氨酸血症[2]等)其内皮功能也有不同程度的损伤。尽管血管内膜释放许多化学物质，但是，尚没有一项单一的血液检测能有效地证明内皮功能正常或内皮功能早期损伤[3]。而最普遍的在体检测内皮功能的方法是测量药物或生理刺激下的内皮依赖性血管扩张，即在造影条件下通过导管观测[4]，但是这种有创性检查无法在出现临床症状之前对内皮功能作出检测。因此，超声探测内皮功能这种无创、方便的检测方法，使一些心血管疾病的治疗提前到改善损伤的内皮功能的早早期。
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1 内皮功能的概念
最初，人们认为血管内膜仅仅是一层屏障，后来大量研究发现，血管内膜实际上是一个具有许多生理作用的活性器官。内皮细胞既是感应细胞，又是效应细胞，能感知血液内炎性信号、激素水平、切应力、血压等信息，同时通过释放活性物质而对这些信息作出反应，调节细胞的生长、凋亡、迁移和细胞外基质的组成[5]。血管舒缩状态即通过内皮细胞释放的介质进行调节。内皮衍生的血管舒张因子主要有NO、前列环素、缓激肽及内皮衍生的超极化因子，而主要的缩血管因子包括内皮素-Ⅰ和血管紧张素-Ⅱ、血栓素A2等[6]，这两方面之间的平衡保证了血管的正常舒缩状态。而内皮功能的损伤主要表现为内皮依赖性舒张功能的异常及黏附性的提高，表现为血管痉挛、血小板激活聚素、中性粒细胞的激活黏附，进而导致动脉粥样硬化的形成[7]。在内皮细胞释放的介质中，研究最为详尽的是NO及其作用机制。内皮细胞在各种化学介质或切应力的作用下，通过一氧化氮合酶(NOS)的催化，将L-精氨酸转化为L-胍氨酸，同时释放出NO，NO通过内皮弥散到血管平滑肌细胞，激活其表面的鸟苷酸环化酶，使细胞膜表面的GTP转化为cGMP，进而激活蛋白激酶引起细胞内Ca2+外流或抑制细胞外Ca2+内流，从而导致血管平滑肌细胞的扩张[8]。
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2 内皮功能的超声检测
基于利用导管技术观测冠状动脉在Ach作用下扩张能力的启示，Celermajer于1992年首创了利用高分辨率超声观测肱动脉扩张力判定血管内皮功能的无创性方法[9]。具体操作如下：患者休息至少10min，平卧，用7.0MHz的线阵探头，置于鹰嘴上2～15cm，显示肱动脉的长轴切面，测量其舒张末期内径，所有的测量均在舒张末期进行是为了减少可能的血管顺应性的影响，舒张末期以心电图R波为准。然后，用袖套式充气止血带在肘关节以下加压300mmHg，持续4～5min，突然放气，测量放气后15s时的血管内径。再休息至少15min，待血管完全恢复正常后，于舌下含服GTN 400μg,3～4min后，再次测量肱动脉内径。然后计算肱动脉反应性充血后及含服GTN后相对于静息状态的扩张百分率以及反应性充血后肱动脉血流量的增长百分率。正常值分别为(11±2)%、(19±1)%、(628±44)%。反应性充血是通过提高切应力，刺激内皮细胞释放NO，从而导致血管扩张，反映的是血管内皮依赖性舒张功能(EDD)，而GTN是直接释放NO，反映的是内皮非依赖性舒张功能(EIDD)。Celermajer同时对股动脉进行研究发现，内径小于6.0mm的动脉，其内皮依赖性舒张为10%左右，而大于6.0mm的血管，即使正常人其内皮依赖性舒张也很微弱。因此，他建议这种方法最好用于成人的较小血管如肱动脉、颈内动脉或者儿童的较大动脉如股动脉。之后，许多学者又重复了此实验，测得的正常值与Crlermajer大致相同。如：Li[10]测得EDD为(12.4±2.9)%，EIDD为(24.5±10.2)%，Neunteufl[11]测得EDD为(12.6±6.7)%，EIDD为(20.4±6.9)%，Woo[12]对中国人进行了研究，测得年轻中国人(16～40岁)其EDD正常值为(8.3±2.5)%，EIDD为(18.8±5.4)%，血流量增长百分率为(688±216)%，而老年中国人(55～70岁)其EDD为(6.8±2.9)%，EIDD为(17.1±6.1)%，血流量增长百分率为(729±420)%。这种方法问世后，Celermajer实验组又对此方法的准确性和可重复性进行了进一步的研究[13]，通过不同内径模型的实验，对不同内径模型间，操作者间及观测者间的差异进行方差分析，发现99%的测量差异来自内径的不同，仅1%的差异来自操作者间和测量者间。在体实验证明，主要的测量差异来自不同患者间，不同时间测量间的差异很小，从而证明超声无创性检测内皮功能具有很好的准确性和可重复性。同时，许多学者对冠状动脉内皮功能与外周血管内皮功能之间的关系进行了研究，Anderson[14]将造影观测到的冠状动脉内皮功能与超声观测到的肱动脉内皮功能进行对比研究，发现冠状动脉内皮功能损伤患者的肱动脉EDD为(4.8±5.5)%，而冠状动脉内皮功能正常人的肱动脉EDD为(10.8±7.6)%。两者差异显著(P<0.01)。而且多因素分析显示，肱动脉扩张能力下降的最强的预知因素是肱动脉内径(P<0.001)，其次是冠状动脉的内皮功能损伤(P＝0.003)，再次是冠心病的存在(P=0.007)，最后是吸烟(P＝0.016)。利用肱动脉内皮功能损伤来预测冠状动脉内皮功能损伤的阳性预告值为95%，说明冠状动脉内皮功能与肱动脉内皮功能之间有较好的相关性。以上的研究均证明Celermajer的方法是一种临床上可行的非侵入性检测内皮功能的方法。
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3 超声检测内皮功能的临床应用
无创性超声检测内皮功能的方法问世后，很快便应用到各种心血管疾病的研究当中。大量的临床和动物实验证明，不仅动脉粥样硬化、冠心病患者的内皮功能明显受损[8]，而且暴露于冠心病危险因素(如吸烟、高同型半胱氨酸血症、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、早发冠心病家族史)的正常人，其内皮功能也明显受损。许多学者对这些危险因素进行了超声无创研究，Raitakari等[1]发现，既往被动吸烟者其EDD为(5.1±4.1)%，而当前被动吸烟者EDD为(2.3±2.1)%，均明显低于正常人的(8.9±3.2)%(P<0.01)。Chamber等[2]对正常健康人口服蛋氨酸后，发现其代谢产物同型半胱氨酸的浓度与EDD呈明显的负相关。服药后0h EDD为(4.3±0.7)%、2h为(1.1±0.9)%、4h为(-0.7±0.8)%。Enderle等[15]研究Ⅱ型糖尿病患者发现其EDD为(3.8±3.3)%，明显低于正常的(6.9±4.4)%(P<0.01)。高血压患者的EDD也较正常人明显降低(4.6±2.8)%vs(12.4±2.9)%，P<0.001)。Adams等对高胆固醇患者的EDD进行观测，仅为(1.7±1.3)%，明显低于正常人，但口服L-精氨酸后，其EDD上升到(5.6±3.0)%(P<0.001)，有明显的改善。另外具有早发冠心病家族史的第一级健康年龄亲属，其EDD亦较正常人明显下降(4.9±4.6)%vs(8.3±3.5)%，(P<0.05)。同时，又发现许多药物治疗(如口服L-精氨酸、阿司匹林、维生素C[2]、维生素E、消胆胺和HMG-CoA抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂等)均可使损伤的内皮功能得到改善，这样就可以在冠心病，动脉粥样硬化的早早期，即没有临床症状，仅表现为内皮功能损伤的时候，即采取措施，保护或恢复受损的内皮功能，从而大大减少临床心血管病的发生。
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作者简介：阮骊韬(1970—)，男，西安市人，硕士，现攻读博士学位。研究方向：心脑血管疾病的研究。
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[2] Chambers JC,McGregor A, Jean Marie J, et al.Demonstration of rapid onset vascular endothelial dysfunction after hyperhomocysteinemia:an effect reversible with vitamin C therapy[J].Circulation,1999,99(9):1156-1160.
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[7] Gibbons GH.Endothelial function as a determinant of vascular function and structure:new therapeutic target[J].Am J Cardiol,1997,79(5A):3-8.
[8] Kinlay S,Ganz P.Role of endothelial dysfunction in coronary artery disease and implications for therapy[J].Am J Cardiol,1997,80(9A):111-161.
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[9] Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch VM,et al.Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J].Lancet,1992,340(8828):1111-1115.
[10] Li J,Zhao SP,Li XP,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in patients with essential hypertension[J].lnt J Cardiol,1997,61(2):165-169.
[11] Neunteufl T,Katzenschlager R,Hassan A,et al.Systemic endothelial dysfuntion is related to the extent and severity of coronary artery disease[J].Atheross Lerosis,1997,129(1):111-118.
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[12] Woo KS,McCrohon JA,Chook P,et al.Chinese adults are less susceptible than whites to age related endothelial dysfunction[J].J Am Cardiol,1997,30(1):113-118.
[13] Sorensen KE,Celermajer DS,Spiegelhalter DJ,et al.Non invasive measurement of human endothelium dependent arterial responses:accuracy and reproducibility[J].Br Heart J,1995,74(3):247-253.
[14] Anderson BJ,Uehata A,Gerhard MD,et al.Close relation of endothelial functyion in the human coronary and peripheral circulations[J].J Am Coll Cardiol,1995,26(5):1235-1241.
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收稿日期：1999-11-03, 百拇医药