p53、nm23和c-erbB-2蛋白在子宫内膜癌中的表达及其临床意义
作者：韦淑琴 安洋 庄如锦 孙云桥 刘国军
单位：韦淑琴 安洋 庄如锦 孙云桥(哈尔滨医科大学第一临床医学院妇产科 150001)；刘国军(哈尔滨轻工产院 150001)
关键词：子宫内膜肿瘤；p53蛋白；c-erbB-2蛋白；nm23蛋白；免疫组织化学
中国现代医学杂志001003 目的：研究p53、nm23和c-erbB-2蛋白在子宫内膜癌中的表达及其临床意义。方法：用LSAB免疫组化法检测42例子宫内膜癌中p53、nm23和c-erbB-2蛋白的表达。结果：p53，nm23，c-erbB-2在子宫内膜癌中的阳性率分别为31.0%、60.0%、47.6%，其阳性表达与年龄、不同组织学类型差异无显著性(P>0.05)；p53与病理分级有关，随着细胞分级的增高，其阳性率逐步升高，差异有极显著性(χ2＝16.3，P<0.005)；nm23与病理分级呈负相关(P<0.01)，无淋巴结转移者阳性表达率明显高于有淋巴结转移者(71.9%和20.0%，P<0.05)；c-erbB-2的表达与癌细胞的分化程度、临床分期有关，分化程度高及早期癌中c-erbB-2表达强。结论：对子宫内膜癌进行p53、nm23和c-erbB-2蛋白的检测，有助于预测子宫内膜癌的发生、演进、转移和预后。
, http://www.100md.com
分类号 R737.33
A STUDY ON EXPRESSIONS OF p53, nm23 AND c-erbB-2
IN ENDOMETRIAL CARCINOMA AND THEIR CLINICAL SIGNIFICANCE
Wei Shuqin，Liu Guojun，An Yang
(Department of Gynecology and Obstetrics, the First Clinical College, Harbin Medical University, Harbin 150001)
[Abstract] Objective: To investigate the expressions of p53, nm23 and c-erbB-2 in endometrial carcinoma and their clinical significance. Methods: 42 cases of endometrial carcinoma were studied by immunohistochemical technique (LSAB). Results: The posotive rats of p53, nm23 and c-erbB-2 were 31.0%, 60% and 47.6% respectively. Positive expression did not relate to age, histological type (P>0.05); p53 was significantly associated with pathological grade, the positive rate rise with cell grade progress, clinical stage (χ2=16.3, P<0.005). nm23 was negative related to pathological grade (P<0.01), the positive rate of nm23 with lymphocyte metastasis was significantly lower non-metastasis (20.0%, 71.9%, P<0.05); The expression of c-erbB-2 was associated with pathological grade and clinical stage, the positive rate was higher in G1 grade and early stage carcinoma. Conclusions: The detection of p53, nm23 and c-erbB-2 oncoproteins might be helpful to predict the progress, metastasis and prognosis of endometrial carcinoma.
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Key words: Endometrial Carcinoma; Proto-oncogene Proteins; Immunohistochemistry
近年来，子宫内膜癌的发病率持续上升，已成为世界性趋势，但其发生、发展的机制仍不明确[1]。本研究采用免疫组织化学方法检测子宫内膜癌中p53、nm23和c-erbB-2蛋白的表达，探讨其相互关系及与子宫内膜癌发生、发展的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集本院1988～1993年手术切除的子宫内膜癌标本42例，其中腺癌36例，鳞腺癌3例，透明细胞癌2例，腺棘皮癌1例。组织学分级(国际妇产科协分FIGO，1982)：G1级15例，G2级19例，G3级8例；临床分期(FIGO，1982)：Ⅰ期20例，Ⅱ期12例，Ⅲ期10例；按肿瘤浸润情况分为：无肌层浸润18例，浸及浅肌层(<1/2)13例，深肌层和浆膜浸润(≥1/2)11例。另取因其它妇科疾病而手术切除的子宫内膜标本，包括正常子宫内膜10例，子宫内膜不典型增生10例。
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1.2 方法
手术切除的标本经10%的甲醛固定，石蜡包埋，组织切片厚4μm，采用免疫组织化学链霉菌抗生素蛋白-过氧化物酶连结(LSAB)法染色。p53鼠抗人单克隆抗体(DO-7)及nm23和c-erbB-2兔抗人多克隆抗体LSAB试剂盒均为美国Santa Cruz公司产品。对照：PBS代替一抗作为阴性对照；用已知的阳性组织切片，同时、同一条件下染色，作为阳性对照。
1.3 结果判断
按表达情况分成四组：无任何子宫内膜癌细胞阳性(-)；每张切片仅有<25%癌细胞明显阳性，或大多数癌细胞轻度阳性(+)；25%～50%癌细胞明显阳性(++)；>50%癌细胞强阳性(+++)。
1.4 统计学处理
采用SAS(Statistical analysis system)软件包进行统计分析。
, 百拇医药
2 结果
2.1 p53、nm23和c-erbB-2在不同子宫内膜组织标本中的表达
在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生，p53、nm23和c-erbB-2三种癌基因蛋白均无表达。在42例子宫内膜癌标本中，p53阳性表达率为31.00%，nm23阳性率60.0%，c-erbB-2阳性表达率为47.6%。其中癌基因蛋白共同表达阳性表达的有20例，三者在不同年龄、不同组织学类型表达无显著差异，见表1，2，3。
表1 p53蛋白在子宫内膜癌中的表达
例数
+
++
+++
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阳性率(%)
临床分期
Ⅰ
20
3
0
0
15.0
Ⅱ
12
3
1
1
41.7
, http://www.100md.com
Ⅲ～Ⅳ
10
2
1
2
50.0
病理分级
G1
15
1
0
0
6.67
, http://www.100md.com
G2
19
4
1
0
26.3
G3
8
3
1
3
87.5
肌层浸润
, 百拇医药
0
18
4
0
0
22.2
<1/2
13
3
1
0
30.8
≥1/2
11
, http://www.100md.com
1
1
3
45.5
淋巴结转移
有
10
1
1
3
50.0
无
32
7
, 百拇医药
1
0
25.0
表2 nm23蛋白在子宫内膜癌中的表达
例数
+
++
+++
阳性率(%)
临床分期
Ⅰ
20
8
, 百拇医药
4
1
65.0
Ⅱ
12
5
1
1
58.3
Ⅲ～Ⅳ
10
5
0
0
, 百拇医药
50.0
病理分级
G1
15
7
3
2
80.0
G2
19
9
2
0
, 百拇医药
57.9
G3
8
2
0
0
12.5
肌层浸润
0
18
14
3
1
, 百拇医药 100.0
<1/2
13
3
1
1
38.5
≥1/2
11
1
1
0
18.2
淋巴结转移
, 百拇医药
有
10
0
0
2
20.0
无
32
18
5
0
71.9
表3 c-erbB-2蛋白在子宫内膜癌中的表达
, http://www.100md.com
例数
+
++
+++
阳性率(%)
临床分期
Ⅰ
20
9
3
2
70.0
Ⅱ
12
, 百拇医药
2
2
1
41.7
Ⅲ～Ⅳ
10
1
0
0
10.0
病理分级
G1
15
, 百拇医药
7
3
1
73.3
G2
19
5
2
1
42.1
G3
8
0
, http://www.100md.com
0
1
12.5
肌层浸润
0
18
3
1
1
27.8
<1/2
13
5
1
, 百拇医药
1
53.8
≥1/2
11
4
3
1
72.7
淋巴结转移
有
10
4
1
1
, http://www.100md.com
60.0
无
32
8
4
2
43.8
2.2 子宫内膜癌中p53、nm23和c-erbB-2表达与临床分期、病理分级的关系
p53随着子宫内膜癌组织学分级的升高，p53阳性表达率明显升高，3组之间比较有显著性差异(χ＝16.31，P<0.005)。子宫内膜癌临床分期为Ⅲ～Ⅳ期的子宫内膜癌组织中，p53阳性率与Ⅰ、Ⅱ期子宫内膜比较有增高趋势，但无显著性差异(χ2＝4.72，P>0.05)。nm23其阳性表达率随着病理分级的增加而降低，有显著性差异(χ2＝6.59，P<0.05)。c-erbB-2的阳性表达与肿瘤细胞的分化程度、临床分期有关(χ2＝9.86，χ2＝8.16；P<0.01，P<0.05)。
, 百拇医药
2.3 子宫内膜癌中p53、nm23和c-erbB-2表达与肌层浸润深度、淋巴结转移的关系
p53与肌层浸润深度、淋巴结转移无关(χ2＝2.23，P>0.05)。nm23在有淋巴结转移和无淋巴结转移者中的阳性率分别为20.0%和71.9%，差异有显著性(χ2＝8.51，P<0.01)。c-erbB-2的阳性表达与肿瘤浸润深度无明显关联，虽然淋巴结转移的子宫内膜癌c-erbB-2阳性率高于无淋巴结转移者，但无统计学意义(χ2＝0.81，P>0.05)。3 讨论
癌基因蛋白在子宫内膜癌中的表达和可能的致癌作用，国外已有文献已报道，但结果尚不一致。p53基因是一个肿瘤抑制基因，p53基因突变后所编码的突变型p53蛋白，稳定性增加，用免疫组化方法易检出。用免疫组化方法检测到的p53蛋白是突变型p53蛋白。本研究表明在正常子宫内膜及不典型增生子宫内膜中未发现p53蛋白表达，与Klhler[2]报道一致。p53蛋白与组织分级有关，表明p53表达与子宫内膜癌的恶性程度有关，p53突变可能在肿瘤形成的较晚期起作用，一旦出现p53基因的突变，则肿瘤的恶性度明显升高。
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nm23基国是1988年分离出的一种与肿瘤转移表型抑制相关的基因，称转移抑制基因，其编码产物为核苷二磷酸激酶(NDPK)，此酶在细胞分化和信号传递系统中起调节作用。Hennessy[3]和Kapitanovic[4]等在乳腺癌和卵巢癌的研究中发现，nm23基因与淋巴结转移密切相关，无淋巴结转移者表达水平明显高于有淋巴结转移者，何建军[5]等在大肠癌的研究中也发现nm23基因表达与转移密切相关，与本组研究结果一致。nm23基因影响淋巴结转移的确切机制尚不清楚，但nm23基因的蛋白产物可能具有该酶的生物学特性，影响细胞的分化和活力，从而在肿瘤的转移过程中起调节作用。
c-erbB-2基因定位于正常人染色体17q21，其表达产物p185具有酪氨酸激酶活性，c-erbB-2在细胞的生长，增殖和分化过程中发挥作用，其过度 表达与肿瘤的恶性正相关[6]。c-erbB-2在子宫内膜 中表达率为47.6%，它的表达与子宫内膜癌浸润子宫肌层深度是显著相关，浸润越深，c-erbB-2表达越高。Somerville等[7]研究c-erbB-2在子宫内膜癌发生机制中的作用，发现分化程度愈高，早期癌中c-erbB-2表达愈强，说明c-erbB-2的过度表达在一些癌的起始阶段或早期发展中有重要作用。
, 百拇医药
肿瘤的发生、发展是以多个原癌基因激活和抗癌基因失活为基础的多步骤、多阶段过程[8]。本研究结果也支持这一观点，即c-erbB-2在肿瘤起始阶段或早期发展中有重要作用；p53突变可能在肿瘤形成的较晚期起作用，一旦出现p53基因的突变，则肿瘤的恶性度高；nm23基因与淋巴结转移密切相关。同时检测p53、c-erbB-2和nm23或许可预测子宫内膜癌的发生、演进、转移和预后。
参考文献
1，郎景和.子宫内膜癌的临床表现与治疗.见：连利娟主编.林巧稚妇科肿瘤学.第2版.北京：人民卫生出版社，1994：404
2，Klhler MF,Nishii H,Humphrey PA,et al.Mutation of the p53 tumor-supprsessor gene is not a feature of endometrial hyperplasias.Am J Obstet Gynecol,1993;169:690～693
, 百拇医药
3，Hennessy C,Henry JA,May FE,et al.Expression of the antinetastatic gene nm23 in human breast cancer:An association with good pregnosis.J Natl Cancer Inst,1991;83:281～285
4，Kapitanovic S,Spaventi R,Vujsic S,et al.Nm23-H1 gene expression in ovarian tumor-a potential tumor marker.Anticancer Res,1995;15:587～590
5，何建军，陈武科，杨毅军，等.大肠癌病人nm23/NDPK的表达及其意义.中国现代医学杂志，2000；10(1)：35～36
6，王大平，董忠根，李贺君，等.骨巨细胞瘤组织中Rb,c-erbB-2蛋白表达的研究.中国现代医学杂志，1999；9：23～24
, 百拇医药
7，Somerville JE,Clarke LA,Biggart JD,et al.c-cerbB-2 overexpression and histological type of in situ and endometrial cancer.J Clin Pathol,1992;45:16～21
8，zelmanowicz A,Hildesheim A,Mark E,et al.Evidence for a common etilogy for endometrial carcinomas and malignant mixed mullerian tumors.Gynecol Oncol,1998;69:90～94
(2000-04-21收稿), 百拇医药
单位：韦淑琴 安洋 庄如锦 孙云桥(哈尔滨医科大学第一临床医学院妇产科 150001)；刘国军(哈尔滨轻工产院 150001)
关键词：子宫内膜肿瘤；p53蛋白；c-erbB-2蛋白；nm23蛋白；免疫组织化学
中国现代医学杂志001003 目的：研究p53、nm23和c-erbB-2蛋白在子宫内膜癌中的表达及其临床意义。方法：用LSAB免疫组化法检测42例子宫内膜癌中p53、nm23和c-erbB-2蛋白的表达。结果：p53，nm23，c-erbB-2在子宫内膜癌中的阳性率分别为31.0%、60.0%、47.6%，其阳性表达与年龄、不同组织学类型差异无显著性(P>0.05)；p53与病理分级有关，随着细胞分级的增高，其阳性率逐步升高，差异有极显著性(χ2＝16.3，P<0.005)；nm23与病理分级呈负相关(P<0.01)，无淋巴结转移者阳性表达率明显高于有淋巴结转移者(71.9%和20.0%，P<0.05)；c-erbB-2的表达与癌细胞的分化程度、临床分期有关，分化程度高及早期癌中c-erbB-2表达强。结论：对子宫内膜癌进行p53、nm23和c-erbB-2蛋白的检测，有助于预测子宫内膜癌的发生、演进、转移和预后。
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分类号 R737.33
A STUDY ON EXPRESSIONS OF p53, nm23 AND c-erbB-2
IN ENDOMETRIAL CARCINOMA AND THEIR CLINICAL SIGNIFICANCE
Wei Shuqin，Liu Guojun，An Yang
(Department of Gynecology and Obstetrics, the First Clinical College, Harbin Medical University, Harbin 150001)
[Abstract] Objective: To investigate the expressions of p53, nm23 and c-erbB-2 in endometrial carcinoma and their clinical significance. Methods: 42 cases of endometrial carcinoma were studied by immunohistochemical technique (LSAB). Results: The posotive rats of p53, nm23 and c-erbB-2 were 31.0%, 60% and 47.6% respectively. Positive expression did not relate to age, histological type (P>0.05); p53 was significantly associated with pathological grade, the positive rate rise with cell grade progress, clinical stage (χ2=16.3, P<0.005). nm23 was negative related to pathological grade (P<0.01), the positive rate of nm23 with lymphocyte metastasis was significantly lower non-metastasis (20.0%, 71.9%, P<0.05); The expression of c-erbB-2 was associated with pathological grade and clinical stage, the positive rate was higher in G1 grade and early stage carcinoma. Conclusions: The detection of p53, nm23 and c-erbB-2 oncoproteins might be helpful to predict the progress, metastasis and prognosis of endometrial carcinoma.
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Key words: Endometrial Carcinoma; Proto-oncogene Proteins; Immunohistochemistry
近年来，子宫内膜癌的发病率持续上升，已成为世界性趋势，但其发生、发展的机制仍不明确[1]。本研究采用免疫组织化学方法检测子宫内膜癌中p53、nm23和c-erbB-2蛋白的表达，探讨其相互关系及与子宫内膜癌发生、发展的关系。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集本院1988～1993年手术切除的子宫内膜癌标本42例，其中腺癌36例，鳞腺癌3例，透明细胞癌2例，腺棘皮癌1例。组织学分级(国际妇产科协分FIGO，1982)：G1级15例，G2级19例，G3级8例；临床分期(FIGO，1982)：Ⅰ期20例，Ⅱ期12例，Ⅲ期10例；按肿瘤浸润情况分为：无肌层浸润18例，浸及浅肌层(<1/2)13例，深肌层和浆膜浸润(≥1/2)11例。另取因其它妇科疾病而手术切除的子宫内膜标本，包括正常子宫内膜10例，子宫内膜不典型增生10例。
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1.2 方法
手术切除的标本经10%的甲醛固定，石蜡包埋，组织切片厚4μm，采用免疫组织化学链霉菌抗生素蛋白-过氧化物酶连结(LSAB)法染色。p53鼠抗人单克隆抗体(DO-7)及nm23和c-erbB-2兔抗人多克隆抗体LSAB试剂盒均为美国Santa Cruz公司产品。对照：PBS代替一抗作为阴性对照；用已知的阳性组织切片，同时、同一条件下染色，作为阳性对照。
1.3 结果判断
按表达情况分成四组：无任何子宫内膜癌细胞阳性(-)；每张切片仅有<25%癌细胞明显阳性，或大多数癌细胞轻度阳性(+)；25%～50%癌细胞明显阳性(++)；>50%癌细胞强阳性(+++)。
1.4 统计学处理
采用SAS(Statistical analysis system)软件包进行统计分析。
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2 结果
2.1 p53、nm23和c-erbB-2在不同子宫内膜组织标本中的表达
在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生，p53、nm23和c-erbB-2三种癌基因蛋白均无表达。在42例子宫内膜癌标本中，p53阳性表达率为31.00%，nm23阳性率60.0%，c-erbB-2阳性表达率为47.6%。其中癌基因蛋白共同表达阳性表达的有20例，三者在不同年龄、不同组织学类型表达无显著差异，见表1，2，3。
表1 p53蛋白在子宫内膜癌中的表达
例数
+
++
+++
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阳性率(%)
临床分期
Ⅰ
20
3
0
0
15.0
Ⅱ
12
3
1
1
41.7
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Ⅲ～Ⅳ
10
2
1
2
50.0
病理分级
G1
15
1
0
0
6.67
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G2
19
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26.3
G3
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87.5
肌层浸润
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0
18
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22.2
<1/2
13
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3
45.5
淋巴结转移
有
10
1
1
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50.0
无
32
7
, 百拇医药
1
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25.0
表2 nm23蛋白在子宫内膜癌中的表达
例数
+
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阳性率(%)
临床分期
Ⅰ
20
8
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4
1
65.0
Ⅱ
12
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58.3
Ⅲ～Ⅳ
10
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病理分级
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15
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80.0
G2
19
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57.9
G3
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肌层浸润
0
18
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13
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11
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淋巴结转移
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有
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表3 c-erbB-2蛋白在子宫内膜癌中的表达
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例数
+
++
+++
阳性率(%)
临床分期
Ⅰ
20
9
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70.0
Ⅱ
12
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2
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41.7
Ⅲ～Ⅳ
10
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病理分级
G1
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73.3
G2
19
5
2
1
42.1
G3
8
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0
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12.5
肌层浸润
0
18
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<1/2
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淋巴结转移
有
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无
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8
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43.8
2.2 子宫内膜癌中p53、nm23和c-erbB-2表达与临床分期、病理分级的关系
p53随着子宫内膜癌组织学分级的升高，p53阳性表达率明显升高，3组之间比较有显著性差异(χ＝16.31，P<0.005)。子宫内膜癌临床分期为Ⅲ～Ⅳ期的子宫内膜癌组织中，p53阳性率与Ⅰ、Ⅱ期子宫内膜比较有增高趋势，但无显著性差异(χ2＝4.72，P>0.05)。nm23其阳性表达率随着病理分级的增加而降低，有显著性差异(χ2＝6.59，P<0.05)。c-erbB-2的阳性表达与肿瘤细胞的分化程度、临床分期有关(χ2＝9.86，χ2＝8.16；P<0.01，P<0.05)。
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2.3 子宫内膜癌中p53、nm23和c-erbB-2表达与肌层浸润深度、淋巴结转移的关系
p53与肌层浸润深度、淋巴结转移无关(χ2＝2.23，P>0.05)。nm23在有淋巴结转移和无淋巴结转移者中的阳性率分别为20.0%和71.9%，差异有显著性(χ2＝8.51，P<0.01)。c-erbB-2的阳性表达与肿瘤浸润深度无明显关联，虽然淋巴结转移的子宫内膜癌c-erbB-2阳性率高于无淋巴结转移者，但无统计学意义(χ2＝0.81，P>0.05)。3 讨论
癌基因蛋白在子宫内膜癌中的表达和可能的致癌作用，国外已有文献已报道，但结果尚不一致。p53基因是一个肿瘤抑制基因，p53基因突变后所编码的突变型p53蛋白，稳定性增加，用免疫组化方法易检出。用免疫组化方法检测到的p53蛋白是突变型p53蛋白。本研究表明在正常子宫内膜及不典型增生子宫内膜中未发现p53蛋白表达，与Klhler[2]报道一致。p53蛋白与组织分级有关，表明p53表达与子宫内膜癌的恶性程度有关，p53突变可能在肿瘤形成的较晚期起作用，一旦出现p53基因的突变，则肿瘤的恶性度明显升高。
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nm23基国是1988年分离出的一种与肿瘤转移表型抑制相关的基因，称转移抑制基因，其编码产物为核苷二磷酸激酶(NDPK)，此酶在细胞分化和信号传递系统中起调节作用。Hennessy[3]和Kapitanovic[4]等在乳腺癌和卵巢癌的研究中发现，nm23基因与淋巴结转移密切相关，无淋巴结转移者表达水平明显高于有淋巴结转移者，何建军[5]等在大肠癌的研究中也发现nm23基因表达与转移密切相关，与本组研究结果一致。nm23基因影响淋巴结转移的确切机制尚不清楚，但nm23基因的蛋白产物可能具有该酶的生物学特性，影响细胞的分化和活力，从而在肿瘤的转移过程中起调节作用。
c-erbB-2基因定位于正常人染色体17q21，其表达产物p185具有酪氨酸激酶活性，c-erbB-2在细胞的生长，增殖和分化过程中发挥作用，其过度 表达与肿瘤的恶性正相关[6]。c-erbB-2在子宫内膜 中表达率为47.6%，它的表达与子宫内膜癌浸润子宫肌层深度是显著相关，浸润越深，c-erbB-2表达越高。Somerville等[7]研究c-erbB-2在子宫内膜癌发生机制中的作用，发现分化程度愈高，早期癌中c-erbB-2表达愈强，说明c-erbB-2的过度表达在一些癌的起始阶段或早期发展中有重要作用。
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肿瘤的发生、发展是以多个原癌基因激活和抗癌基因失活为基础的多步骤、多阶段过程[8]。本研究结果也支持这一观点，即c-erbB-2在肿瘤起始阶段或早期发展中有重要作用；p53突变可能在肿瘤形成的较晚期起作用，一旦出现p53基因的突变，则肿瘤的恶性度高；nm23基因与淋巴结转移密切相关。同时检测p53、c-erbB-2和nm23或许可预测子宫内膜癌的发生、演进、转移和预后。
参考文献
1，郎景和.子宫内膜癌的临床表现与治疗.见：连利娟主编.林巧稚妇科肿瘤学.第2版.北京：人民卫生出版社，1994：404
2，Klhler MF,Nishii H,Humphrey PA,et al.Mutation of the p53 tumor-supprsessor gene is not a feature of endometrial hyperplasias.Am J Obstet Gynecol,1993;169:690～693
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3，Hennessy C,Henry JA,May FE,et al.Expression of the antinetastatic gene nm23 in human breast cancer:An association with good pregnosis.J Natl Cancer Inst,1991;83:281～285
4，Kapitanovic S,Spaventi R,Vujsic S,et al.Nm23-H1 gene expression in ovarian tumor-a potential tumor marker.Anticancer Res,1995;15:587～590
5，何建军，陈武科，杨毅军，等.大肠癌病人nm23/NDPK的表达及其意义.中国现代医学杂志，2000；10(1)：35～36
6，王大平，董忠根，李贺君，等.骨巨细胞瘤组织中Rb,c-erbB-2蛋白表达的研究.中国现代医学杂志，1999；9：23～24
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7，Somerville JE,Clarke LA,Biggart JD,et al.c-cerbB-2 overexpression and histological type of in situ and endometrial cancer.J Clin Pathol,1992;45:16～21
8，zelmanowicz A,Hildesheim A,Mark E,et al.Evidence for a common etilogy for endometrial carcinomas and malignant mixed mullerian tumors.Gynecol Oncol,1998;69:90～94
(2000-04-21收稿), 百拇医药