分泌性中耳炎发病机理免疫学新进展
作者：黄维国 杨长青 姜鸿彦
单位：第四军医大学西京医院耳鼻咽喉科(西安 710032)
关键词：
听力学及言语疾病杂志990423 姜鸿彦 审校
分泌性中耳炎(SOM)是耳科的常见疾病，是以中耳积液(MEE)及听力下降为主要特征的中耳非化脓性炎性疾病，其发病机理不甚明确，近几年来国内外众多的研究表明免疫反应与SOM发病密切相关。
1 病原体 细菌和病毒感染是一个重要的致病因素。八十年代以后不少学者已先后从SOM的渗出物中找到不同的细菌。如：厌氧菌、外色体的细菌、肺炎链球菌和嗜血流感杆菌等[1]。Okamoto等[2]应用聚合酶链反应(PCR)技术在MEE中检测出了呼吸道合胞病毒，并认为该病毒在SOM的发病过程中有重要作用。周梁等[3]采用PCR方法，在34耳MEE标本中检测到10耳(29%)巨细胞病毒DNA阳性。提示在SOM的发病中，有病毒参与发病是无疑的，但何种病毒起主导作用尚难定论。王锦玲等[4]认为腺样体肥大导致咽鼓管功能状态改变，腺样体内窝藏细菌及病毒引起咽鼓管及中耳感染。
, 百拇医药
内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁上的脂多糖衍生物，水解蛋白酶主要由白细胞分泌。Demaria等[5]认为内毒素诱导中耳腔局部肿瘤坏死因子(TNF)的产生。国外其他学者通过对中耳渗出液在无菌条件下进行试验分析，认为内毒素能够促进白细胞渗入中耳。白细胞释放水解蛋白酶损伤中耳粘膜，影响其愈合[6]。
鼻腔感染作为引起咽鼓管障碍的可能原因之一，已有人通过各种方法在人体对其进行研究，这包括鼻腔组胺诱发试验、鼻腔病毒接种试验等。学者们用各种不同的方法测定咽鼓管功能的变化，认为正常人在上呼吸道有炎症时，细菌或病毒作用均可使咽鼓管功能受到损害[7]。MEE与咽鼓管炎症有密切关系。在发病早期，咽鼓管因炎症反应而肿胀，杯状细胞兴奋性增强，腺体分泌增加，纤毛运动机能减低或消失，使液体潴留，故感染在整个疾病的发生、发展及转归过程中起重要作用[8]。
2 炎性介质 对MEE的检测还发现了大量炎症介质，如组织胺、5-羟色胺、缓激肽、花生四烯酸代谢产物、血小板激活因子(PAF)等，且发现它们在MEE浓度明显高于血浆水平。Rhee[9]利用血小板激活因子成功诱发SOM模型，提示炎症介质在SOM的发病机理中起重要
, 百拇医药
作用。组织胺是一种潜在的化学炎性介质，影响平滑肌的收缩功能，使血管的通透性增加，PAF使平滑肌收缩，刺激多形核中性粒细胞、单核细胞的聚集、化学趋化性、释放颗粒。高浓度的组织胺可使咽鼓管的开放压力增高，阻力增高；低浓度的PAF使咽鼓管的顺应性降低，PAF抑制咽鼓管粘膜上纤毛细胞的颤动。总之，炎性介质令血管通透性的增加，管腔中的粘液增多，粘液毯中的表面活性物质减少，抑制纤毛粘液运输系统的功能，使咽鼓管的清除、通气功能受到影响[10]。
3 细胞因子的免疫调节 细胞因子是一种糖蛋白，具有多种生物活性，其中肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(INF)具有抗病毒活性，白细胞介素1、6、8(IL-1、6、8)和TNF等具有炎症介导活性。Yellon等证实了儿童的中耳渗出液中有IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、γ-干扰素(INF-γ)和粒细胞单核细胞-集落刺激因子(GM-CSF)的存在。Ball等[11]利用酶联免疫法研究内毒素诱导的MEE中TNF和IL-1的作用，结果提示TNF而不是IL-1，是脂多糖诱导的MEE的介质。一般认为IL-6主要参与机体防御反应，TNF-α在低水平具有保护作用，高水平则表现为损害效应[12]。谢明等[13]采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法，测定SOM患者中耳渗出液中IL-6和TNF-α浓度，结果提示不同的细胞因子所起的作用不同，早期渗出液中以保护性体液介质为主，如IL-6的高表达，IL-6可抑制TNF-α产生，因而早期时TNF-α表现为低表达。它们参与了机体的防御反应，有助于病原体及其产物的消除，在病程的后期，随着原致病因素的削弱或消失，IL-6的产生减少，浓度下降，并解除了对TNF-α的抑制作用，TNF-α的产生增多。另外，有研究表明渗出液中其它的体液介质，如免疫复合物、IL-2、血小板激活因子(PAF)等，均可诱导和促进TNF-α的产生。各种体液介质的相互作用构成了复杂的网络体系，从而使原始的反应增强，导致TNF-α浓度进一步升高。由此可推测在SOM的转归过程中，免疫机制起重要的作用，在急性SOM的发病中，病原体的作用在于触发中耳炎症的形成，一旦炎症反应诱发，即可循自身规律通过各种细胞因子的相互促进或抑制，而致使炎症反应持续。
, 百拇医药
4 NO的炎症及免疫调节作用 NO是一种无机小分子，是由NO合酶(NOS)催化L-精氨酸而生成，普遍存在于脊椎动物各种细胞内。1989年Moncada发现血管内皮细胞产生的血管舒张因子(EDRF)的本质即NO。研究证明，绝大部分炎症或自身免疫病灶都有许多被激活的巨噬细胞，它们可以分泌大量NO，介导细胞毒性及免疫功能。NO增强机体的免疫防御功能是通过作用于微生物体内的关键代谢酶，使其失活而发挥抑制和杀伤作用[14]。缺乏iNOS基因的小鼠在感染利什曼原虫时出明显增强的Th1型免疫反应，提示NO抑制特异性细胞免疫反应[15]，抑制Th1细胞的增殖[16]。NO与细胞因子的相互作用在免疫调节中起到重要作用。巨噬细胞在低浓度脂多糖(LPS)和IFN-γ的作用下NO合成增加，TNF-α作为iNOS的激活剂，也可增加NO的合成[17]，而大量IL-8能通过抑制iNOS活性而减少NO的产生[18]。Rose等[19]利用小鼠SOM模型发现NO介导SOM中LPS诱导的粘蛋白分泌，提出慢性SOM粘蛋白分泌是NO介导的LPS与多种细胞因子(如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF)相互作用的结果。
, 百拇医药
5 变态反应 变态反应在SOM发病机理中起一定作用的观点继续为新近的研究所支持，现已观察到的变态反应与SOM的关系中是由鼻及鼻咽粘膜肥大细胞、其它炎性细胞和上皮细胞分泌释放的炎性介质、细胞因子及集落刺激因子所介导的。这些物质通过某种机制，如直接产生局部损伤或诱发神经、血管介导和咽鼓管开放压力及中耳血流量变化等，引起咽鼓管阻塞，阻塞时间稍长则中耳腔呼吸气中氮被吸收，几天后中耳腔内便形成持续的负压，进而导致中耳渗出[20]。
变态反应引起的咽鼓管阻塞并不直接与分泌性中耳炎的发生有关。但它使中耳纤毛运动清除中耳渗出物的功能发生障碍，故可延迟中耳渗出物的排除。流行病学调查也发现，有变态反应史的儿童中耳渗出的持续时间比无变态反应史的儿童明显延长。上呼吸道病毒感染，包括呼吸道合胞病毒以及其它呼吸道病毒如鼻病毒、腺病毒甚至疱疹病毒的感染，都能引起IgE介导反应。在有变态反应家族史的患者，更易发生这种反应，某些潜伏在鼻咽部的病毒，一旦被激活，能诱发IgE介导超敏反应，而这种IgE介导反应发生在鼻咽部，极易影响咽鼓管。病毒除引起超敏反应外，尚可降低粒细胞及淋巴细胞的功能，并对纤毛运动有显著抑制作用。所有这些作用都将导致咽鼓管阻塞与粘液分泌增多以及随之而来的通气与引流功能障碍[20]。一般认为以Ⅰ型、Ⅲ型变态反应为多见。
, 百拇医药
综上所述，免疫反应是SOM最主要的致病因素，随着免疫学的发展，人们对SOM发病机理的认识将更加深入。
6 参考文献
1 黄德亮.粘连性中耳炎，中华耳鼻咽喉科杂志，1996，31：251.
2 Okamoto Y,kndo,Shirotori K.Detetion of genomil seqnences of respiratory syncytial virus in otitis media with effusion in children. Ann Otol Rhinol Largngol,1992.101：7.
3 周梁，金晓杰，周川.中耳积液中巨细胞病毒DNA及特异性抗体LgE的检测(摘要).中华耳鼻咽喉科杂志，1996，31：286.
, http://www.100md.com 4 王锦玲，黄维国，张术.儿童腺样体肥大与分泌性中耳炎.陕西医学杂志，1997，26：259.
5 Demaria TF,Murwin DM.Tumor necrosis factor during experimental lipopolysaccharide-induced otitis media.Laryngoscope,1997,107：369.
6 Sakakara K.Endotoxic level and hydrolytic protease activity of the chronic/acute secretory otitis media.Clin Otolaryngol,1990,99:379.
7 Takahashi H.Experimental study on the occurrence mechanism of intractable otitis media effusion.Clin Otolaryngol,1995,20:216.
, 百拇医药
8 孙新中，姜保禄，官洪英.经纤维鼻咽镜咽鼓管内注药治疗鼓室积液.临床耳鼻咽喉科杂志，1996，10：247.
9 Rhee CK.Experimental otitis media with effusion induced by plateletactivating factor.Ann Otol Rhinol Laryngol,1993,102:600.
10 黄雪琨(综述).儿童鼻窦炎与分泌性中耳炎相关性研究现状.国外医学耳鼻咽喉科学分册，1998，22：145.
11 Ball SS,Prazma J,Dais CG,et al, Role of tumor necrosis factor and interleukin-1 in endotoxin-induced middle ear effusions.Ann Otol Rhinol Laryngol,1997,106:633.
, 百拇医药
12 吴朝栋综述.内毒素诱生的细胞因子及其作用研究进展.国外医学免疫学分册，1995，18：115.
13 谢明，周梁，金晓杰，等.白细胞介质素6和肿瘤坏死因子-α在分泌性中耳炎渗出液中表达及意义.中华耳鼻咽喉科杂志，1997，32：280.
14 Chancy RM.Nitric Oxide:A novel mediator of inflammation.Proc Soc ExpBiol Med,1995,210:93.
15 Macmicking JD,Nathan C,Hom G,et al.Altered responses to bacterial infection and endotocic shock in mice lacking inducible nitric oxide synthase.Cell,1995,81:641.
, http://www.100md.com
16 Taytor-Robinson AW,Liew FY,Severn A,et al.Regulation of the immune response by nitric oxide differentially produced by T helper type l and T helper type2 cells.Eur J Immunol,1994,24:980.
17 Li Y,Ito N,Suzuki T,et al.Dexamethasone inhibits nitric oxide medited cytotoxicityvia effects on both macrophages and target cells.Immunopharmacology,1995,30：177.
18 Liew FY.Interactions between cytokines and nitric oxide.Adv Neuroimmunol,1995,5:209.
19 Rose AS,Prazma J,Randell S,et al.Nitric oxide mediates mucin secretion in endotoxin induced otitis media with effusion. Otolaryngol Head Neck Surg,1997,116:308.
20 黄孝文(节译)，陶泽璋，吴展元(审校).变态反应在咽鼓管阻塞和分泌性中耳炎发病机制中作用.听力学及言语疾病杂志，1997，5：45.
(1998-12-30收稿 1999-05-20修回), 百拇医药
单位：第四军医大学西京医院耳鼻咽喉科(西安 710032)
关键词：
听力学及言语疾病杂志990423 姜鸿彦 审校
分泌性中耳炎(SOM)是耳科的常见疾病，是以中耳积液(MEE)及听力下降为主要特征的中耳非化脓性炎性疾病，其发病机理不甚明确，近几年来国内外众多的研究表明免疫反应与SOM发病密切相关。
1 病原体 细菌和病毒感染是一个重要的致病因素。八十年代以后不少学者已先后从SOM的渗出物中找到不同的细菌。如：厌氧菌、外色体的细菌、肺炎链球菌和嗜血流感杆菌等[1]。Okamoto等[2]应用聚合酶链反应(PCR)技术在MEE中检测出了呼吸道合胞病毒，并认为该病毒在SOM的发病过程中有重要作用。周梁等[3]采用PCR方法，在34耳MEE标本中检测到10耳(29%)巨细胞病毒DNA阳性。提示在SOM的发病中，有病毒参与发病是无疑的，但何种病毒起主导作用尚难定论。王锦玲等[4]认为腺样体肥大导致咽鼓管功能状态改变，腺样体内窝藏细菌及病毒引起咽鼓管及中耳感染。
, 百拇医药
内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁上的脂多糖衍生物，水解蛋白酶主要由白细胞分泌。Demaria等[5]认为内毒素诱导中耳腔局部肿瘤坏死因子(TNF)的产生。国外其他学者通过对中耳渗出液在无菌条件下进行试验分析，认为内毒素能够促进白细胞渗入中耳。白细胞释放水解蛋白酶损伤中耳粘膜，影响其愈合[6]。
鼻腔感染作为引起咽鼓管障碍的可能原因之一，已有人通过各种方法在人体对其进行研究，这包括鼻腔组胺诱发试验、鼻腔病毒接种试验等。学者们用各种不同的方法测定咽鼓管功能的变化，认为正常人在上呼吸道有炎症时，细菌或病毒作用均可使咽鼓管功能受到损害[7]。MEE与咽鼓管炎症有密切关系。在发病早期，咽鼓管因炎症反应而肿胀，杯状细胞兴奋性增强，腺体分泌增加，纤毛运动机能减低或消失，使液体潴留，故感染在整个疾病的发生、发展及转归过程中起重要作用[8]。
2 炎性介质 对MEE的检测还发现了大量炎症介质，如组织胺、5-羟色胺、缓激肽、花生四烯酸代谢产物、血小板激活因子(PAF)等，且发现它们在MEE浓度明显高于血浆水平。Rhee[9]利用血小板激活因子成功诱发SOM模型，提示炎症介质在SOM的发病机理中起重要
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作用。组织胺是一种潜在的化学炎性介质，影响平滑肌的收缩功能，使血管的通透性增加，PAF使平滑肌收缩，刺激多形核中性粒细胞、单核细胞的聚集、化学趋化性、释放颗粒。高浓度的组织胺可使咽鼓管的开放压力增高，阻力增高；低浓度的PAF使咽鼓管的顺应性降低，PAF抑制咽鼓管粘膜上纤毛细胞的颤动。总之，炎性介质令血管通透性的增加，管腔中的粘液增多，粘液毯中的表面活性物质减少，抑制纤毛粘液运输系统的功能，使咽鼓管的清除、通气功能受到影响[10]。
3 细胞因子的免疫调节 细胞因子是一种糖蛋白，具有多种生物活性，其中肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(INF)具有抗病毒活性，白细胞介素1、6、8(IL-1、6、8)和TNF等具有炎症介导活性。Yellon等证实了儿童的中耳渗出液中有IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、γ-干扰素(INF-γ)和粒细胞单核细胞-集落刺激因子(GM-CSF)的存在。Ball等[11]利用酶联免疫法研究内毒素诱导的MEE中TNF和IL-1的作用，结果提示TNF而不是IL-1，是脂多糖诱导的MEE的介质。一般认为IL-6主要参与机体防御反应，TNF-α在低水平具有保护作用，高水平则表现为损害效应[12]。谢明等[13]采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法，测定SOM患者中耳渗出液中IL-6和TNF-α浓度，结果提示不同的细胞因子所起的作用不同，早期渗出液中以保护性体液介质为主，如IL-6的高表达，IL-6可抑制TNF-α产生，因而早期时TNF-α表现为低表达。它们参与了机体的防御反应，有助于病原体及其产物的消除，在病程的后期，随着原致病因素的削弱或消失，IL-6的产生减少，浓度下降，并解除了对TNF-α的抑制作用，TNF-α的产生增多。另外，有研究表明渗出液中其它的体液介质，如免疫复合物、IL-2、血小板激活因子(PAF)等，均可诱导和促进TNF-α的产生。各种体液介质的相互作用构成了复杂的网络体系，从而使原始的反应增强，导致TNF-α浓度进一步升高。由此可推测在SOM的转归过程中，免疫机制起重要的作用，在急性SOM的发病中，病原体的作用在于触发中耳炎症的形成，一旦炎症反应诱发，即可循自身规律通过各种细胞因子的相互促进或抑制，而致使炎症反应持续。
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4 NO的炎症及免疫调节作用 NO是一种无机小分子，是由NO合酶(NOS)催化L-精氨酸而生成，普遍存在于脊椎动物各种细胞内。1989年Moncada发现血管内皮细胞产生的血管舒张因子(EDRF)的本质即NO。研究证明，绝大部分炎症或自身免疫病灶都有许多被激活的巨噬细胞，它们可以分泌大量NO，介导细胞毒性及免疫功能。NO增强机体的免疫防御功能是通过作用于微生物体内的关键代谢酶，使其失活而发挥抑制和杀伤作用[14]。缺乏iNOS基因的小鼠在感染利什曼原虫时出明显增强的Th1型免疫反应，提示NO抑制特异性细胞免疫反应[15]，抑制Th1细胞的增殖[16]。NO与细胞因子的相互作用在免疫调节中起到重要作用。巨噬细胞在低浓度脂多糖(LPS)和IFN-γ的作用下NO合成增加，TNF-α作为iNOS的激活剂，也可增加NO的合成[17]，而大量IL-8能通过抑制iNOS活性而减少NO的产生[18]。Rose等[19]利用小鼠SOM模型发现NO介导SOM中LPS诱导的粘蛋白分泌，提出慢性SOM粘蛋白分泌是NO介导的LPS与多种细胞因子(如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF)相互作用的结果。
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5 变态反应 变态反应在SOM发病机理中起一定作用的观点继续为新近的研究所支持，现已观察到的变态反应与SOM的关系中是由鼻及鼻咽粘膜肥大细胞、其它炎性细胞和上皮细胞分泌释放的炎性介质、细胞因子及集落刺激因子所介导的。这些物质通过某种机制，如直接产生局部损伤或诱发神经、血管介导和咽鼓管开放压力及中耳血流量变化等，引起咽鼓管阻塞，阻塞时间稍长则中耳腔呼吸气中氮被吸收，几天后中耳腔内便形成持续的负压，进而导致中耳渗出[20]。
变态反应引起的咽鼓管阻塞并不直接与分泌性中耳炎的发生有关。但它使中耳纤毛运动清除中耳渗出物的功能发生障碍，故可延迟中耳渗出物的排除。流行病学调查也发现，有变态反应史的儿童中耳渗出的持续时间比无变态反应史的儿童明显延长。上呼吸道病毒感染，包括呼吸道合胞病毒以及其它呼吸道病毒如鼻病毒、腺病毒甚至疱疹病毒的感染，都能引起IgE介导反应。在有变态反应家族史的患者，更易发生这种反应，某些潜伏在鼻咽部的病毒，一旦被激活，能诱发IgE介导超敏反应，而这种IgE介导反应发生在鼻咽部，极易影响咽鼓管。病毒除引起超敏反应外，尚可降低粒细胞及淋巴细胞的功能，并对纤毛运动有显著抑制作用。所有这些作用都将导致咽鼓管阻塞与粘液分泌增多以及随之而来的通气与引流功能障碍[20]。一般认为以Ⅰ型、Ⅲ型变态反应为多见。
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综上所述，免疫反应是SOM最主要的致病因素，随着免疫学的发展，人们对SOM发病机理的认识将更加深入。
6 参考文献
1 黄德亮.粘连性中耳炎，中华耳鼻咽喉科杂志，1996，31：251.
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7 Takahashi H.Experimental study on the occurrence mechanism of intractable otitis media effusion.Clin Otolaryngol,1995,20:216.
, 百拇医药
8 孙新中，姜保禄，官洪英.经纤维鼻咽镜咽鼓管内注药治疗鼓室积液.临床耳鼻咽喉科杂志，1996，10：247.
9 Rhee CK.Experimental otitis media with effusion induced by plateletactivating factor.Ann Otol Rhinol Laryngol,1993,102:600.
10 黄雪琨(综述).儿童鼻窦炎与分泌性中耳炎相关性研究现状.国外医学耳鼻咽喉科学分册，1998，22：145.
11 Ball SS,Prazma J,Dais CG,et al, Role of tumor necrosis factor and interleukin-1 in endotoxin-induced middle ear effusions.Ann Otol Rhinol Laryngol,1997,106:633.
, 百拇医药
12 吴朝栋综述.内毒素诱生的细胞因子及其作用研究进展.国外医学免疫学分册，1995，18：115.
13 谢明，周梁，金晓杰，等.白细胞介质素6和肿瘤坏死因子-α在分泌性中耳炎渗出液中表达及意义.中华耳鼻咽喉科杂志，1997，32：280.
14 Chancy RM.Nitric Oxide:A novel mediator of inflammation.Proc Soc ExpBiol Med,1995,210:93.
15 Macmicking JD,Nathan C,Hom G,et al.Altered responses to bacterial infection and endotocic shock in mice lacking inducible nitric oxide synthase.Cell,1995,81:641.
, http://www.100md.com
16 Taytor-Robinson AW,Liew FY,Severn A,et al.Regulation of the immune response by nitric oxide differentially produced by T helper type l and T helper type2 cells.Eur J Immunol,1994,24:980.
17 Li Y,Ito N,Suzuki T,et al.Dexamethasone inhibits nitric oxide medited cytotoxicityvia effects on both macrophages and target cells.Immunopharmacology,1995,30：177.
18 Liew FY.Interactions between cytokines and nitric oxide.Adv Neuroimmunol,1995,5:209.
19 Rose AS,Prazma J,Randell S,et al.Nitric oxide mediates mucin secretion in endotoxin induced otitis media with effusion. Otolaryngol Head Neck Surg,1997,116:308.
20 黄孝文(节译)，陶泽璋，吴展元(审校).变态反应在咽鼓管阻塞和分泌性中耳炎发病机制中作用.听力学及言语疾病杂志，1997，5：45.
(1998-12-30收稿 1999-05-20修回), 百拇医药