庆大霉素对豚鼠耳肾毒性的相关性实验研究
作者：陈斌 赵纪余 周梁
单位：陈斌(上海市第六人民医院耳鼻咽喉科 上海200233)；赵纪余(上海仁济医院耳鼻咽喉-头颈外科)；周梁(上海仁济医院耳鼻咽喉-头颈外科)
关键词：庆大霉素；耳毒性；肾毒性
听力学及言语疾病杂志000205 【摘要】 目的 探讨豚鼠庆大霉素耳毒性与肾毒性的关系。方法 通过ABR测试，耳蜗铺片毛细胞计数，血液庆大霉素药代动力学分析，血BUN、Cr值测定，肾标本光镜下观察等方法，观察肌注庆大霉素后豚鼠的耳蜗功能及肾功能变化。结果 肌注庆大霉素二周组ABR的IV波反应阈阈移明显高于肌注庆大霉素一周组及其生理盐水对照组(前者P<0.05,后者P<0.01)。光镜下耳蜗铺片毛细胞计数二周组毛细胞缺失数明显多于一周组和对照组。肌注庆大霉素二周组的血清庆大霉素清除率明显低于生理盐水对照组和肌注庆大霉素一周组(P<0.05)。各组实验动物的血清BUN和Cr水平均无明显差异(P>0.05)，光镜下各组动物的肾小球、近曲小管结构也无明显异常。结论 庆大霉素耳毒性的发生早于肾毒性，两者之间不存在相关性。
, 百拇医药
【中图分类号】 R764.5 【文献标识码】 A
【文章编号】 1006-7299(2000)02-0077-03
Relationship Between GM Ototoxicity and Nephroxicity in Guinea Pig
Chen Bin.,Zhao Jiyu,Zhou Liang.
(.Department of Otolaryngology,Shanghai Sixth People's Hospital,Shanghai,200233)
【Abstract】 Objective To investigate the relationship between GM ototoxicity and nephroxicity.Methods The Gentamicin ototoxicity and nephrotoxicity were studied by means of ABR(response threshold shifts of wave IV),count of cochlear hair cells under optical microscopy,pharmacokinetics of gentamicin in blood and perilymph,BUN and Cr level in serum and histological examination of kidney under optical microscopy.Results The ABR threshold shifts of wave IV evoked by tone pipe stimuli of group GM 2 weeks were more elevated than those of group GM 1 weeks(P<0.05) and control group C 2 weeks(P<0.01).There was a statistic negative correlation(liner regression)between ABR threshold shifts at 8,4,2 and 1 kHz and the numbers of hair cells alive in the corrresponding areas on the cochlear basilar membrane in studies on pharmacokinetics of gentamicin,the serum clearance of gentamic in GM 2 weeks group was slower than that of groups GM 1 weeks and C 2weeks(P<0.05).But optical microscopy findings showed that the kidneys in all guinea pigs were normal and there was no significant difference in serum BUN and Cr in our studies(P>0.05).Conclusion The hearing levels in some guinea pigs of groups GM 2 weeks were gradually decreased while their kidneys still remained normal.This result suggested that there was no relationship between Gentamicin ototoxicity and its nephroxicity.
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【Key words】 Gentamicin Ototoxicity Nephroxicity
有关氨基糖甙类抗生素(AmAn)的耳、肾毒性，过去已有不少报道。但AmAn，特别是庆大霉素(GM)耳、肾毒性之间的关系，目前报道较少。本课题拟采用听性脑干反应(ABR)，耳蜗基底膜铺片毛细胞计数，血液庆大霉素药代动力学检测，血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)值测定，肾脏病理切片观察等方法，从功能和形态学两方面探讨其耳、肾毒性的关系，以便为临床上对AmAn耳毒性的防治进一步提供依据。
1 材料和方法
1.1 动物分组 选体重在250～450 g左右，雌雄不限，耳廓反射正常的杂色豚鼠共50只，随机分为：(1)A组6只,一次性肌注庆大霉素120 mg/kg。(2)B组10只，肌注庆大霉素120 mg.kg-1.d-1，每日一次，给药7天。(3)C1组10只,肌注生理盐水3 ml/kg，每日一次，共7天，作为对照。(4)D组14只，肌注庆大霉素(剂量同前)，每日一次，给药14天。(5)C2组10只，肌注生理盐水3 ml/kg，每天一次，共14天，作为对照。
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1.2 实验方法
1.2.1 听性脑干反应(ABR)测试 所有动物在实验前，B组动物在第6天、D组动物在第13天均作ABR阈值测定。动物经腹腔注射1%戊巴比妥钠溶液(40 mg/kg)麻醉。测试采用Nicolet spirit诱发电位仪。记录电极置颅顶硬膜下，参考电极置同侧耳廓，对侧耳廓接地。耳机紧贴刺激耳。声刺激选短音(升降时间各为1 ms),刺激频率为8、4、2、1 kHz。带通滤波150～1 500 Hz。记录左耳ABR之IV波反应阈。
1.2.2 血液庆大霉素药代动力学检查 A组在一次性肌注庆大霉素后，B组在第7天,D组在第14天均行血液庆大霉素药代动力学检查。用10%乌拉坦溶液(1.6 g/kg)腹腔注射麻醉动物，在肌注庆大霉素后第20 min、30 min，1、1.5、3 h分别在豚鼠的眼球后静脉窦、颈动脉等处采血，每次约0.1 ml，静置血液凝固后离心，分离出血清。血清庆大霉素浓度用荧光偏振免疫法(FPIA)测定(美国雅培公司TDx仪,庆大霉素试剂盒批号990104)。
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1.2.3 血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)测定 A组用药后,一周组动物在第7天、二周组动物在第14天用药后3小时进行检查。动物麻醉方法同前。从腹腔动脉抽血约1 ml，静置血液凝固后离心，分离出血清0.1 ml，用荧光偏振免疫法(FPIA)测定各组动物血BUN、Cr值。
1.2.4 耳蜗、肾脏光镜标本制备 所有动物在采血后，迅速处死，取双侧听泡及肾脏。耳蜗用硝酸银染色，作基底膜铺片。按Eldredge[1]的方法，在基底膜上距基底端约5.5、8、10.5、13 mm(相当于8、4、2、1 kHz频率区)各取3个连续视野(×400)行毛细胞计数。肾脏标本作HE染色，观察皮质中肾小球、肾小管，特别是近曲小管情况。
1.3 统计学分析 实验数据中所有计量资料均作团体t检验。在血液庆大霉素药代动力学参数计算中，先对各组豚鼠肌注药物后的血清浓度进行系统的观测。再采用PKBP-N1程序[2]，以一房室模型拟合得到药物消除半衰期(T1/2)、曲线下面积(AUC)和血浆药物清除率(cl)。AUC采用梯形法计算(末端AUC计算公式Ct/K)。清除率(cl)=X0(剂量)/AUC0～8。各组动物耳蜗基底膜铺片毛细胞计数结果作为计数资料先转换成毛细胞百分率，再与相应频率听阈阈移作直线回归分析。
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2 结果
2.1 ABR反应阈阈移 一周组、二周组动物用药前后ABR短音各频率IV波反应阈阈移值见表1。其中B组之间各频率阈移无显著差异(P>0.05)。D组ABR各频率IV波反应阈阈移明显高于B组和对照组(前者P<0.05，后者P<0.01)。
表1 各组豚鼠用药前后ABR反应阈阈移值(
±s，dB HL) 分组
8 kHZ
4 kHZ
2 kHz
1 kHz
B组(n=10)
, 百拇医药
7±5.08
3±5.37
6.5±5.29
7.5±6.35
C1组(n=10)
6±3.94
3.5±4.12
4±4.59
3±4.22
D组(n=14)
45.75±26.02
41.75±28.80
, 百拇医药
38.75±27.67
35±27.96
C2组(n=10)
6.88±5.94
5.63±4.96
3.75±3.54
3.13±3.72
2.2 耳蜗基底膜铺片光镜观察 正常对照组在一个高倍视野(×400)中外毛细胞164±5个，内毛细胞55±2个。判断毛细胞缺失的标准是表皮板轮廓不清，毛细胞纤毛消失。A组、B组和C1组外毛细胞计数无显著性差异。D组外毛细胞缺失数明显增加，与C2组和B组相比有明显差异。除D组两个动物内毛细胞有严重缺失外，各组动物内毛细胞基本无缺失。各组动物毛细胞存活数与其IV波阈移程度呈负相关。
, 百拇医药
2.3 血液庆大霉素药代动力学测试 各组动物血液庆大霉素药代动力学参数见表2。表2 各组血液庆大霉素药代动力学测试值(±s) 分组
T1/2(h)
cl(L/h)
AUC(mg.h-1.L-1)
A组(n=4)
1.24±0.26
0.05±0.01
600.5±72.4
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B组(n=9)
1.18±0.24
0.05±0.02
1 055.5±332.2
D组(n=10)
1.35±0.59
0.03±0.01
1 260.6±262.3
在T1/2，各组动物间无显著性差异(P>0.05)。在cl，A组与B组之间差异无显著性(P>0.05)，但B组与D组之间有显著性差异(P<0.05)，A组与D组之间有非常显著性差异(P<0.01)。
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2.4 血BUN、Cr测定 各一周组之间，二周组之间，一周组与二周组之间，其血BUN、Cr值均无显著性差异(P>0.05)
2.5 肾脏标本观察 各组动物肾皮质标本在光镜下(×400)可见近曲小管上皮无异常，管腔无堵塞，肾小球结构也属正常(附图)。
附图 各组豚鼠肾小球和近曲小管结构(HE染色，×400)
3 讨论
氨基糖甙类抗生素(AmAn)的耳毒性一般表现为延迟发生、渐进性加重和不可逆性的听力下降。AmAn耳毒性的发生时间、严重程度与给药方式、剂量、时程密切有关。文中庆大霉素用药一周ABR反应阈并无升高，提示用药一周时，庆大霉素对耳蜗尚未形成毒性。随着给药时程的延长，庆大霉素用药二周末的ABR的反应阈显著升高，耳蜗基底膜铺片毛细胞计数亦明显下降。说明此时庆大霉素已造成耳蜗形态与功能的损害。
, 百拇医药
由于AmAn和内耳感觉细胞膜磷脂酰肌醇具有特殊的亲和力，从而影响质膜的稳定性与通透性，并抑制了磷酸肌醇的代谢。AmAn进入毛细胞后，主要聚积在线粒体，特异性地抑制了线粒体的蛋白质合成，引起线粒体变性和细胞内能量危机，最终导致耳毒性[3]。Brown[4]认为，内耳感觉细胞膜和肾小管，特别是近曲小管上皮的磷脂酰肌醇含量明显高于其它组织。AmAn既有耳毒性，也有肾毒性。因此，有学者[5]进一步认为AmAn耳毒性与肾毒性相关。
庆大霉素90%以上不经肝脏代谢而以原形从肾小管，特别是近曲小管排出。所以，Cl可作为反映肾小管排泄庆大霉素的功能指标，也能灵敏地反映庆大霉素在肾小管，特别是近曲小管中的积聚程度。Fukuda[6]指出，庆大霉素的肾毒性主要累及肾皮质近曲小管上皮，抑制其Na+-K+-ATP酶的活性，造成上皮变性、坏死，肾小管管腔堵塞，甚至导致急性肾功能障碍。在本实验的血液庆大霉素药代动力学检查中发现，D组的Cl较B组和对照组显著降低，表明随着用药时程的延长，庆大霉素在肾小管，特别是近曲小管内逐渐积聚，用药两周时已开始产生肾毒性，导致肾小管排泄功能发生异常。但由于该变化尚在早期，肾小球、肾小管，特别是近曲小管光镜下结构尚未发生改变。血BUN、Cr值也未受到影响。各组动物庆大霉素T1/2无显著差异，也与其肾功能基本无异常相符。
, 百拇医药
实验结果表明，豚鼠庆大霉素耳毒性的发生早于肾毒性，两者之间不存在相关性。因此，以肾功能的变化作为及时停药以避免发生或减轻内耳中毒的指标显然是不合适的。
作者简介：陈斌(1964-)，上海人，主治医师，主要从事听力学与内耳病理研究。
参考文献
1，Eldrege DH.Inner ear cochlear mechanics and cochlear potentials[M].In:Keidel WD,Neff WD,Ed.Hand book of sensory physiology.Springer Verlag,Berlin,1974.549～84.
2，杨友春，陈刚，袁力.计算药代动力学参数的一种非线性算法和程序[J].中国药理学报，1983，4：217.
, 百拇医药
3，丁大连，金晓杰，赵纪余.卡那霉素在耳蜗毛细胞中和积聚部位[J].中华耳鼻咽喉科杂志，1997，32：348.
4，Brown SA,Riviere JE.Comparative phamacokinetics of aminoglycoside antibiotics[J].J Vet pharmacol Therap,1991,14:1～35.
5，丁大连.卡那霉素肾毒性与耳毒性的关系[J].临床耳鼻咽喉科杂志，1990，4：142.
6，Fukuda Y,Eklof AC,Malmborg AS,et al.Calium supplementation and thyroid hormone protect against gentamicininduced inhibition of proximal tublar Na+-K+-ATPase activity and other renal functional changes[J].Acta Physiol Scand,1992,145:93.
(1999-08-24收稿), 百拇医药
单位：陈斌(上海市第六人民医院耳鼻咽喉科 上海200233)；赵纪余(上海仁济医院耳鼻咽喉-头颈外科)；周梁(上海仁济医院耳鼻咽喉-头颈外科)
关键词：庆大霉素；耳毒性；肾毒性
听力学及言语疾病杂志000205 【摘要】 目的 探讨豚鼠庆大霉素耳毒性与肾毒性的关系。方法 通过ABR测试，耳蜗铺片毛细胞计数，血液庆大霉素药代动力学分析，血BUN、Cr值测定，肾标本光镜下观察等方法，观察肌注庆大霉素后豚鼠的耳蜗功能及肾功能变化。结果 肌注庆大霉素二周组ABR的IV波反应阈阈移明显高于肌注庆大霉素一周组及其生理盐水对照组(前者P<0.05,后者P<0.01)。光镜下耳蜗铺片毛细胞计数二周组毛细胞缺失数明显多于一周组和对照组。肌注庆大霉素二周组的血清庆大霉素清除率明显低于生理盐水对照组和肌注庆大霉素一周组(P<0.05)。各组实验动物的血清BUN和Cr水平均无明显差异(P>0.05)，光镜下各组动物的肾小球、近曲小管结构也无明显异常。结论 庆大霉素耳毒性的发生早于肾毒性，两者之间不存在相关性。
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【中图分类号】 R764.5 【文献标识码】 A
【文章编号】 1006-7299(2000)02-0077-03
Relationship Between GM Ototoxicity and Nephroxicity in Guinea Pig
Chen Bin.,Zhao Jiyu,Zhou Liang.
(.Department of Otolaryngology,Shanghai Sixth People's Hospital,Shanghai,200233)
【Abstract】 Objective To investigate the relationship between GM ototoxicity and nephroxicity.Methods The Gentamicin ototoxicity and nephrotoxicity were studied by means of ABR(response threshold shifts of wave IV),count of cochlear hair cells under optical microscopy,pharmacokinetics of gentamicin in blood and perilymph,BUN and Cr level in serum and histological examination of kidney under optical microscopy.Results The ABR threshold shifts of wave IV evoked by tone pipe stimuli of group GM 2 weeks were more elevated than those of group GM 1 weeks(P<0.05) and control group C 2 weeks(P<0.01).There was a statistic negative correlation(liner regression)between ABR threshold shifts at 8,4,2 and 1 kHz and the numbers of hair cells alive in the corrresponding areas on the cochlear basilar membrane in studies on pharmacokinetics of gentamicin,the serum clearance of gentamic in GM 2 weeks group was slower than that of groups GM 1 weeks and C 2weeks(P<0.05).But optical microscopy findings showed that the kidneys in all guinea pigs were normal and there was no significant difference in serum BUN and Cr in our studies(P>0.05).Conclusion The hearing levels in some guinea pigs of groups GM 2 weeks were gradually decreased while their kidneys still remained normal.This result suggested that there was no relationship between Gentamicin ototoxicity and its nephroxicity.
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【Key words】 Gentamicin Ototoxicity Nephroxicity
有关氨基糖甙类抗生素(AmAn)的耳、肾毒性，过去已有不少报道。但AmAn，特别是庆大霉素(GM)耳、肾毒性之间的关系，目前报道较少。本课题拟采用听性脑干反应(ABR)，耳蜗基底膜铺片毛细胞计数，血液庆大霉素药代动力学检测，血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)值测定，肾脏病理切片观察等方法，从功能和形态学两方面探讨其耳、肾毒性的关系，以便为临床上对AmAn耳毒性的防治进一步提供依据。
1 材料和方法
1.1 动物分组 选体重在250～450 g左右，雌雄不限，耳廓反射正常的杂色豚鼠共50只，随机分为：(1)A组6只,一次性肌注庆大霉素120 mg/kg。(2)B组10只，肌注庆大霉素120 mg.kg-1.d-1，每日一次，给药7天。(3)C1组10只,肌注生理盐水3 ml/kg，每日一次，共7天，作为对照。(4)D组14只，肌注庆大霉素(剂量同前)，每日一次，给药14天。(5)C2组10只，肌注生理盐水3 ml/kg，每天一次，共14天，作为对照。
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1.2 实验方法
1.2.1 听性脑干反应(ABR)测试 所有动物在实验前，B组动物在第6天、D组动物在第13天均作ABR阈值测定。动物经腹腔注射1%戊巴比妥钠溶液(40 mg/kg)麻醉。测试采用Nicolet spirit诱发电位仪。记录电极置颅顶硬膜下，参考电极置同侧耳廓，对侧耳廓接地。耳机紧贴刺激耳。声刺激选短音(升降时间各为1 ms),刺激频率为8、4、2、1 kHz。带通滤波150～1 500 Hz。记录左耳ABR之IV波反应阈。
1.2.2 血液庆大霉素药代动力学检查 A组在一次性肌注庆大霉素后，B组在第7天,D组在第14天均行血液庆大霉素药代动力学检查。用10%乌拉坦溶液(1.6 g/kg)腹腔注射麻醉动物，在肌注庆大霉素后第20 min、30 min，1、1.5、3 h分别在豚鼠的眼球后静脉窦、颈动脉等处采血，每次约0.1 ml，静置血液凝固后离心，分离出血清。血清庆大霉素浓度用荧光偏振免疫法(FPIA)测定(美国雅培公司TDx仪,庆大霉素试剂盒批号990104)。
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1.2.3 血尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)测定 A组用药后,一周组动物在第7天、二周组动物在第14天用药后3小时进行检查。动物麻醉方法同前。从腹腔动脉抽血约1 ml，静置血液凝固后离心，分离出血清0.1 ml，用荧光偏振免疫法(FPIA)测定各组动物血BUN、Cr值。
1.2.4 耳蜗、肾脏光镜标本制备 所有动物在采血后，迅速处死，取双侧听泡及肾脏。耳蜗用硝酸银染色，作基底膜铺片。按Eldredge[1]的方法，在基底膜上距基底端约5.5、8、10.5、13 mm(相当于8、4、2、1 kHz频率区)各取3个连续视野(×400)行毛细胞计数。肾脏标本作HE染色，观察皮质中肾小球、肾小管，特别是近曲小管情况。
1.3 统计学分析 实验数据中所有计量资料均作团体t检验。在血液庆大霉素药代动力学参数计算中，先对各组豚鼠肌注药物后的血清浓度进行系统的观测。再采用PKBP-N1程序[2]，以一房室模型拟合得到药物消除半衰期(T1/2)、曲线下面积(AUC)和血浆药物清除率(cl)。AUC采用梯形法计算(末端AUC计算公式Ct/K)。清除率(cl)=X0(剂量)/AUC0～8。各组动物耳蜗基底膜铺片毛细胞计数结果作为计数资料先转换成毛细胞百分率，再与相应频率听阈阈移作直线回归分析。
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2 结果
2.1 ABR反应阈阈移 一周组、二周组动物用药前后ABR短音各频率IV波反应阈阈移值见表1。其中B组之间各频率阈移无显著差异(P>0.05)。D组ABR各频率IV波反应阈阈移明显高于B组和对照组(前者P<0.05，后者P<0.01)。
表1 各组豚鼠用药前后ABR反应阈阈移值(
±s，dB HL) 分组8 kHZ
4 kHZ
2 kHz
1 kHz
B组(n=10)
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7±5.08
3±5.37
6.5±5.29
7.5±6.35
C1组(n=10)
6±3.94
3.5±4.12
4±4.59
3±4.22
D组(n=14)
45.75±26.02
41.75±28.80
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38.75±27.67
35±27.96
C2组(n=10)
6.88±5.94
5.63±4.96
3.75±3.54
3.13±3.72
2.2 耳蜗基底膜铺片光镜观察 正常对照组在一个高倍视野(×400)中外毛细胞164±5个，内毛细胞55±2个。判断毛细胞缺失的标准是表皮板轮廓不清，毛细胞纤毛消失。A组、B组和C1组外毛细胞计数无显著性差异。D组外毛细胞缺失数明显增加，与C2组和B组相比有明显差异。除D组两个动物内毛细胞有严重缺失外，各组动物内毛细胞基本无缺失。各组动物毛细胞存活数与其IV波阈移程度呈负相关。
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2.3 血液庆大霉素药代动力学测试 各组动物血液庆大霉素药代动力学参数见表2。表2 各组血液庆大霉素药代动力学测试值(
±s) 分组T1/2(h)
cl(L/h)
AUC(mg.h-1.L-1)
A组(n=4)
1.24±0.26
0.05±0.01
600.5±72.4
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B组(n=9)
1.18±0.24
0.05±0.02
1 055.5±332.2
D组(n=10)
1.35±0.59
0.03±0.01
1 260.6±262.3
在T1/2，各组动物间无显著性差异(P>0.05)。在cl，A组与B组之间差异无显著性(P>0.05)，但B组与D组之间有显著性差异(P<0.05)，A组与D组之间有非常显著性差异(P<0.01)。
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2.4 血BUN、Cr测定 各一周组之间，二周组之间，一周组与二周组之间，其血BUN、Cr值均无显著性差异(P>0.05)
2.5 肾脏标本观察 各组动物肾皮质标本在光镜下(×400)可见近曲小管上皮无异常，管腔无堵塞，肾小球结构也属正常(附图)。
附图 各组豚鼠肾小球和近曲小管结构(HE染色，×400)
3 讨论
氨基糖甙类抗生素(AmAn)的耳毒性一般表现为延迟发生、渐进性加重和不可逆性的听力下降。AmAn耳毒性的发生时间、严重程度与给药方式、剂量、时程密切有关。文中庆大霉素用药一周ABR反应阈并无升高，提示用药一周时，庆大霉素对耳蜗尚未形成毒性。随着给药时程的延长，庆大霉素用药二周末的ABR的反应阈显著升高，耳蜗基底膜铺片毛细胞计数亦明显下降。说明此时庆大霉素已造成耳蜗形态与功能的损害。
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由于AmAn和内耳感觉细胞膜磷脂酰肌醇具有特殊的亲和力，从而影响质膜的稳定性与通透性，并抑制了磷酸肌醇的代谢。AmAn进入毛细胞后，主要聚积在线粒体，特异性地抑制了线粒体的蛋白质合成，引起线粒体变性和细胞内能量危机，最终导致耳毒性[3]。Brown[4]认为，内耳感觉细胞膜和肾小管，特别是近曲小管上皮的磷脂酰肌醇含量明显高于其它组织。AmAn既有耳毒性，也有肾毒性。因此，有学者[5]进一步认为AmAn耳毒性与肾毒性相关。
庆大霉素90%以上不经肝脏代谢而以原形从肾小管，特别是近曲小管排出。所以，Cl可作为反映肾小管排泄庆大霉素的功能指标，也能灵敏地反映庆大霉素在肾小管，特别是近曲小管中的积聚程度。Fukuda[6]指出，庆大霉素的肾毒性主要累及肾皮质近曲小管上皮，抑制其Na+-K+-ATP酶的活性，造成上皮变性、坏死，肾小管管腔堵塞，甚至导致急性肾功能障碍。在本实验的血液庆大霉素药代动力学检查中发现，D组的Cl较B组和对照组显著降低，表明随着用药时程的延长，庆大霉素在肾小管，特别是近曲小管内逐渐积聚，用药两周时已开始产生肾毒性，导致肾小管排泄功能发生异常。但由于该变化尚在早期，肾小球、肾小管，特别是近曲小管光镜下结构尚未发生改变。血BUN、Cr值也未受到影响。各组动物庆大霉素T1/2无显著差异，也与其肾功能基本无异常相符。
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实验结果表明，豚鼠庆大霉素耳毒性的发生早于肾毒性，两者之间不存在相关性。因此，以肾功能的变化作为及时停药以避免发生或减轻内耳中毒的指标显然是不合适的。
作者简介：陈斌(1964-)，上海人，主治医师，主要从事听力学与内耳病理研究。
参考文献
1，Eldrege DH.Inner ear cochlear mechanics and cochlear potentials[M].In:Keidel WD,Neff WD,Ed.Hand book of sensory physiology.Springer Verlag,Berlin,1974.549～84.
2，杨友春，陈刚，袁力.计算药代动力学参数的一种非线性算法和程序[J].中国药理学报，1983，4：217.
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3，丁大连，金晓杰，赵纪余.卡那霉素在耳蜗毛细胞中和积聚部位[J].中华耳鼻咽喉科杂志，1997，32：348.
4，Brown SA,Riviere JE.Comparative phamacokinetics of aminoglycoside antibiotics[J].J Vet pharmacol Therap,1991,14:1～35.
5，丁大连.卡那霉素肾毒性与耳毒性的关系[J].临床耳鼻咽喉科杂志，1990，4：142.
6，Fukuda Y,Eklof AC,Malmborg AS,et al.Calium supplementation and thyroid hormone protect against gentamicininduced inhibition of proximal tublar Na+-K+-ATPase activity and other renal functional changes[J].Acta Physiol Scand,1992,145:93.
(1999-08-24收稿), 百拇医药