7-氯苄基四氢巴马汀对豚鼠离体心房的作用
作者：闵清 白育庭 吴基良 姚伟星 夏国瑾
单位：闵清 白育庭 吴基良(咸宁医学院附属第一医院外科，咸宁 437100)；姚伟星 夏国瑾(同济医科大学药理学教研室，武汉 430030)
关键词：抗心律失常；7-氯苄基四氢巴马汀；心房；收缩性；自律性；功能性不应期
咸宁医学院学报000207 摘 要 目的：观察7-氯苄基四氢巴马汀(7-chlor-BTHP)对豚鼠心房的作用, 探讨其抗心律失常的作用机制。方法：利用豚鼠离体心房标本，观察7-chlor-BTHP对豚鼠离体左心房生理特性以及右心房心率的影响。结果：7-chlor-BTHP能明显延长左心房的功能性不应期，显著抑制肾上腺素诱发的自律性,还能明显增强豚鼠离体左心房的收缩力,±dT/dt max也同时增加，且能降低右心房的心率。结论：7-chlor-BTHP的抗心律失常效果与其延长功能性不应期、降低自律性以及减慢心率等作用有关。
, http://www.100md.com
中图分类号 R965 文献标识码 A
文章编号 1008-0635(2000)02-0097-03
Effect of 7-Chlor-benzyltetrahydropalmatine on
the Isolated Guinea Pig Atria
MIN Qing
(Department of pharmacology,Xianning Medical College,Xianning 437100)
BAI Yuting
(Department of surgery,Xianning Medical College,Xianning 437100)
, 百拇医药
WU Jiliang
(Department of pharmacology,Xianning Medical College,Xianning 437100)
ABSTRACT Objective To study the influence of 7-chlor-benzyltetrahydropalmatine (7-chlor-BTHP) on isolated atrium and research its antiarrhythmic mechanism.Methods Adopt the isolated guinea pig atrial sample,observe the influence of 7-chlor-BTHP on some physiological properties of isolated left atrium and the beat rate of isolated right atrium.Result The data showed that 30μmol*L-1 7-chlor-BTHP increased contractility and ±dT/dtmax,markedly prolonged the functional refractory period (FRP) of guinea pig left atrium,inhibited adrenaline-induced automaticity and decreased the beat rate of the isolated right atrium.Conclusion Antiarrhythmic action of 7-chlor-BTHP is related to prolonging refractory period,decreasing automaticity and slowing up the beat rate.
, 百拇医药
KEY WORD 7-chlor-BTHP；Antiarrhythmic action；Atrium；Contractility；Automaticity；Functional refractory period (FRP)
7-氯苄基四氢巴马汀(7-chlor-benzyltetrahydropalmatine,7-chlor-BTHP)具有抗多种实验性心律失常及延长心肌有效不应期(ERP)和动作电位时程(APD)等作用[1]，能抑制或消除哇巴因所致的迟后去极和触发活动，还能改善和防止缺血复灌所致的心律失常[2]，但对离体心房的作用则尚未见报道。本文采用豚鼠离体心房标本,研究了7-chlor-BTHP对左心房收缩性、自律性、不应性及对右心房心率的作用， 旨在更全面地了解该药的作用及可能机制。
1 材料
1.1药品
, 百拇医药
7-氯苄基四氢巴马汀，中国药科大学药物化学研究室提供(纯度99%以上)；肾上腺素(Adrenalin，Adr)，广州明兴制药厂生产；改良台氏液，由分析纯配制；豚鼠由同济医科大学实验动物中心提供。
1.2 离体心房的制备
豚鼠体重250～350g，雌雄不拘，击头致昏，按文献[3]方法取左心房标本，并悬吊在含10ml Tyrade的浴槽中，连续通入含有95% O2和5%CO2的混合气体，温度32±1℃，pH 7.2～7.4，静息张力0.5g，用波宽3ms、频率1HZ和120%阈电压的矩形波进行刺激以驱动标本收缩，同时经微分放大器记录±dT/dt max，待收缩稳定后，记录各项指标(包括收缩性、不应期、自律性等)。平衡1h后开始实验。
1.3 统计处理
, 百拇医药 实验数据以
±s表示，采用配对t检验进行统计处理。
2 方法与结果
2.17-chlor-BTHP对豚鼠左心房收缩性的影响
在每个左心房上先测定引起收缩的阈电压，然后以比阈值高20%的电压作为引发刺激以产生收缩，根据给药前后收缩振幅来测定收缩力的变化。 同时经微分放大器描记±dT/dt max，累积给予7-chlor-BTHP从0.01～100μmol/ L，按1/2 log单位累积法给药，制作量-效曲线。量-效曲线关系表明：7-chlor-BHTP 30μmol/ L以前对收缩力影响较小；给予7-chlor-BTHP 30μmol/ L，左心房的收缩力明显增加，给药前收缩力为0.36±0.05g，给药后收缩力为0.45±0.05g，增加了26±7.8%(P<0.01，n=8),±dT/dt max也平行增加，+dT/dt max比给药前增加23±6.5%，-dT/dt max比给药前增加28±6.8%；给予7-chlor-BTHP100μmol/ L，收缩力为0.49±0.05g，增加了34±7.2%(P<0.01，n=8)，±dT/dt max也平行增加，分别比给药前增加了36±3.3%和40.4±4.3%。说明7-chlor-BTHP可明显增加左心房的收缩力。
, 百拇医药
2.2 7-chlor-BTHP对豚鼠左心房功能性不应期的影响
根据文献[4]方法，使用双脉冲刺激技术测定功能性不应期(FRP)，即给左心房连续施予波宽3ms、5倍阈电压、12次/分的两个方波脉冲，引起可见反应时的两个脉冲间的最小间距即为FRP。给药前测得左房FRP为108.6±3.5ms，给7-Chlor-BTHP 30μmol/ L 15min后，FRP延长为134.3±9.0ms(P<0.01，n=7)，与给药前相比有显著的差异。说明7-chlor-BTHP可明显延长功能性不应期。
2.3 7-Chlor-BTHP对豚鼠左心房自律性的影响
左心房缺乏自律性，按照文献[5]方法，用不同浓度的肾上腺素(Adr)诱发左心房自律性，凡被Adr直接诱发或再经电刺激后引起的自律性，其持续时间超过10s者(含10s)为阳性反应，不足10秒为阴性反应。用Adr诱发自律性时，Adr按等比级数累积给药(即2.3、4.6、9.0、18、36、72μmol/ L……)。本实验诱发左心房自律性所需Adr的阈浓度为16.5±14μmol/ L(n=16)。给予7-chlor-BTHP 30μmol/ L 15min后，Adr诱发自律性的浓度增加至218.3±97.1μmol/ L(P<0.01，n=8)，与给药前相比有显著的差异。说明7-chlor-BTHP可明显抑制Adr诱发的自律性。
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2.4 7-chlor-BTHP对豚鼠右心房自律性的影响
窦房结位于右心房上部，是心脏正常起搏点，实验中观察到右心房标本至少可稳定2h不变，给予7-chlor-BTHP 30μmol/ L 15min后，观察到右心房收缩频率变慢，收缩力稍有增加。给药前右心房的心率为155±8.8次/min，给药后15min为131±5.7次/min(P<0.01，n=9)，30min为122±11.3次/min(P<0.01，n=9)，60min为108±6.9次/min(P<0.01，n=9)，与给药前相比，有显著的差异。说明7-chlor-BHTP可减慢心率，且有时间依赖性。
3 讨 论
7-chlor-BTHP为异喹啉类生物碱四氢巴马汀的衍生物，本实验证明7-chlor-BTHP具有下列作用：①小剂量对左心房收缩力影响不明显，较大剂量能增加左心房收缩力，且能使±dT/dt max平行增加，以增加-dT/dt max更明显，说明更有利于心脏恢复能量，而其增加左心房收缩力的作用机制还不清楚，有待进一步验证。②能明显延长功能性不应期，有利于消除折返，不易产生心律失常[2]，还能抑制Adr诱发的自律性。③能降低右心房自律性，减慢其心率，且有浓度依赖性[1]。文献报道[6]，心率与复灌引起的心律失常及室颤之间呈正相关，心率慢时室颤发生率低，反之则高。7-chlor-BTHP可通过减慢心率而发挥其对心脏保护作用。减少心律失常的发生，其机理有待进一步探讨与研究。实验结果提示：7-chlor-BTHP的抗心律失常的作用可能与其延长功能性不应期、降低自律性和减慢心率有关。
, http://www.100md.com
参考文献
1,姚伟星，夏国瑾，曾维忠，等.7-氯苄基四氢巴马汀的抗心律失常作用.中国药理学与毒理学杂志，1995；9(3)：220
2,夏国瑾，曾维忠，姚伟星，等.7-氯苄基四氢巴马汀对豚鼠心肌迟后去极、触发活动及猫心单相动作电位的影响.中国药理学与毒理学杂志，1995；9(3)：239
3,姚伟星，方达超，夏国瑾，等.汉防己甲素对豚鼠心房的作用.武汉医学院学报，1981；3：81
4,Govier WC.The mechanism of the atrial refractory period change produced by ouabain.J Pharmacol Exp Ther，1965；148：100
5,Dresel PE,Duncan DC.Induction of automaticity in Cat papillary muscles by sympathomietic amines.J Pharmacol Exp Ther，1961；133：70
6,Tosaki A,Szekers L,Hearse DJ.Metoproloi reduced reperfusion-induced fibrillation in the isolated rat heart：protection is secondary to bradycardia.J Cardiovasc Pharmacol，1987；10(5)：498
收稿1999-11-16, 百拇医药
单位：闵清 白育庭 吴基良(咸宁医学院附属第一医院外科，咸宁 437100)；姚伟星 夏国瑾(同济医科大学药理学教研室，武汉 430030)
关键词：抗心律失常；7-氯苄基四氢巴马汀；心房；收缩性；自律性；功能性不应期
咸宁医学院学报000207 摘 要 目的：观察7-氯苄基四氢巴马汀(7-chlor-BTHP)对豚鼠心房的作用, 探讨其抗心律失常的作用机制。方法：利用豚鼠离体心房标本，观察7-chlor-BTHP对豚鼠离体左心房生理特性以及右心房心率的影响。结果：7-chlor-BTHP能明显延长左心房的功能性不应期，显著抑制肾上腺素诱发的自律性,还能明显增强豚鼠离体左心房的收缩力,±dT/dt max也同时增加，且能降低右心房的心率。结论：7-chlor-BTHP的抗心律失常效果与其延长功能性不应期、降低自律性以及减慢心率等作用有关。
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中图分类号 R965 文献标识码 A
文章编号 1008-0635(2000)02-0097-03
Effect of 7-Chlor-benzyltetrahydropalmatine on
the Isolated Guinea Pig Atria
MIN Qing
(Department of pharmacology,Xianning Medical College,Xianning 437100)
BAI Yuting
(Department of surgery,Xianning Medical College,Xianning 437100)
, 百拇医药
WU Jiliang
(Department of pharmacology,Xianning Medical College,Xianning 437100)
ABSTRACT Objective To study the influence of 7-chlor-benzyltetrahydropalmatine (7-chlor-BTHP) on isolated atrium and research its antiarrhythmic mechanism.Methods Adopt the isolated guinea pig atrial sample,observe the influence of 7-chlor-BTHP on some physiological properties of isolated left atrium and the beat rate of isolated right atrium.Result The data showed that 30μmol*L-1 7-chlor-BTHP increased contractility and ±dT/dtmax,markedly prolonged the functional refractory period (FRP) of guinea pig left atrium,inhibited adrenaline-induced automaticity and decreased the beat rate of the isolated right atrium.Conclusion Antiarrhythmic action of 7-chlor-BTHP is related to prolonging refractory period,decreasing automaticity and slowing up the beat rate.
, 百拇医药
KEY WORD 7-chlor-BTHP；Antiarrhythmic action；Atrium；Contractility；Automaticity；Functional refractory period (FRP)
7-氯苄基四氢巴马汀(7-chlor-benzyltetrahydropalmatine,7-chlor-BTHP)具有抗多种实验性心律失常及延长心肌有效不应期(ERP)和动作电位时程(APD)等作用[1]，能抑制或消除哇巴因所致的迟后去极和触发活动，还能改善和防止缺血复灌所致的心律失常[2]，但对离体心房的作用则尚未见报道。本文采用豚鼠离体心房标本,研究了7-chlor-BTHP对左心房收缩性、自律性、不应性及对右心房心率的作用， 旨在更全面地了解该药的作用及可能机制。
1 材料
1.1药品
, 百拇医药
7-氯苄基四氢巴马汀，中国药科大学药物化学研究室提供(纯度99%以上)；肾上腺素(Adrenalin，Adr)，广州明兴制药厂生产；改良台氏液，由分析纯配制；豚鼠由同济医科大学实验动物中心提供。
1.2 离体心房的制备
豚鼠体重250～350g，雌雄不拘，击头致昏，按文献[3]方法取左心房标本，并悬吊在含10ml Tyrade的浴槽中，连续通入含有95% O2和5%CO2的混合气体，温度32±1℃，pH 7.2～7.4，静息张力0.5g，用波宽3ms、频率1HZ和120%阈电压的矩形波进行刺激以驱动标本收缩，同时经微分放大器记录±dT/dt max，待收缩稳定后，记录各项指标(包括收缩性、不应期、自律性等)。平衡1h后开始实验。
1.3 统计处理
, 百拇医药 实验数据以
±s表示，采用配对t检验进行统计处理。2 方法与结果
2.17-chlor-BTHP对豚鼠左心房收缩性的影响
在每个左心房上先测定引起收缩的阈电压，然后以比阈值高20%的电压作为引发刺激以产生收缩，根据给药前后收缩振幅来测定收缩力的变化。 同时经微分放大器描记±dT/dt max，累积给予7-chlor-BTHP从0.01～100μmol/ L，按1/2 log单位累积法给药，制作量-效曲线。量-效曲线关系表明：7-chlor-BHTP 30μmol/ L以前对收缩力影响较小；给予7-chlor-BTHP 30μmol/ L，左心房的收缩力明显增加，给药前收缩力为0.36±0.05g，给药后收缩力为0.45±0.05g，增加了26±7.8%(P<0.01，n=8),±dT/dt max也平行增加，+dT/dt max比给药前增加23±6.5%，-dT/dt max比给药前增加28±6.8%；给予7-chlor-BTHP100μmol/ L，收缩力为0.49±0.05g，增加了34±7.2%(P<0.01，n=8)，±dT/dt max也平行增加，分别比给药前增加了36±3.3%和40.4±4.3%。说明7-chlor-BTHP可明显增加左心房的收缩力。
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2.2 7-chlor-BTHP对豚鼠左心房功能性不应期的影响
根据文献[4]方法，使用双脉冲刺激技术测定功能性不应期(FRP)，即给左心房连续施予波宽3ms、5倍阈电压、12次/分的两个方波脉冲，引起可见反应时的两个脉冲间的最小间距即为FRP。给药前测得左房FRP为108.6±3.5ms，给7-Chlor-BTHP 30μmol/ L 15min后，FRP延长为134.3±9.0ms(P<0.01，n=7)，与给药前相比有显著的差异。说明7-chlor-BTHP可明显延长功能性不应期。
2.3 7-Chlor-BTHP对豚鼠左心房自律性的影响
左心房缺乏自律性，按照文献[5]方法，用不同浓度的肾上腺素(Adr)诱发左心房自律性，凡被Adr直接诱发或再经电刺激后引起的自律性，其持续时间超过10s者(含10s)为阳性反应，不足10秒为阴性反应。用Adr诱发自律性时，Adr按等比级数累积给药(即2.3、4.6、9.0、18、36、72μmol/ L……)。本实验诱发左心房自律性所需Adr的阈浓度为16.5±14μmol/ L(n=16)。给予7-chlor-BTHP 30μmol/ L 15min后，Adr诱发自律性的浓度增加至218.3±97.1μmol/ L(P<0.01，n=8)，与给药前相比有显著的差异。说明7-chlor-BTHP可明显抑制Adr诱发的自律性。
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2.4 7-chlor-BTHP对豚鼠右心房自律性的影响
窦房结位于右心房上部，是心脏正常起搏点，实验中观察到右心房标本至少可稳定2h不变，给予7-chlor-BTHP 30μmol/ L 15min后，观察到右心房收缩频率变慢，收缩力稍有增加。给药前右心房的心率为155±8.8次/min，给药后15min为131±5.7次/min(P<0.01，n=9)，30min为122±11.3次/min(P<0.01，n=9)，60min为108±6.9次/min(P<0.01，n=9)，与给药前相比，有显著的差异。说明7-chlor-BHTP可减慢心率，且有时间依赖性。
3 讨 论
7-chlor-BTHP为异喹啉类生物碱四氢巴马汀的衍生物，本实验证明7-chlor-BTHP具有下列作用：①小剂量对左心房收缩力影响不明显，较大剂量能增加左心房收缩力，且能使±dT/dt max平行增加，以增加-dT/dt max更明显，说明更有利于心脏恢复能量，而其增加左心房收缩力的作用机制还不清楚，有待进一步验证。②能明显延长功能性不应期，有利于消除折返，不易产生心律失常[2]，还能抑制Adr诱发的自律性。③能降低右心房自律性，减慢其心率，且有浓度依赖性[1]。文献报道[6]，心率与复灌引起的心律失常及室颤之间呈正相关，心率慢时室颤发生率低，反之则高。7-chlor-BTHP可通过减慢心率而发挥其对心脏保护作用。减少心律失常的发生，其机理有待进一步探讨与研究。实验结果提示：7-chlor-BTHP的抗心律失常的作用可能与其延长功能性不应期、降低自律性和减慢心率有关。
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参考文献
1,姚伟星，夏国瑾，曾维忠，等.7-氯苄基四氢巴马汀的抗心律失常作用.中国药理学与毒理学杂志，1995；9(3)：220
2,夏国瑾，曾维忠，姚伟星，等.7-氯苄基四氢巴马汀对豚鼠心肌迟后去极、触发活动及猫心单相动作电位的影响.中国药理学与毒理学杂志，1995；9(3)：239
3,姚伟星，方达超，夏国瑾，等.汉防己甲素对豚鼠心房的作用.武汉医学院学报，1981；3：81
4,Govier WC.The mechanism of the atrial refractory period change produced by ouabain.J Pharmacol Exp Ther，1965；148：100
5,Dresel PE,Duncan DC.Induction of automaticity in Cat papillary muscles by sympathomietic amines.J Pharmacol Exp Ther，1961；133：70
6,Tosaki A,Szekers L,Hearse DJ.Metoproloi reduced reperfusion-induced fibrillation in the isolated rat heart：protection is secondary to bradycardia.J Cardiovasc Pharmacol，1987；10(5)：498
收稿1999-11-16, 百拇医药