A型肉毒毒素治疗老年患者眼睑痉挛的临床研究
作者：赵月娟 严家勋 李润春 邸保忠
单位：赵月娟(浙江医科大学研究生处，杭州 310031)；严家勋 李润春 邸保忠(浙江医科大学附属一院眼科)
关键词：眼睑痉挛；肉毒毒素类；A型
中国老年学杂志/990114 摘 要 目的 探讨A型肉毒毒素对老年患者眼睑痉挛的疗效。方法 对38例老年病人进行眼睑多点注射A型肉毒毒素治疗，以氯硝安定、安坦治疗36例老年患者为对照。对两组治疗前后的病情分级、疗效进行比较。结果 A型肉毒毒素组和对照组的总有效率分别为100%与47.8%(P<0.001)，显效率分别为92.1%与22.2%(P<0.05)，A型肉毒毒素明显优于对照组，且无全身不良反应，局部反应轻。结论 A型肉毒毒素为治疗老年患者眼睑痉挛的有效药物，且方法简便易行。
眼睑痉挛为一慢性进行性疾患，易发生于老年人，为眼科老年人的常见病之一。患者由于眼睑的频繁和不自主的痉挛性收缩，使睁眼困难，影响视物，严重者可引起功能性视力障碍，不能阅读，影响正常的学习和工作，作者应用A型肉毒毒素治疗老年患者眼睑痉挛38例，同时采用氯哨安定、安坦治疗36例为对照，比较其疗效。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 入选患者 符合以下条件即入选：(1)单侧或双侧眼睑痉挛，年龄60～80岁；(2)眼睑痉挛病史在3个月以上者；(3)眼睑痉挛强度在Ⅱ～Ⅳ级者。
1.2 不入选患者 具有下列条件即不入选：(1)有支气管哮喘病史者；(2)有明显高血压者(血压≥22/12kPa)；(3)血小板<80×109/L。
1.3 临床资料 1996年5月～1997年4月收治的老年患者眼睑痉挛74例，病程3个月～22年，其中A型肉毒毒素治疗组38例，氯硝安定、安坦治疗组36例，两组性别、年龄、病情严重度均无明显差异，见表1。
表1 两组性别、年龄及病情严重度评分情况 组别
n
, http://www.100md.com
男
女
年龄
Ⅱ级
Ⅲ级
Ⅳ级
研究组
38
13
25
68.1±4.3
4
20
14
, http://www.100md.com
对照组
36
14
22
67.6±3.2
5
19
12
P值
>0.05
>0.05
>0.05
1.4 给药方法 研究组：以兰州生物制品研究所研制的治疗用冷冻干燥结晶A型肉毒毒素，每支120 U(1 U相当于大鼠腹腔内注射致急性中毒的LD50)，含A型肉毒毒素0.4 ng。置于温冰箱-5 ℃～-15 ℃保存。使用时以生理盐水稀释至25 U/ml的浓度。每点注射剂量为0.1 ml含肉毒毒素2.5 U，注射于上、下眼睑内、外侧及外眦部颞侧眼轮匝肌内，注射点数5～12点，痉挛症状有残存者1 w后追加注射。每例总剂量为12.5 U～55 U。对照组：应用氯硝安定1 mg、安坦2 mg，每日3次，连续服用半个月，有效者继续服用2～3个月。
, 百拇医药
1.5 疗效标准及评估 按Shorr、Cohen〔1，2〕等痉挛强度分级。0级无痉挛；Ⅰ级：外部刺激时引起瞬目增多；Ⅱ级：眼睑轻微颤动，无功能障碍；Ⅲ级：中度，痉挛明显，有轻度功能障碍；Ⅳ级：重度，严重痉挛和功能障碍，影响工作，如行走困难、不能阅读等。治疗后由Ⅱ～Ⅳ级低至0级者为完全缓解，Ⅱ～Ⅲ级降低至Ⅰ级、由Ⅳ级降低至Ⅰ～Ⅱ级为明显缓解，由Ⅲ级降低至Ⅱ级、由Ⅳ级降低至Ⅲ级为部分缓解，无变化者为无效。
1.6 统计学方法 全部资料用spss/pc统计软件分析处理，采用秩和检验、方差分析、配对t检验。
2 结 果
2.1 A型肉毒毒素注射后2～7 d见效，疗效持续8～35 w，平均16.2 w；对照组有效者服药后第3～5 d见效，停药时痉挛又出现。两组治疗前后痉挛强度变化比较见表2。
表2 两组患者治疗前后痉挛强度变化情况 组 别
, http://www.100md.com
0级
Ⅰ级
Ⅱ级
Ⅲ级
Ⅳ级
P值
研究组 治疗前
0
0
4
20
141)
治疗后
, 百拇医药
21
12
3
2
02)
<0.001
对照组 治疗前
0
0
5
19
121)
治疗后
, 百拇医药
1
7
8
13
72)
<0.001
秩和检验：1)P>0.05，2)P<0.001
从表2可以看出，治疗前与治疗后痉挛强度比较，两组均有显著性差异，两组治疗前痉挛强度无显著性差异；两组治疗后痉挛强度比较有极显著差异。
2.2 两组疗效比较见表3。从表3可以看出，A型肉毒毒素组治疗后全部病例有效，其中完全缓解为55.3%，明显缓解为36.8%，部分缓解7.9%，显效率为92.1%。对照组完全缓解2.8%，明显缓解19.4%，部分缓解25%，无效52.8%，显效率为22.2%，两组有显著性差异(χ2=4.1326，P<0.05)。
, 百拇医药
表3 两组疗效比较 程 度
Ⅳ级(%)
Ⅲ级(%)
Ⅱ级(%)
合计(%)
完全缓解 研究组
7/14(50.0)
12/20(60.0)
2/4(50.0)
21/38(55.3)
对照组
0/12(0)
, http://www.100md.com
0/19(0)
1/5(20.0)
1/36(2.8)
明显缓解 研究组
5/4(35.7)
7/20(35.0)
2/4(50.0)
14/38(36.8)
对照组
2/12(16.7)
4/19(21.0)
1/5(20.0)
, http://www.100md.com
7/36(19.4)
部分缓解 研究组
2/14(14.3)
1/20(50.0)
0/4(0)
3/38(7.9)
对照组
3/12(25.0)
6/19(31.6)
0/5(0)
9/36(25.0)
无 效 研究组
, 百拇医药
0/4(0)
0/20(0)
0/4(0)
0/38(0)
对照组
7/12(58.3)
9/19(47.4)
3/5(60.0)
19/36(52.8)
P值
<0.001
<0.001
, 百拇医药
>0.05
<0.001
2.3 随访结果：A型肉毒毒素组随访3～6个月有25例复发，重复注射治疗后再获疗效，无过敏反应发生。对照组17例有效者服药至1～2个月后疗效降低，持续服用至4个月仅2例尚部分缓解，其余全部失去疗效，再给增加剂量仍无疗效。
2.4 不良反应 A型肉毒毒素组全身均无不良反应，局部出现暂时轻微副作用。其中泪溢3例，眼睑下垂9例，眼睑闭合不全5例，均在2～6 w自然恢复。
3 讨 论
对老年患者眼睑痉挛以往采用中西药物、针灸理疗等治疗，疗效均不理想，面神经分支阻滞减压手术虽有肯定疗效，但常伴有神经损害，出现严重面瘫，亦有相当数量病例复发而少开展。
A型肉毒毒素为厌氧芽胞肉毒杆菌产生的一种大分子蛋白毒素，它由一条单一的多肽链组成，通过内源或外源性的蛋白水解酶切割成双链而显示其毒性。注射后在局部肌肉弥散，其中的神经毒分子强而迅速与神经肌肉接头的乙酰胆碱能前突受体结合〔3〕，不可逆地阻滞神经突触接头传导的钙离子内流，抑制乙酰胆碱的释放，从而引起肌肉的松弛性麻痹，使肌肉收缩力减弱，缓解肌肉痉挛。直接在选择的肌肉终板处注射极少量的肉毒毒素就可产生足够的麻痹效应〔4〕。
, 百拇医药
本文以A型肉毒毒素局部注射治疗老年眼睑痉挛患者38例，全部病例有效，其中症状完全缓解者55.3%，明显缓解者36.8%，显效率为92.1%。对照组47.2%有效，其中症状完全缓解者2.8%，明显缓解者19.4%，显效率22.2%。两组比较有显著性差异(χ2=4.1326，P<0.05)。A型肉毒毒素注射后2～7 d见效，疗效持续8～25 w，38例中25例复发者再给注射A型肉毒毒素仍同样有效。而对照组有效者须连续用药，且1～2个月后疗效降低，持续服用4个月后仅2例部分缓解，其余全部失去疗效，增加剂量也不能再产生效果，可见A型肉毒毒素组优于对照组。
本研究每例每次A型肉毒毒素注射剂量不超过55 U，无一例发生全身中毒及过敏反应。A型肉毒毒素对人的半数致死量(LD50)为5 000 U〔5〕，因此常规剂量足够安全。治疗中局部副作用如注射部位瘀斑、水肿较轻微，7～10 d可消退。A型肉毒毒素治疗眼睑痉挛最常见并发症是眼睑下垂〔6，7〕，本组38例中有9例出现上睑下垂，5例出现眼睑闭合不全，均2～6 w内自然恢复。笔者的体会，眼睑下垂是由于在上睑轮匝肌的注射部位过于偏上及进针偏深而使提上睑肌麻痹所致，眼睑闭合不全是由于注射时肉毒毒素过量而使眼轮匝肌过于松弛麻痹所致。如果能熟练掌握注射部位及深浅程度，避免肉毒毒素过量，可防止眼睑下垂和眼睑闭合不全发生。
, 百拇医药
综上所述，局部注射A型肉毒毒素为一种操作简便、安全有效的治疗方法，能迅速消除或缓解眼睑痉挛，患者易于接受，可作为治疗老年患者眼睑痉挛的首选药物。
作者简介：赵月娟，女，53岁，副主任医师
参考文献
1 Shoor N，Seiff SR，Kopelman J et al.The use of botulinum toxin in blepharospasm.Am J Ophthalmol，1985；99：542
2 Cohen DA，Savino P,Stern MB et al.Botulinum injection therapy for blepharospasm:a review and report of 75 patients.Clin Neuropharmacol，1986；9：415
, http://www.100md.com
3 Simpson LL.The origin sturcture and pharmacologic activity of botulinum toxin.Pharmacol Rew，1981；33：155
4 Davis LE.Boptulinum toxin from poison to medicine.West J Med，1993；158：25
5 Scottt AB.Botulinum toxin injection of eye muscles to collect strabismus TRANs.Ann Ophth Soc，1981；79：734
6 Duttn JJ，Buckley EG.Long-term results and complications of botulinum A toxin in the treatment of blepharospasm.J Ophtalmo，1988；95：1 529
7 Elston JS.Botulinum toxin treatment of hemifacial spasm.J Neurol Neurosrug Psychiatry，1990；40：827
〔1997-09-14收稿 1998-03-05修回〕, http://www.100md.com
单位：赵月娟(浙江医科大学研究生处，杭州 310031)；严家勋 李润春 邸保忠(浙江医科大学附属一院眼科)
关键词：眼睑痉挛；肉毒毒素类；A型
中国老年学杂志/990114 摘 要 目的 探讨A型肉毒毒素对老年患者眼睑痉挛的疗效。方法 对38例老年病人进行眼睑多点注射A型肉毒毒素治疗，以氯硝安定、安坦治疗36例老年患者为对照。对两组治疗前后的病情分级、疗效进行比较。结果 A型肉毒毒素组和对照组的总有效率分别为100%与47.8%(P<0.001)，显效率分别为92.1%与22.2%(P<0.05)，A型肉毒毒素明显优于对照组，且无全身不良反应，局部反应轻。结论 A型肉毒毒素为治疗老年患者眼睑痉挛的有效药物，且方法简便易行。
眼睑痉挛为一慢性进行性疾患，易发生于老年人，为眼科老年人的常见病之一。患者由于眼睑的频繁和不自主的痉挛性收缩，使睁眼困难，影响视物，严重者可引起功能性视力障碍，不能阅读，影响正常的学习和工作，作者应用A型肉毒毒素治疗老年患者眼睑痉挛38例，同时采用氯哨安定、安坦治疗36例为对照，比较其疗效。
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1 材料与方法
1.1 入选患者 符合以下条件即入选：(1)单侧或双侧眼睑痉挛，年龄60～80岁；(2)眼睑痉挛病史在3个月以上者；(3)眼睑痉挛强度在Ⅱ～Ⅳ级者。
1.2 不入选患者 具有下列条件即不入选：(1)有支气管哮喘病史者；(2)有明显高血压者(血压≥22/12kPa)；(3)血小板<80×109/L。
1.3 临床资料 1996年5月～1997年4月收治的老年患者眼睑痉挛74例，病程3个月～22年，其中A型肉毒毒素治疗组38例，氯硝安定、安坦治疗组36例，两组性别、年龄、病情严重度均无明显差异，见表1。
表1 两组性别、年龄及病情严重度评分情况 组别
n
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男
女
年龄
Ⅱ级
Ⅲ级
Ⅳ级
研究组
38
13
25
68.1±4.3
4
20
14
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对照组
36
14
22
67.6±3.2
5
19
12
P值
>0.05
>0.05
>0.05
1.4 给药方法 研究组：以兰州生物制品研究所研制的治疗用冷冻干燥结晶A型肉毒毒素，每支120 U(1 U相当于大鼠腹腔内注射致急性中毒的LD50)，含A型肉毒毒素0.4 ng。置于温冰箱-5 ℃～-15 ℃保存。使用时以生理盐水稀释至25 U/ml的浓度。每点注射剂量为0.1 ml含肉毒毒素2.5 U，注射于上、下眼睑内、外侧及外眦部颞侧眼轮匝肌内，注射点数5～12点，痉挛症状有残存者1 w后追加注射。每例总剂量为12.5 U～55 U。对照组：应用氯硝安定1 mg、安坦2 mg，每日3次，连续服用半个月，有效者继续服用2～3个月。
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1.5 疗效标准及评估 按Shorr、Cohen〔1，2〕等痉挛强度分级。0级无痉挛；Ⅰ级：外部刺激时引起瞬目增多；Ⅱ级：眼睑轻微颤动，无功能障碍；Ⅲ级：中度，痉挛明显，有轻度功能障碍；Ⅳ级：重度，严重痉挛和功能障碍，影响工作，如行走困难、不能阅读等。治疗后由Ⅱ～Ⅳ级低至0级者为完全缓解，Ⅱ～Ⅲ级降低至Ⅰ级、由Ⅳ级降低至Ⅰ～Ⅱ级为明显缓解，由Ⅲ级降低至Ⅱ级、由Ⅳ级降低至Ⅲ级为部分缓解，无变化者为无效。
1.6 统计学方法 全部资料用spss/pc统计软件分析处理，采用秩和检验、方差分析、配对t检验。
2 结 果
2.1 A型肉毒毒素注射后2～7 d见效，疗效持续8～35 w，平均16.2 w；对照组有效者服药后第3～5 d见效，停药时痉挛又出现。两组治疗前后痉挛强度变化比较见表2。
表2 两组患者治疗前后痉挛强度变化情况 组 别
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0级
Ⅰ级
Ⅱ级
Ⅲ级
Ⅳ级
P值
研究组 治疗前
0
0
4
20
141)
治疗后
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21
12
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<0.001
对照组 治疗前
0
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19
121)
治疗后
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1
7
8
13
72)
<0.001
秩和检验：1)P>0.05，2)P<0.001
从表2可以看出，治疗前与治疗后痉挛强度比较，两组均有显著性差异，两组治疗前痉挛强度无显著性差异；两组治疗后痉挛强度比较有极显著差异。
2.2 两组疗效比较见表3。从表3可以看出，A型肉毒毒素组治疗后全部病例有效，其中完全缓解为55.3%，明显缓解为36.8%，部分缓解7.9%，显效率为92.1%。对照组完全缓解2.8%，明显缓解19.4%，部分缓解25%，无效52.8%，显效率为22.2%，两组有显著性差异(χ2=4.1326，P<0.05)。
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表3 两组疗效比较 程 度
Ⅳ级(%)
Ⅲ级(%)
Ⅱ级(%)
合计(%)
完全缓解 研究组
7/14(50.0)
12/20(60.0)
2/4(50.0)
21/38(55.3)
对照组
0/12(0)
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0/19(0)
1/5(20.0)
1/36(2.8)
明显缓解 研究组
5/4(35.7)
7/20(35.0)
2/4(50.0)
14/38(36.8)
对照组
2/12(16.7)
4/19(21.0)
1/5(20.0)
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7/36(19.4)
部分缓解 研究组
2/14(14.3)
1/20(50.0)
0/4(0)
3/38(7.9)
对照组
3/12(25.0)
6/19(31.6)
0/5(0)
9/36(25.0)
无 效 研究组
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0/4(0)
0/20(0)
0/4(0)
0/38(0)
对照组
7/12(58.3)
9/19(47.4)
3/5(60.0)
19/36(52.8)
P值
<0.001
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>0.05
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2.3 随访结果：A型肉毒毒素组随访3～6个月有25例复发，重复注射治疗后再获疗效，无过敏反应发生。对照组17例有效者服药至1～2个月后疗效降低，持续服用至4个月仅2例尚部分缓解，其余全部失去疗效，再给增加剂量仍无疗效。
2.4 不良反应 A型肉毒毒素组全身均无不良反应，局部出现暂时轻微副作用。其中泪溢3例，眼睑下垂9例，眼睑闭合不全5例，均在2～6 w自然恢复。
3 讨 论
对老年患者眼睑痉挛以往采用中西药物、针灸理疗等治疗，疗效均不理想，面神经分支阻滞减压手术虽有肯定疗效，但常伴有神经损害，出现严重面瘫，亦有相当数量病例复发而少开展。
A型肉毒毒素为厌氧芽胞肉毒杆菌产生的一种大分子蛋白毒素，它由一条单一的多肽链组成，通过内源或外源性的蛋白水解酶切割成双链而显示其毒性。注射后在局部肌肉弥散，其中的神经毒分子强而迅速与神经肌肉接头的乙酰胆碱能前突受体结合〔3〕，不可逆地阻滞神经突触接头传导的钙离子内流，抑制乙酰胆碱的释放，从而引起肌肉的松弛性麻痹，使肌肉收缩力减弱，缓解肌肉痉挛。直接在选择的肌肉终板处注射极少量的肉毒毒素就可产生足够的麻痹效应〔4〕。
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本文以A型肉毒毒素局部注射治疗老年眼睑痉挛患者38例，全部病例有效，其中症状完全缓解者55.3%，明显缓解者36.8%，显效率为92.1%。对照组47.2%有效，其中症状完全缓解者2.8%，明显缓解者19.4%，显效率22.2%。两组比较有显著性差异(χ2=4.1326，P<0.05)。A型肉毒毒素注射后2～7 d见效，疗效持续8～25 w，38例中25例复发者再给注射A型肉毒毒素仍同样有效。而对照组有效者须连续用药，且1～2个月后疗效降低，持续服用4个月后仅2例部分缓解，其余全部失去疗效，增加剂量也不能再产生效果，可见A型肉毒毒素组优于对照组。
本研究每例每次A型肉毒毒素注射剂量不超过55 U，无一例发生全身中毒及过敏反应。A型肉毒毒素对人的半数致死量(LD50)为5 000 U〔5〕，因此常规剂量足够安全。治疗中局部副作用如注射部位瘀斑、水肿较轻微，7～10 d可消退。A型肉毒毒素治疗眼睑痉挛最常见并发症是眼睑下垂〔6，7〕，本组38例中有9例出现上睑下垂，5例出现眼睑闭合不全，均2～6 w内自然恢复。笔者的体会，眼睑下垂是由于在上睑轮匝肌的注射部位过于偏上及进针偏深而使提上睑肌麻痹所致，眼睑闭合不全是由于注射时肉毒毒素过量而使眼轮匝肌过于松弛麻痹所致。如果能熟练掌握注射部位及深浅程度，避免肉毒毒素过量，可防止眼睑下垂和眼睑闭合不全发生。
, 百拇医药
综上所述，局部注射A型肉毒毒素为一种操作简便、安全有效的治疗方法，能迅速消除或缓解眼睑痉挛，患者易于接受，可作为治疗老年患者眼睑痉挛的首选药物。
作者简介：赵月娟，女，53岁，副主任医师
参考文献
1 Shoor N，Seiff SR，Kopelman J et al.The use of botulinum toxin in blepharospasm.Am J Ophthalmol，1985；99：542
2 Cohen DA，Savino P,Stern MB et al.Botulinum injection therapy for blepharospasm:a review and report of 75 patients.Clin Neuropharmacol，1986；9：415
, http://www.100md.com
3 Simpson LL.The origin sturcture and pharmacologic activity of botulinum toxin.Pharmacol Rew，1981；33：155
4 Davis LE.Boptulinum toxin from poison to medicine.West J Med，1993；158：25
5 Scottt AB.Botulinum toxin injection of eye muscles to collect strabismus TRANs.Ann Ophth Soc，1981；79：734
6 Duttn JJ，Buckley EG.Long-term results and complications of botulinum A toxin in the treatment of blepharospasm.J Ophtalmo，1988；95：1 529
7 Elston JS.Botulinum toxin treatment of hemifacial spasm.J Neurol Neurosrug Psychiatry，1990；40：827
〔1997-09-14收稿 1998-03-05修回〕, http://www.100md.com