卡马西平治疗癫痫部分性发作疗效和血浓度的关系
作者：周 农 尹世杰 徐新华 韩传美
单位：周 农 尹世杰 安徽医科大学第一附属医院神经内科、徐新华 TDM室，合肥 230022；徐新华 安徽医科大学第一附属医院、TDM室；韩传美 合肥市第四人民医院，合肥 230022
关键词：癫痫；药物疗法；卡马西平；治疗应用；卡马西平；血液
安徽医科大学学报990618摘要 目的 研究单用卡马西平(CBZ)治疗癫痫部分性发作患者最佳血药浓度和合用丙戊酸钠(VPA-Na)时对CBZ血浓度的影响。方法 采用高效液相色谱法对80例癫痫部分性发作患者测定稳态时血CBZ浓度，其中单服CBZ 67例，合并丙戊酸钠13例。并对测定结果与临床疗效的关系进行分析。结果 血CBZ浓度在9～10.9 mg.L-1时控制临床发作的显效率及控制率最高；血CBZ浓度在11～12 mg.L-1时脑电图好转率及基本正常率最高，但与血CBZ浓度9～10.9 mg.L-1时脑电图好转率及基本正常率相比差异无显著性(P>0.05)。临床毒副作用发生率以血CBZ浓度11～12 mg.L-1时最高。合用VPA-Na组血CBZ浓度低于单用CBZ组血浓度(P<0.01)。结论 卡马西平治疗癫痫部分性发作的最佳血药浓度为9～10.9 mg.L-1，合用VPA-Na可降低血CBZ浓度。
, 百拇医药
中国图书资料分类法分类号 R742.1；R971.6
Relationship between clinical effect of carbamazepine in
epileptic patients with partial seizures and plasma carbamazpin level
Zhou Non, Yin Shijie, Xu Xinhua et al
(Dept of Neurology, The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022)
Abstract Objective To study the most effective plasma carbamazpin (CBZ) level in epileptic patients with partial seizures taking CBZ monotherapy and the effect of combined volproic acid (VPA-Na) therapy on the plasma concentration of CBZ. Methods We measured the plasma steady state CBZ of 80 epileplic patients with partial seizures by HPLC, 67 in CBZ monotherapy, 13 in combined with VPA-Na therapy. The relation between the plasma concentration of CBZ and the clinical effect was analysed. Results There were very significant EEG improvement and reduction in seizure frequency when the plasma concentration of CBZ was 9～10.9 mg.L-1 or 11～12 mg.L-1(P<0.05) , but the side-effects were more common when the plasma concentration of CBZ was 11～12 mg.L-1(P<0.05). The plasma CBZ level in combined VPA-Na group was lower than that of CBZ monotherapy (P<0.01). Conclusion The most effective plasma CBZ level in epileptic patients with partial seizures is 9～10.9 mg.L-1. Combined VPA-Na therapy may lower the plasma CBZ level.
, 百拇医药
MeSH epilepsy/drug therapy; carbamazepine/ther used; carbamazepine/blood
癫痫作为一种常见的神经系统疾病，不但威胁患者的生命安危，对家庭社会等各个方面均有一定影响，因此，合理、正确的治疗癫痫显得尤为重要。近年来，抗癫痫药物种类繁多，治疗上又缺乏规范化，常导致失败，其中对部分性发作的治疗尤为突出。本研究探索卡马西平治疗部分性发作疗效与血浓度的关系，为临床治疗提供参考。
1 对象和方法
1.1 对象 本组病例来自安徽医科大学附院门诊和住院病人，按1985年10月湖北宜昌召开的中华医学会第一届全国癫痫学术会议制定的部分性发作的诊断标准。符合以下条件入选：①具有典型的癫痫发作病史；②排除躯体疾患所致发作；③脑电图检查异常，表现为与临床发作相一致的局限于某一脑区的局限性癫痫波(棘波、棘慢波、尖波、尖慢波、暴发性节律)；④颅脑CT扫描或(和)头颅磁共振成像(MRI)未见器质性病变。共收集到80例部分性发作患者，其中男65例，女15例，年龄21～52岁。
, 百拇医药
1.2 方法
1.2.1 用药方法 所有病例均采用口服上海黄河制药厂生产的CBZ(每片含0.1 g)日剂量0.1～0.8 g，分3次服用，首次服用CBZ 72例，既往曾服CBZ治疗8例。其中单用CBZ无效加用VPA-Na 13例。
1.2.2 疗效判断 根据临床发作控制情况分：①基本控制：观察期间未发作；②显效：发作减少70%以上；③好转：发作减少40%～70%；④无效：发作无减少或减少在40%以下。脑电图恢复情况分：①基本正常，②好转，③无变化。
1.2.3 测定方法 所有病例均在规律服药6天后于晨07：00在服药前采取病人血清0.2 ml，加入pH 7的磷酸盐缓冲液0.2 ml混匀30 s，加入二氯甲烷2 ml，振摇1.5 min，离心4 000 r.min-1, 10 min。取二氯甲烷层于尖底离心管中水溶，50℃空气流挥干，流动相200 μl溶解残渣，取10 μl进样，外标法定量。CBZ对照品由中国药品生物制品检定所提供。
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1.2.4 统计学处理 根据不同资料采用相应的统计学方法。
2 结果
2.1 口服CBZ，稳态后测血CBZ浓度，观察临床发作控制情况，脑电图变化及毒副反应情况见表1，CBZ血浓度不同，其临床发作控制及脑电图恢复情况亦不同。临床发作控制：以CBZ血浓度在9～10.9 mg.L-1时显效及控制率最高，而脑电图的好转率和基本正常率则以CBZ血浓度11～12 mg.L-1时最高，但两两相比秩和检验(详见表2)显示：CBZ血浓度9～10.9 mg.L-1和11～12 mg.L-1两组临床控制及脑电图变化并无差异(P>0.05)。
表1 CBZ不同血清浓度时临床发作控制情况、脑电图变化及毒副反应(例次) 组别
, 百拇医药
血CBZ浓度
(mg.L-1)
临床发作控制情况
EEG变化情况
毒副作用
n
基本控制
显效
好转
无效
正常
好转
, http://www.100md.com 无变化
n
头晕
复视
行走不稳
眼震
1
<4
33
3
6
24
9
24
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2
4～6.9
45
10
12
7
16
3
18
24
3
7～8.9
50
36
, http://www.100md.com
3
3
8
14
27
9
1
1
4
9～10.9
66
56
6
2
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2
58
4
4
3
3
1
5
11～12
17
13
2
1
1
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16
0
1
7
6
2
2
1
χ2检验P值
<0.01 <0.01 <0.01
<0.01 <0.01
表2 临床发作情况及脑电图变化两两比较秩和检验〔(D=(RA-RB)〕 组别
, http://www.100md.com
临床发作情况
脑电图变化
2
3
4
5
2
3
4
5
1
37.67**
86.11**
, 百拇医药 103.30**
95.12**
15.37
52.11**
103.77**
108.52**
2
48.49**
65.67**
57.46**
36.74**
88.40**
, 百拇医药
93.15**
3
17.18*
9.00
51.65**
56.41**
4
8.19
4.75
1～5所表达的血CBZ浓度同表12.2 临床毒副作用发生率比较：表1资料显示；血浓度越高，毒副作用越大(χ2=49.889，P=0.000 1)。血浓度9～10.9 mg.L-1组66例中，毒副作用发生3例，发生率4.55%；血浓度11～12 mg.L-1组17例中，毒副作用发生7例，发生率41.18%。两组用四格表精确概率法检验得(P=0.000 4)，表明：血浓度11～12 mg.L-1时毒副作用发生率远高于9～10.9 mg.L-1时。
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2.3 本组13例单用CBZ治疗平均血浓度达(11.25±0.97) mg.L-1，临床控制不满意时，再加用VPA-Na 0.2 g(未减CBZ量)，每日3次，2周后测血CBZ浓度为(9.8±0.83) mg.L-1，前后相比差异有显著性(t=4.09，P<0.01)。
3 讨论
CBZ作为治疗癫痫部分性发作的首选用药其作用机制尚未完全明了，可能为抑制强直后电位，或认为是抑制视丘腹前核的传导〔1〕。CBZ抗癫痫治疗血中有效浓度差异很大〔2〕，若剂量和用法不当，不仅临床疗效不佳而且会发生严重毒副作用。因此，我们开展了CBZ对部分性发作血浓度临床研究。结果显示：CBZ血浓度9～10.9 mg.L-1时临床发作控制率最高。而脑电图改善率最高时血CBZ浓度为11～12 mg.L-1，但与CBZ血浓度达9～10.9 mg.L-1时脑电图改善率相比差异无显著性(P=0.667 9)。此外，CBZ血浓度达11～12 mg.L-1时毒副作用发生率达41.18%，远高于9～10.9 mg.L-1时毒副作用发生率，精确概率法(P=0.000 4)。因此，我们认为CBZ治疗部分性癫痫的最佳血药浓度应为9～10.9 mg.L-1。
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关于VPA-Na对CBZ代谢的影响已有不同的报道〔3，4〕，本组资料显示：合用VPA-Na后血CBZ浓度明显低于合用VPA-Na前单用CBZ时血药浓度(P<0.01)。提示：合用VPA-Νa时可降低血中CBZ有效浓度。
综上所述，对癫痫部分性发作单作CBZ治疗能达满意疗效，最佳有效血药浓度为9～10.9 mg.L-1。对少数难治性癫痫必须联合用药时，应考虑药物体内代谢的相互影响，及时监测血药浓度。
作者简介：周 农，男，40岁，副主任医师
参考文献
1 孟家眉. 神经内科临床新进展.北京：关京出版社，1994：484
2 余 勤，梁茂植，邹远高等.反相高效液相色谱法动态监测卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥血药浓度及其临床意义.华西医学，1994；9(4)：408～512
3 邹 杰译.癫痫的药物治疗.日本医学介绍，1994；15(2)：84～85
4 Blaise FD,Bourgeois MD.Pharmacologic interactions between valproate and othe drugs.Am J Med, 1988;84(suppl 1A):29～33
1999-04-21收稿，1999-08-28修回, 百拇医药
单位：周 农 尹世杰 安徽医科大学第一附属医院神经内科、徐新华 TDM室，合肥 230022；徐新华 安徽医科大学第一附属医院、TDM室；韩传美 合肥市第四人民医院，合肥 230022
关键词：癫痫；药物疗法；卡马西平；治疗应用；卡马西平；血液
安徽医科大学学报990618摘要 目的 研究单用卡马西平(CBZ)治疗癫痫部分性发作患者最佳血药浓度和合用丙戊酸钠(VPA-Na)时对CBZ血浓度的影响。方法 采用高效液相色谱法对80例癫痫部分性发作患者测定稳态时血CBZ浓度，其中单服CBZ 67例，合并丙戊酸钠13例。并对测定结果与临床疗效的关系进行分析。结果 血CBZ浓度在9～10.9 mg.L-1时控制临床发作的显效率及控制率最高；血CBZ浓度在11～12 mg.L-1时脑电图好转率及基本正常率最高，但与血CBZ浓度9～10.9 mg.L-1时脑电图好转率及基本正常率相比差异无显著性(P>0.05)。临床毒副作用发生率以血CBZ浓度11～12 mg.L-1时最高。合用VPA-Na组血CBZ浓度低于单用CBZ组血浓度(P<0.01)。结论 卡马西平治疗癫痫部分性发作的最佳血药浓度为9～10.9 mg.L-1，合用VPA-Na可降低血CBZ浓度。
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中国图书资料分类法分类号 R742.1；R971.6
Relationship between clinical effect of carbamazepine in
epileptic patients with partial seizures and plasma carbamazpin level
Zhou Non, Yin Shijie, Xu Xinhua et al
(Dept of Neurology, The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022)
Abstract Objective To study the most effective plasma carbamazpin (CBZ) level in epileptic patients with partial seizures taking CBZ monotherapy and the effect of combined volproic acid (VPA-Na) therapy on the plasma concentration of CBZ. Methods We measured the plasma steady state CBZ of 80 epileplic patients with partial seizures by HPLC, 67 in CBZ monotherapy, 13 in combined with VPA-Na therapy. The relation between the plasma concentration of CBZ and the clinical effect was analysed. Results There were very significant EEG improvement and reduction in seizure frequency when the plasma concentration of CBZ was 9～10.9 mg.L-1 or 11～12 mg.L-1(P<0.05) , but the side-effects were more common when the plasma concentration of CBZ was 11～12 mg.L-1(P<0.05). The plasma CBZ level in combined VPA-Na group was lower than that of CBZ monotherapy (P<0.01). Conclusion The most effective plasma CBZ level in epileptic patients with partial seizures is 9～10.9 mg.L-1. Combined VPA-Na therapy may lower the plasma CBZ level.
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MeSH epilepsy/drug therapy; carbamazepine/ther used; carbamazepine/blood
癫痫作为一种常见的神经系统疾病，不但威胁患者的生命安危，对家庭社会等各个方面均有一定影响，因此，合理、正确的治疗癫痫显得尤为重要。近年来，抗癫痫药物种类繁多，治疗上又缺乏规范化，常导致失败，其中对部分性发作的治疗尤为突出。本研究探索卡马西平治疗部分性发作疗效与血浓度的关系，为临床治疗提供参考。
1 对象和方法
1.1 对象 本组病例来自安徽医科大学附院门诊和住院病人，按1985年10月湖北宜昌召开的中华医学会第一届全国癫痫学术会议制定的部分性发作的诊断标准。符合以下条件入选：①具有典型的癫痫发作病史；②排除躯体疾患所致发作；③脑电图检查异常，表现为与临床发作相一致的局限于某一脑区的局限性癫痫波(棘波、棘慢波、尖波、尖慢波、暴发性节律)；④颅脑CT扫描或(和)头颅磁共振成像(MRI)未见器质性病变。共收集到80例部分性发作患者，其中男65例，女15例，年龄21～52岁。
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1.2 方法
1.2.1 用药方法 所有病例均采用口服上海黄河制药厂生产的CBZ(每片含0.1 g)日剂量0.1～0.8 g，分3次服用，首次服用CBZ 72例，既往曾服CBZ治疗8例。其中单用CBZ无效加用VPA-Na 13例。
1.2.2 疗效判断 根据临床发作控制情况分：①基本控制：观察期间未发作；②显效：发作减少70%以上；③好转：发作减少40%～70%；④无效：发作无减少或减少在40%以下。脑电图恢复情况分：①基本正常，②好转，③无变化。
1.2.3 测定方法 所有病例均在规律服药6天后于晨07：00在服药前采取病人血清0.2 ml，加入pH 7的磷酸盐缓冲液0.2 ml混匀30 s，加入二氯甲烷2 ml，振摇1.5 min，离心4 000 r.min-1, 10 min。取二氯甲烷层于尖底离心管中水溶，50℃空气流挥干，流动相200 μl溶解残渣，取10 μl进样，外标法定量。CBZ对照品由中国药品生物制品检定所提供。
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1.2.4 统计学处理 根据不同资料采用相应的统计学方法。
2 结果
2.1 口服CBZ，稳态后测血CBZ浓度，观察临床发作控制情况，脑电图变化及毒副反应情况见表1，CBZ血浓度不同，其临床发作控制及脑电图恢复情况亦不同。临床发作控制：以CBZ血浓度在9～10.9 mg.L-1时显效及控制率最高，而脑电图的好转率和基本正常率则以CBZ血浓度11～12 mg.L-1时最高，但两两相比秩和检验(详见表2)显示：CBZ血浓度9～10.9 mg.L-1和11～12 mg.L-1两组临床控制及脑电图变化并无差异(P>0.05)。
表1 CBZ不同血清浓度时临床发作控制情况、脑电图变化及毒副反应(例次) 组别
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血CBZ浓度
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临床发作控制情况
EEG变化情况
毒副作用
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基本控制
显效
好转
无效
正常
好转
, http://www.100md.com 无变化
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头晕
复视
行走不稳
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χ2检验P值
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表2 临床发作情况及脑电图变化两两比较秩和检验〔(D=(RA-RB)〕 组别
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临床发作情况
脑电图变化
2
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17.18*
9.00
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1～5所表达的血CBZ浓度同表12.2 临床毒副作用发生率比较：表1资料显示；血浓度越高，毒副作用越大(χ2=49.889，P=0.000 1)。血浓度9～10.9 mg.L-1组66例中，毒副作用发生3例，发生率4.55%；血浓度11～12 mg.L-1组17例中，毒副作用发生7例，发生率41.18%。两组用四格表精确概率法检验得(P=0.000 4)，表明：血浓度11～12 mg.L-1时毒副作用发生率远高于9～10.9 mg.L-1时。
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2.3 本组13例单用CBZ治疗平均血浓度达(11.25±0.97) mg.L-1，临床控制不满意时，再加用VPA-Na 0.2 g(未减CBZ量)，每日3次，2周后测血CBZ浓度为(9.8±0.83) mg.L-1，前后相比差异有显著性(t=4.09，P<0.01)。
3 讨论
CBZ作为治疗癫痫部分性发作的首选用药其作用机制尚未完全明了，可能为抑制强直后电位，或认为是抑制视丘腹前核的传导〔1〕。CBZ抗癫痫治疗血中有效浓度差异很大〔2〕，若剂量和用法不当，不仅临床疗效不佳而且会发生严重毒副作用。因此，我们开展了CBZ对部分性发作血浓度临床研究。结果显示：CBZ血浓度9～10.9 mg.L-1时临床发作控制率最高。而脑电图改善率最高时血CBZ浓度为11～12 mg.L-1，但与CBZ血浓度达9～10.9 mg.L-1时脑电图改善率相比差异无显著性(P=0.667 9)。此外，CBZ血浓度达11～12 mg.L-1时毒副作用发生率达41.18%，远高于9～10.9 mg.L-1时毒副作用发生率，精确概率法(P=0.000 4)。因此，我们认为CBZ治疗部分性癫痫的最佳血药浓度应为9～10.9 mg.L-1。
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关于VPA-Na对CBZ代谢的影响已有不同的报道〔3，4〕，本组资料显示：合用VPA-Na后血CBZ浓度明显低于合用VPA-Na前单用CBZ时血药浓度(P<0.01)。提示：合用VPA-Νa时可降低血中CBZ有效浓度。
综上所述，对癫痫部分性发作单作CBZ治疗能达满意疗效，最佳有效血药浓度为9～10.9 mg.L-1。对少数难治性癫痫必须联合用药时，应考虑药物体内代谢的相互影响，及时监测血药浓度。
作者简介：周 农，男，40岁，副主任医师
参考文献
1 孟家眉. 神经内科临床新进展.北京：关京出版社，1994：484
2 余 勤，梁茂植，邹远高等.反相高效液相色谱法动态监测卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥血药浓度及其临床意义.华西医学，1994；9(4)：408～512
3 邹 杰译.癫痫的药物治疗.日本医学介绍，1994；15(2)：84～85
4 Blaise FD,Bourgeois MD.Pharmacologic interactions between valproate and othe drugs.Am J Med, 1988;84(suppl 1A):29～33
1999-04-21收稿，1999-08-28修回, 百拇医药