静脉丙球治疗川崎病的应用时机探讨
作者：何时军 张正霞
单位：温州医学院附属育英儿童医院(325027)
关键词：
温州医学院学报/990221 川崎病是以全身性血管炎为主要病理特征的急性发热性出疹性疾病，主要危及冠状动脉。应用静脉丙球疗效确切，但是在病程的哪一阶段应用静脉丙球疗效最佳仍是一个悬而未决的问题，也是治疗的关键所在。为此，笔者对41例确诊为川崎病的患儿作了用药时机方面的研究，兹报告如下。
1 材料和方法
41例确诊为川崎病的患儿系1994年6月至1998年7月来本院的住院患儿，诊断标准均按文献要求[1]，其中男18例，女23例，年龄为6个月至7岁，3岁以下患儿占63%。发生冠状动脉扩张共20例，占48.7%。
, http://www.100md.com
41例患儿随机分成早治组22例和迟治组19例，前者于发病一周内(5.80±0.91天)开始应用静脉丙球；后者于发病一周后(9.10±0.62天)开始应用，两组用量均为400mg.kg-1.d-1，疗程均为5天。早治组和迟治组的基础治疗完全相同，阿斯匹林发热期30～50mg.kg-1.d-1，热退后5～10mg.kg-1.d-1，均分三次口服。早治组年龄30.31±5.50月，迟治组37.73±4.22月，两组间无差异。
全部病例均用彩色多普勒超声心动图测定左冠状动脉(LCA)和主动脉根部(AO)内径，同时计算LCA/AO比值，以此为疗效参数。第一次检测时间在初次应用静脉丙球当天，早治组第二次在应用后的12.33±3.17天，迟治组第二次在应用后的11.29±2.32天，两组间无差异。
, 百拇医药
2 结果
如表所示，早治组LCA值和LCA/AO比值在应用静脉丙球治疗前后差异有显著性，提示冠状动脉内径明显缩小。迟治组差异无显著性。两组的AO值不论在应用静脉丙球前，还是在应用后，差异均无显著性，提示静脉丙球对主动脉根部内径的影响不大。
附表 两组静脉丙球治疗前后多普勒彩超变化(
±s)
n
LCA(mm)
AO(mm)
LCA/AO
治前
, http://www.100md.com 治后
治前
治后
治前
治后
早治组
22
2.52±0.36
2.19±0.24*
16.08±0.92
16.10±1.12
0.16±0.02
, 百拇医药 0.13±0.02**
迟治组
19
3.46±0.40
3.10±0.51
17.20±1.73
17.30±1.99
0.19±0.02
0.19±0.03
与同组治前比：*P<0.05，**P<0.01
3 讨论
, 百拇医药 川崎病时，冠状动脉常呈动态变化的过程，文献报告一过性冠状动脉扩张占46%，冠状动脉瘤占21%，该变化可通过超声心动图检测出，通常在发病第3天即可出现。冠状动脉扩张性变化大多呈自限性经过，多数在3个月至6个月内消退。应用静脉丙球可加速已扩张的冠状动脉复原。由于病程偏长，因此选择静脉丙球的应用时机则是提高治愈率的关键。
Yanagawa等[2]总结11 221例川崎病的静脉丙球应用时机，认为发病8天后开始用药，其心脏后遗症的发生率明显高于7天内用药的病例。Salo等[3]报告在发病一周内应用静脉丙球，其冠状动脉的损害率为5.5%，7至10天内应用的损害率为12%，而10天后应用的损害率则达28%，认为早期应用静脉丙球是降低冠状动脉损害的关键。本组研究结果，早治组的静脉丙球可显著恢复已扩张的左冠状动脉，而且提示测定LCA和LCA/AO值可作为静脉丙球疗效的可靠指标。然而迟治组的静脉丙球短期内则未见显著疗效。该结论同上述报告相一致，可见用静脉丙球治疗川崎病具有严格的用药时机，值得临床医师重视。相反，Rosenfeid等[4]认为发病一周内开始应用静脉丙球者同8至10天内开始应用者无差异，但报告的病例仅7例，而且所取病例仅限于1周岁内。
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川崎病冠状动脉扩张大致可分为三个阶段。在发病3至5周内，由于免疫功能失调，使机体免疫系统处于活化状态，释放的炎症介质参与冠状动脉损害。该免疫病理的初期，即一周内的激发阶段，循环中的炎症介质导致冠状动脉壁炎症细胞聚集，病灶区释放的前列腺素等引起冠状动脉舒张。如果及时应用静脉丙球，则可较为迅速地恢复T、B细胞的平衡[5]；抑制免疫激活[6]。同时，静脉丙球尚可降低IL-1活性[7]、阻碍补体C3与靶细胞结合[8]；阻断吞噬细胞FC受体介导的免疫清除；可能更主要的是阻断了炎症灶内吞噬细胞的进一步聚集，从而中止免疫性病理损伤。在川崎病发病的第二周，正处于免疫病理的进展期(第二阶段)，这时病灶区巨噬细胞聚集并产生一氧化氮，加上各种炎症介质损伤血管壁，可产生冠状动脉壁的纤维组织坏死。第三阶段是病变的极期，多发生在发病后第三周，是炎症浸润和组织坏死性改变时期，循环中炎症介质开始减弱，但病灶区内巨噬细胞的持续存在，参与免疫病理损伤及释放扩血管性炎症介质。本组研究结果进一步证实了上述观点。
, http://www.100md.com
川崎病冠状动脉病灶区的炎症介质参与冠状动脉功能性扩张观点可以阐明：①川崎病一过性冠状动脉扩张高达46%。②川崎病发病1月至2月间冠状动脉瘤的愈合率与应用阿斯匹林、静脉丙球的各种治疗方法无关[10]。
本研究提示：(1)静脉丙球治疗川崎病的最佳时机是发病后一周内；(2)川崎病多于发病一周内开始冠状动脉扩张，值得临床重视；(3)LCA和LCA/AO值可作为静脉丙球治疗川崎病的疗效指标；(4)发病后第二周开始应用静脉丙球短期内无效。总之，川崎病在治疗上应十分重视冠状动脉扩张性变化的三个阶段，才能奏效。
4 参考文献
[1] Center for disease control kawasaki disease.New York,MMWR,1980,29(6)∶61～63
[2] Yanagawa H,Nakamura Y,Sakata K,et al. Use of intravenous gammaglobulin for Kawasaki disease:effects on cardiac sequelae.Pediatr cardiol,1997,18∶19～23
, http://www.100md.com
[3] Salo E.Kawasaki disease in Finland in 1982～1992.Scand J Infect Dis.199lymphocyte phenortypes in kawasaki disease.Yonsei Med J,1996,37∶357～363
6 Leung DY. The immunologic effects of IVIG in kawasaki disease.Int Rev Imm3,25∶197～502
[4] Rosenfeid EA, Kathleen E, Corydon RN,et al.Kawasaki disease in infants less than one year of age. Pediatrics,1994,126∶524～529
[5] Lee HK,Kim OS,Noh GW,et al. Effects of intravenous immue globulin on the peripheral unol,1989,5∶197～202
, http://www.100md.com
[6] Okitsu,Negishi S, Furusawa S,Kawa Y,et al.Suppressive effects of intravenous immunoglobulin on the activity of interleukin-l.Immunol Res,1994,13∶49～55
[7] Basta M,Kirshbom P, Frank MM,et al.Mechanism of therapeutic effect of high-dose intravenous immunoglobulin.Attenuation of acute,complement-dependent immue damage in a guinea pig model.J Clin Invest,1989,84∶1974～1981
[8] Fehr J, Hofmann V,Kappeler U. Transient reversal of thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura by high-dose intravenous gamma globulin.N Engl J Med,1982,306∶1254～1258
[9] Durongpisitkul K,Gururaj VJ, Park JM,et al. The prevention of coronary artery aneurysm in kawasaki disease:a Meta-analysis on the efficacy of Aspirin and immunoglobulin treatment.Pediatrics,1995,96∶1057～1061
(收稿：1998-09-17，修回：1999-03-12), http://www.100md.com
单位：温州医学院附属育英儿童医院(325027)
关键词：
温州医学院学报/990221 川崎病是以全身性血管炎为主要病理特征的急性发热性出疹性疾病，主要危及冠状动脉。应用静脉丙球疗效确切，但是在病程的哪一阶段应用静脉丙球疗效最佳仍是一个悬而未决的问题，也是治疗的关键所在。为此，笔者对41例确诊为川崎病的患儿作了用药时机方面的研究，兹报告如下。
1 材料和方法
41例确诊为川崎病的患儿系1994年6月至1998年7月来本院的住院患儿，诊断标准均按文献要求[1]，其中男18例，女23例，年龄为6个月至7岁，3岁以下患儿占63%。发生冠状动脉扩张共20例，占48.7%。
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41例患儿随机分成早治组22例和迟治组19例，前者于发病一周内(5.80±0.91天)开始应用静脉丙球；后者于发病一周后(9.10±0.62天)开始应用，两组用量均为400mg.kg-1.d-1，疗程均为5天。早治组和迟治组的基础治疗完全相同，阿斯匹林发热期30～50mg.kg-1.d-1，热退后5～10mg.kg-1.d-1，均分三次口服。早治组年龄30.31±5.50月，迟治组37.73±4.22月，两组间无差异。
全部病例均用彩色多普勒超声心动图测定左冠状动脉(LCA)和主动脉根部(AO)内径，同时计算LCA/AO比值，以此为疗效参数。第一次检测时间在初次应用静脉丙球当天，早治组第二次在应用后的12.33±3.17天，迟治组第二次在应用后的11.29±2.32天，两组间无差异。
, 百拇医药
2 结果
如表所示，早治组LCA值和LCA/AO比值在应用静脉丙球治疗前后差异有显著性，提示冠状动脉内径明显缩小。迟治组差异无显著性。两组的AO值不论在应用静脉丙球前，还是在应用后，差异均无显著性，提示静脉丙球对主动脉根部内径的影响不大。
附表 两组静脉丙球治疗前后多普勒彩超变化(
±s)n
LCA(mm)
AO(mm)
LCA/AO
治前
, http://www.100md.com 治后
治前
治后
治前
治后
早治组
22
2.52±0.36
2.19±0.24*
16.08±0.92
16.10±1.12
0.16±0.02
, 百拇医药 0.13±0.02**
迟治组
19
3.46±0.40
3.10±0.51
17.20±1.73
17.30±1.99
0.19±0.02
0.19±0.03
与同组治前比：*P<0.05，**P<0.01
3 讨论
, 百拇医药 川崎病时，冠状动脉常呈动态变化的过程，文献报告一过性冠状动脉扩张占46%，冠状动脉瘤占21%，该变化可通过超声心动图检测出，通常在发病第3天即可出现。冠状动脉扩张性变化大多呈自限性经过，多数在3个月至6个月内消退。应用静脉丙球可加速已扩张的冠状动脉复原。由于病程偏长，因此选择静脉丙球的应用时机则是提高治愈率的关键。
Yanagawa等[2]总结11 221例川崎病的静脉丙球应用时机，认为发病8天后开始用药，其心脏后遗症的发生率明显高于7天内用药的病例。Salo等[3]报告在发病一周内应用静脉丙球，其冠状动脉的损害率为5.5%，7至10天内应用的损害率为12%，而10天后应用的损害率则达28%，认为早期应用静脉丙球是降低冠状动脉损害的关键。本组研究结果，早治组的静脉丙球可显著恢复已扩张的左冠状动脉，而且提示测定LCA和LCA/AO值可作为静脉丙球疗效的可靠指标。然而迟治组的静脉丙球短期内则未见显著疗效。该结论同上述报告相一致，可见用静脉丙球治疗川崎病具有严格的用药时机，值得临床医师重视。相反，Rosenfeid等[4]认为发病一周内开始应用静脉丙球者同8至10天内开始应用者无差异，但报告的病例仅7例，而且所取病例仅限于1周岁内。
, http://www.100md.com
川崎病冠状动脉扩张大致可分为三个阶段。在发病3至5周内，由于免疫功能失调，使机体免疫系统处于活化状态，释放的炎症介质参与冠状动脉损害。该免疫病理的初期，即一周内的激发阶段，循环中的炎症介质导致冠状动脉壁炎症细胞聚集，病灶区释放的前列腺素等引起冠状动脉舒张。如果及时应用静脉丙球，则可较为迅速地恢复T、B细胞的平衡[5]；抑制免疫激活[6]。同时，静脉丙球尚可降低IL-1活性[7]、阻碍补体C3与靶细胞结合[8]；阻断吞噬细胞FC受体介导的免疫清除；可能更主要的是阻断了炎症灶内吞噬细胞的进一步聚集，从而中止免疫性病理损伤。在川崎病发病的第二周，正处于免疫病理的进展期(第二阶段)，这时病灶区巨噬细胞聚集并产生一氧化氮，加上各种炎症介质损伤血管壁，可产生冠状动脉壁的纤维组织坏死。第三阶段是病变的极期，多发生在发病后第三周，是炎症浸润和组织坏死性改变时期，循环中炎症介质开始减弱，但病灶区内巨噬细胞的持续存在，参与免疫病理损伤及释放扩血管性炎症介质。本组研究结果进一步证实了上述观点。
, http://www.100md.com
川崎病冠状动脉病灶区的炎症介质参与冠状动脉功能性扩张观点可以阐明：①川崎病一过性冠状动脉扩张高达46%。②川崎病发病1月至2月间冠状动脉瘤的愈合率与应用阿斯匹林、静脉丙球的各种治疗方法无关[10]。
本研究提示：(1)静脉丙球治疗川崎病的最佳时机是发病后一周内；(2)川崎病多于发病一周内开始冠状动脉扩张，值得临床重视；(3)LCA和LCA/AO值可作为静脉丙球治疗川崎病的疗效指标；(4)发病后第二周开始应用静脉丙球短期内无效。总之，川崎病在治疗上应十分重视冠状动脉扩张性变化的三个阶段，才能奏效。
4 参考文献
[1] Center for disease control kawasaki disease.New York,MMWR,1980,29(6)∶61～63
[2] Yanagawa H,Nakamura Y,Sakata K,et al. Use of intravenous gammaglobulin for Kawasaki disease:effects on cardiac sequelae.Pediatr cardiol,1997,18∶19～23
, http://www.100md.com
[3] Salo E.Kawasaki disease in Finland in 1982～1992.Scand J Infect Dis.199lymphocyte phenortypes in kawasaki disease.Yonsei Med J,1996,37∶357～363
6 Leung DY. The immunologic effects of IVIG in kawasaki disease.Int Rev Imm3,25∶197～502
[4] Rosenfeid EA, Kathleen E, Corydon RN,et al.Kawasaki disease in infants less than one year of age. Pediatrics,1994,126∶524～529
[5] Lee HK,Kim OS,Noh GW,et al. Effects of intravenous immue globulin on the peripheral unol,1989,5∶197～202
, http://www.100md.com
[6] Okitsu,Negishi S, Furusawa S,Kawa Y,et al.Suppressive effects of intravenous immunoglobulin on the activity of interleukin-l.Immunol Res,1994,13∶49～55
[7] Basta M,Kirshbom P, Frank MM,et al.Mechanism of therapeutic effect of high-dose intravenous immunoglobulin.Attenuation of acute,complement-dependent immue damage in a guinea pig model.J Clin Invest,1989,84∶1974～1981
[8] Fehr J, Hofmann V,Kappeler U. Transient reversal of thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura by high-dose intravenous gamma globulin.N Engl J Med,1982,306∶1254～1258
[9] Durongpisitkul K,Gururaj VJ, Park JM,et al. The prevention of coronary artery aneurysm in kawasaki disease:a Meta-analysis on the efficacy of Aspirin and immunoglobulin treatment.Pediatrics,1995,96∶1057～1061
(收稿：1998-09-17，修回：1999-03-12), http://www.100md.com