五种氨基糖甙类抗生素联用氯霉素的急性毒性实验
作者：林丹 王爱华 胡国新
单位：林丹(温州医学院药理教研室，温州，325027)；王爱华(温州医学院医政处，温州，325027)；胡国新(温州医学院药理教研室，温州，325027)
关键词：氨基糖甙类抗生素；氯霉素；联合应用；急性毒性
温州医学院学报000112 摘 要：目的：探讨五种氨基糖甙类抗生素 (卡那霉素、丁胺卡那霉素、小诺霉素、链霉素和大观霉素)联用氯霉素时的急性毒性。方法：通过小鼠急性毒性实验，观察五种氨基糖甙类抗生素单用及和氯霉素联用各组的中毒症状和死亡率；通过对大鼠呼吸的影响，观察丁胺卡那霉素联用氯霉素增毒作用。结果：五种氨基糖甙类抗生素和氯霉素联用时死亡率显著高于单用组(P<0.01)；丁胺卡那霉素与氯霉素联用组呼吸停止时间明显缩短(P<0.01)。结论：所试五种氨基糖甙类抗生素联用氯霉素时均可出现明显的增毒作用。
, 百拇医药
分类号：R969.2 文献标识：A
文章编号：1000-2138(2000)01-0031-02
Acute toxicity by five aminoglycoside antibiotics with combined administration of chloramphenicol
LIN Dan
(Department of Pharmacology,Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027)
WANG Ai-hua HU Guo-xin
Abstract：Objective：To explore acute toxicity by 5 aminoglycoside antibiotics (Ranamycin, amikacin,micronamicin,streptomycin and spectionomycin) with combined administration of chloramphenicol .Methods：Poisonous syndroms and death rate in mice through administration of each of five aminoglycoside antibiotics alone and with combined administration of chloramphenicol were observed. The effect of amikacin with combined administration of chlorampheicol on the breath of rats was also observed.Results：The death rate of the group using 5 aminoglycoside antiboitics with combined administration of chloroamphenicol was significantly higher than administration of 5 aminoglycoside antiboitics alone (P<0.01). The time for breath stop in rats was significantly shorter in the group using Amikacin with combined administration of chloramphenicol than administration of amikacin alone (P<0.01).Conclusion：Rotentiation could be found when 5 aminoglycoside antibiotics were combined with administration of chloramphenicol.
, 百拇医药
Key words：aminoglycoside antibiotics; chloramphenicol;combined administration; acute toxicity▲
庆大霉素和氯霉素联用的不合理性已有广泛的研究，两者联用时可出现明显的增毒作用[1]。为此，卫生部门已发文禁止两药联合应用[2，3]。对于与庆大霉素同属氨基糖甙类的其它抗生素，是否能与氯霉素联用就成了基层卫生人员十分关注的问题。本实验选取氨基糖甙类中五种较常用的抗生素，探讨其单用及和氯霉素联用时的急性毒性。
1 材料和方法
1.1 药品 硫酸卡那霉素 (以下简称卡那霉素) 1.5g/2ml,无锡市第四制药厂，940702；硫酸丁胺卡那霉素 (以下简称丁胺卡那霉素) 0.2g/ml，上海延安制药厂，960401；硫酸小诺霉素(以下简称小诺霉素) 60mg/2ml，浙江温州制药厂，930519；硫酸链霉素(以下简称链霉素)，粉针剂，1克/支，上海四药股份有限公司，960227-5；盐酸大观霉素，又称淋必治(以下简称大观霉素)，粉针剂2克/支，upjohn 药厂比利时分厂，48AAU；氯霉素0.25g/2ml，浙江新昌制药股份有限公司，950419。以上诸药物均在有效期内使用。
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1.2 实验动物 昆明种小鼠及SD系大鼠均由温州医学院实验动物中心提供。
1.3 方法
1.3.1 五种氨基糖甙类抗生素与氯霉素联用急性毒性实验：小鼠220只，体重20.3 ±2.4g(
±s)雌雄各半，按表1随机均分11组。实验前禁食10h，自由饮水，给药途径为腹腔注射。如为联合用药组，则两药间隔1min分别从左、右侧腹腔注射。观察中毒症状，记录72小时内死亡鼠数，各组小鼠死亡率作χ2检验。
1.3.2 丁胺卡那霉素联用氯霉素对大鼠呼吸的影响：大鼠21只，体重188.2±21.1g(±s)，雌雄兼用，随机均分3组。Ⅰ组为氯霉素单用组，Ⅱ组为丁胺卡那霉素单用组，Ⅲ组为丁胺卡那霉素与氯霉素联用组。各组大鼠ip氨基甲酸乙酯lg.Kg-1麻醉，作股静脉插管，连接恒速输液泵，以备给药。用胸腔阻抗法，在四导记录仪上描记呼吸。Ⅰ组：ip 氯霉素250mg.kg-1。Ⅱ组：以0.06ml.min-1 速度恒速iv 20%丁胺卡那霉素； Ⅲ组ip氯霉素250mg.kg-1，10min后再以同速iv20%丁胺卡那霉素。观察各组大鼠呼吸情况，以呼吸停止为指标，记录各组大鼠呼吸停止时间，均数作t检验。
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2 结果
2.1 五种氨基糖甙类抗生素与氯霉素联用急性毒性实验 单用组小鼠给药后活动与平常无殊。而联合用药组的大多数动物均出现不同程度的中毒症状，如肌肉松驰，软弱无力，竖毛发绀，软瘫，转正反射消失，张口呼吸，最后因呼吸衰竭而死亡。实验结果见表1。
表1 氨基糖甙类单用和联用氯霉素的小鼠急性毒性(n=20) 组别
给药剂量
(mg.kg-1)
死亡鼠数
(只)
死亡率
(%)
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氯霉素单用组
375
0
0
小诺霉素单用组
600
1
5
氯霉素+小诺霉素
375+600
19
95**
丁胺卡那霉素单用组
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1500
1
5
氯霉素+丁胺卡那霉素
375+1500
20
100*
卡那霉素单用组
1250
0
0
氯霉素+卡那霉素
375+1250
, 百拇医药
20
100**
链霉素单用组
450
0
0
氯霉素+链霉素
375+450
20
100**
大观霉素单用组
3200
, 百拇医药 0
0
氯霉素+大观霉素
375+3200
18
90**
与单用组比较：**P<0.01
2.2 丁胺卡那霉素与氯霉素联用对大鼠呼吸的影响 单用氯霉素组呼吸平稳，节律匀称，没有出现死亡；丁胺卡那霉素单用组在连续恒速iv给药后，缓慢出现呼吸减慢、减弱，直至死亡；联合用药组呼吸停止的时间显著缩短。实验结果见表2。
表2 丁胺卡那霉素单用和联用氯霉素对大鼠呼吸的影响 组别
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实验动物数
呼吸停止时间(min)
氯霉素
7
丁胺卡那霉素
7
30.43±4.32
氯霉素+丁胺卡那霉素
7
9.57±2.4**
与丁胺卡那霉素组比较(均数作t检验)：** P<0.01
3 讨论
, 百拇医药
氨基糖甙类抗生素在化学结构、理化性质、药理作用及毒性反应等方面具有共性，对革兰氏阴性菌感染有佳效，被列为临床首选或备用药。在毒性反应方面，以神经肌肉接点的阻断作用尤为突出，往往影响呼吸，因呼吸肌麻痹而死亡。大观霉素是由链霉菌所产生的一种氨基环醇类抗生素，临床上归属于氨基甙类[4]。本实验结果提示，临床常用的五种氨基糖甙类抗生素与氯霉素联合应用有明显的增毒作用，小鼠死亡率显著提高，大鼠呼吸停止时间显著缩短，均可发生类似庆大霉素联用氯霉素的增毒作用。故临床用药时必须谨慎，警惕因增毒而引起的急性中毒。本实验为临床联合应用提供根据，对指导临床合理用药，有十分重要的实用价值。
致谢：陈志康教授给予指导。■
基金项目：温州市科委资助课题(编号：940332)
作者简介：林丹(1960-)，女，温州医学院药理教研室实验师，主要从事药理及农药毒理方面研究。
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参考文献：
[1] 陈志康.庆大霉素与氯霉素联用的增毒作用[J].药物流行病学杂志，1994，3(3)：125-28.
[2] 浙江省卫生厅文件.浙卫(1994)75号.关于不宜联用庆大霉素和氯霉素药物的通知[S].
[3] 温州市卫生局文件.温卫医(1993)191号.关于停止联用庆大霉素和氯霉素的通知[S].
[4] 容健材，廖锡麟编.新编实用药物手册[M].南京：东南大学出版社，1996.762.
收稿日期：1999-07-15, 百拇医药
单位：林丹(温州医学院药理教研室，温州，325027)；王爱华(温州医学院医政处，温州，325027)；胡国新(温州医学院药理教研室，温州，325027)
关键词：氨基糖甙类抗生素；氯霉素；联合应用；急性毒性
温州医学院学报000112 摘 要：目的：探讨五种氨基糖甙类抗生素 (卡那霉素、丁胺卡那霉素、小诺霉素、链霉素和大观霉素)联用氯霉素时的急性毒性。方法：通过小鼠急性毒性实验，观察五种氨基糖甙类抗生素单用及和氯霉素联用各组的中毒症状和死亡率；通过对大鼠呼吸的影响，观察丁胺卡那霉素联用氯霉素增毒作用。结果：五种氨基糖甙类抗生素和氯霉素联用时死亡率显著高于单用组(P<0.01)；丁胺卡那霉素与氯霉素联用组呼吸停止时间明显缩短(P<0.01)。结论：所试五种氨基糖甙类抗生素联用氯霉素时均可出现明显的增毒作用。
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分类号：R969.2 文献标识：A
文章编号：1000-2138(2000)01-0031-02
Acute toxicity by five aminoglycoside antibiotics with combined administration of chloramphenicol
LIN Dan
(Department of Pharmacology,Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027)
WANG Ai-hua HU Guo-xin
Abstract：Objective：To explore acute toxicity by 5 aminoglycoside antibiotics (Ranamycin, amikacin,micronamicin,streptomycin and spectionomycin) with combined administration of chloramphenicol .Methods：Poisonous syndroms and death rate in mice through administration of each of five aminoglycoside antibiotics alone and with combined administration of chloramphenicol were observed. The effect of amikacin with combined administration of chlorampheicol on the breath of rats was also observed.Results：The death rate of the group using 5 aminoglycoside antiboitics with combined administration of chloroamphenicol was significantly higher than administration of 5 aminoglycoside antiboitics alone (P<0.01). The time for breath stop in rats was significantly shorter in the group using Amikacin with combined administration of chloramphenicol than administration of amikacin alone (P<0.01).Conclusion：Rotentiation could be found when 5 aminoglycoside antibiotics were combined with administration of chloramphenicol.
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Key words：aminoglycoside antibiotics; chloramphenicol;combined administration; acute toxicity▲
庆大霉素和氯霉素联用的不合理性已有广泛的研究，两者联用时可出现明显的增毒作用[1]。为此，卫生部门已发文禁止两药联合应用[2，3]。对于与庆大霉素同属氨基糖甙类的其它抗生素，是否能与氯霉素联用就成了基层卫生人员十分关注的问题。本实验选取氨基糖甙类中五种较常用的抗生素，探讨其单用及和氯霉素联用时的急性毒性。
1 材料和方法
1.1 药品 硫酸卡那霉素 (以下简称卡那霉素) 1.5g/2ml,无锡市第四制药厂，940702；硫酸丁胺卡那霉素 (以下简称丁胺卡那霉素) 0.2g/ml，上海延安制药厂，960401；硫酸小诺霉素(以下简称小诺霉素) 60mg/2ml，浙江温州制药厂，930519；硫酸链霉素(以下简称链霉素)，粉针剂，1克/支，上海四药股份有限公司，960227-5；盐酸大观霉素，又称淋必治(以下简称大观霉素)，粉针剂2克/支，upjohn 药厂比利时分厂，48AAU；氯霉素0.25g/2ml，浙江新昌制药股份有限公司，950419。以上诸药物均在有效期内使用。
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1.2 实验动物 昆明种小鼠及SD系大鼠均由温州医学院实验动物中心提供。
1.3 方法
1.3.1 五种氨基糖甙类抗生素与氯霉素联用急性毒性实验：小鼠220只，体重20.3 ±2.4g(
±s)雌雄各半，按表1随机均分11组。实验前禁食10h，自由饮水，给药途径为腹腔注射。如为联合用药组，则两药间隔1min分别从左、右侧腹腔注射。观察中毒症状，记录72小时内死亡鼠数，各组小鼠死亡率作χ2检验。1.3.2 丁胺卡那霉素联用氯霉素对大鼠呼吸的影响：大鼠21只，体重188.2±21.1g(
±s)，雌雄兼用，随机均分3组。Ⅰ组为氯霉素单用组，Ⅱ组为丁胺卡那霉素单用组，Ⅲ组为丁胺卡那霉素与氯霉素联用组。各组大鼠ip氨基甲酸乙酯lg.Kg-1麻醉，作股静脉插管，连接恒速输液泵，以备给药。用胸腔阻抗法，在四导记录仪上描记呼吸。Ⅰ组：ip 氯霉素250mg.kg-1。Ⅱ组：以0.06ml.min-1 速度恒速iv 20%丁胺卡那霉素； Ⅲ组ip氯霉素250mg.kg-1，10min后再以同速iv20%丁胺卡那霉素。观察各组大鼠呼吸情况，以呼吸停止为指标，记录各组大鼠呼吸停止时间，均数作t检验。, 百拇医药
2 结果
2.1 五种氨基糖甙类抗生素与氯霉素联用急性毒性实验 单用组小鼠给药后活动与平常无殊。而联合用药组的大多数动物均出现不同程度的中毒症状，如肌肉松驰，软弱无力，竖毛发绀，软瘫，转正反射消失，张口呼吸，最后因呼吸衰竭而死亡。实验结果见表1。
表1 氨基糖甙类单用和联用氯霉素的小鼠急性毒性(n=20) 组别
给药剂量
(mg.kg-1)
死亡鼠数
(只)
死亡率
(%)
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氯霉素单用组
375
0
0
小诺霉素单用组
600
1
5
氯霉素+小诺霉素
375+600
19
95**
丁胺卡那霉素单用组
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1500
1
5
氯霉素+丁胺卡那霉素
375+1500
20
100*
卡那霉素单用组
1250
0
0
氯霉素+卡那霉素
375+1250
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20
100**
链霉素单用组
450
0
0
氯霉素+链霉素
375+450
20
100**
大观霉素单用组
3200
, 百拇医药 0
0
氯霉素+大观霉素
375+3200
18
90**
与单用组比较：**P<0.01
2.2 丁胺卡那霉素与氯霉素联用对大鼠呼吸的影响 单用氯霉素组呼吸平稳，节律匀称，没有出现死亡；丁胺卡那霉素单用组在连续恒速iv给药后，缓慢出现呼吸减慢、减弱，直至死亡；联合用药组呼吸停止的时间显著缩短。实验结果见表2。
表2 丁胺卡那霉素单用和联用氯霉素对大鼠呼吸的影响 组别
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实验动物数
呼吸停止时间(min)
氯霉素
7
丁胺卡那霉素
7
30.43±4.32
氯霉素+丁胺卡那霉素
7
9.57±2.4**
与丁胺卡那霉素组比较(均数作t检验)：** P<0.01
3 讨论
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氨基糖甙类抗生素在化学结构、理化性质、药理作用及毒性反应等方面具有共性，对革兰氏阴性菌感染有佳效，被列为临床首选或备用药。在毒性反应方面，以神经肌肉接点的阻断作用尤为突出，往往影响呼吸，因呼吸肌麻痹而死亡。大观霉素是由链霉菌所产生的一种氨基环醇类抗生素，临床上归属于氨基甙类[4]。本实验结果提示，临床常用的五种氨基糖甙类抗生素与氯霉素联合应用有明显的增毒作用，小鼠死亡率显著提高，大鼠呼吸停止时间显著缩短，均可发生类似庆大霉素联用氯霉素的增毒作用。故临床用药时必须谨慎，警惕因增毒而引起的急性中毒。本实验为临床联合应用提供根据，对指导临床合理用药，有十分重要的实用价值。
致谢：陈志康教授给予指导。■
基金项目：温州市科委资助课题(编号：940332)
作者简介：林丹(1960-)，女，温州医学院药理教研室实验师，主要从事药理及农药毒理方面研究。
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参考文献：
[1] 陈志康.庆大霉素与氯霉素联用的增毒作用[J].药物流行病学杂志，1994，3(3)：125-28.
[2] 浙江省卫生厅文件.浙卫(1994)75号.关于不宜联用庆大霉素和氯霉素药物的通知[S].
[3] 温州市卫生局文件.温卫医(1993)191号.关于停止联用庆大霉素和氯霉素的通知[S].
[4] 容健材，廖锡麟编.新编实用药物手册[M].南京：东南大学出版社，1996.762.
收稿日期：1999-07-15, 百拇医药