可乐必妥在肺结核短程化疗中的作用
作者：杨乡雪
单位：杨乡雪(温州市结核病防治所,浙江 温州 325003)
关键词：结核；肺；可乐必妥；药物治疗
温州医学院学报000237 [摘 要] 目的:评价可乐必妥在肺结核短程化疗中的疗效。 方法:把入选病例随机分成三组，用含可乐必妥的短化方案与不含可乐必妥的短化方案进行对照。 结果:含可乐必妥的短化方案2个月末痰菌阴转率为97.2%，病灶明显吸收率为77.8%，空洞闭合率为95.2%，且未见明显的副反应。结论:可乐必妥不失为临床上一个新的有效的、安全的抗结核药物。
[中图分类号] R521;R987.3 [文献标识码] B [文章编号] 1000-2138(2000)02-0164-02
最近WHO指出：结核病袭击了社会的各阶层，已成为年轻人、成年人及人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者的主要杀手。加之耐多药结核病的迅速增多与流行，当前急需开发和研究新的防治方法与药物[1]。本文对氟喹诺酮类药物可乐必妥(Cravit)治疗肺结核的有效性和安全性进行探索，用含可乐必妥的短化方案与不含可乐必妥的短化方案进行临床疗效对比观察，来说明可乐必妥在肺结核短程化疗中的作用，现报告如下。
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1 材料和方法
1.1 一般资料 本组共218例，男138例，女80例，男女之比1.7:1，年龄18～65岁，平均28岁，疗程6个月。选例标准：凡痰厚涂片镜检抗酸杆菌阳性，经正侧位胸片、CT断层确定为病灶活动的初次复发肺结核患者；非孕妇，无心、肝、肾、眼、耳疾患及尘肺、精神病、癫痫病史。
1.2 治疗方案及方法 ①选用药物：采用日本第一制药株式会社生产的可乐必妥(左氧氟沙星)Cravit(Levofloxacin),批准文号：(96)卫药准字：J-91号；汕头金石制药总厂生产的异烟肼(H，INH)，批准文号：粤卫药准字(1996)第306081号；上海延安制药厂生产的利福平(R，RFP)，批准文号：沪卫药准字(1995)第019029号；沈阳红旗制药有限公司生产的吡嗪酰胺片(Z，PZA)，批准文号：辽卫药准字(1996)第002230号；华北制药股份有限公司生产的硫酸链霉素(S，SM)，批准文号：冀卫药准字(1995)第000010号；杭州民生药厂生产的乙胺丁醇(E，EMB)，批准文号：浙卫药准字(1996)第151801号。②药物剂量及用法：INH 0.3g/d、RFP(体重<50kg为0.45g/d，体重>50kg为0.6g/d)、PZA1.25g/d 、EMB 0.75g/d、SM 0.75g/d、Cravit 0.3g/d。除SM 0.75g/d一次肌注外，余均为晨起空腹一次顿服。入选病例随机分为以下各组：Ⅰ组2Cravit-HR-Z/4HR；Ⅱ组2SHRZ/4HR；Ⅲ组2EHRZ/4HR；各组均在全程管理下门诊抗结核治疗。
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1.3 观察指标
1.3.1 痰检：治疗前痰厚涂片镜检连续3次，治疗中每半月查痰1次，均由本所专业化验人员依统一标准检测至疗程结束，以后每3个月查痰1次，随访1年。
1.3.2 X线检查：治疗前、治疗满2个月及疗程结束时各摄正位胸片及胸部CT检查一次。
1.3.3 血尿常规：治疗前及治疗中每半月查1次。肝、肾功能：治疗前及治疗中每月查1次，肝功能异常者每半月复查1次。
1.3.4 每日记录药物副作用，统计用药天数。凡连续停药超过2周或累积停药超过3周，按退组处理。共有6例退组，退组原因：①药物副作用3例(SM过敏1例，INH过敏1例，EMB过敏1例)；②因经济原因自行停药2例；③合并曲球菌手术1例。
2 结果
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2.1 治疗效果 肺结核短程化疗以痰菌阴转作为判断近远期疗效的第一指标，已为众所公认[2，3]。我们以连续2个月痰菌阴性之后不再出现阳性作阴性论。Ⅰ组72例，第2个月末阴转70例(97.2%)，第6个月末阴转72例(100.0%)；Ⅱ组72例，第2个月末阴转68例(94.4%)，第6个月末阴转70例(97.2%)；Ⅲ组68例，第2个月末阴转64例(94.1
%)，第6个月末阴转66例(97.1%)。满疗程时痰菌阴转率各组间比较统计学差异无显著性意义(P>0.05)。随访1年，末见复阳病例。X线改变：治疗前后的X线改变，参照1982年全国结核病防治学术会议的《肺结核化学疗法》中疗效考核规定进行判断[4]。212例满疗程时病灶无一例恶化。各组病灶全吸加显吸的显效率依次为77.8%(56/72)、75.0%(54/72)、76.5%(52/68)，差异无显著性(P>0.05)。
212例中有一个或多个空洞者117例，至疗程结束时Ⅰ组42例空洞患者闭合40例；Ⅱ组36例空洞患者闭合34例；Ⅲ组39例空洞患者闭合37例，空洞闭合率分别为95.2%、94.4%和94.9%。
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2.2 药物副反应 治疗中Ⅰ组1例、Ⅱ组1例、Ⅲ组2例谷丙氨酸转氨酶(ALT)一过性升高(50U左右)，但均未停药，给保肝治疗后肝功能恢复正常。Ⅰ组1例因Cravit引起头晕，Ⅲ组1例食欲下降，经对症处理后症状逐渐消失。Ⅱ组中1例因SM过敏，Ⅲ组中1例因EMB过敏而退组。各组无肾功能、血、尿常规异常。
3 讨论
氟喹诺酮类药物是近年来发展十分迅速的抗菌药物，由于引进品种增多及快速国产化，目前在我国临床应用已很普遍[5]。国外学者对其抗结核菌作用及治疗结核病的效果研究颇多[6]；国内有关研究报道尚少。而可乐必妥(Cravit，左氧氟沙星)是日本第一制药株式会社1986年开发研制的氟喹诺酮类药物，是氧氟沙星(ofloxamcin)的L型光学异构体，主要作用机理是通过作用于细菌的DNA旋转酶A亚单位，从而抑制细菌DNA的复制和转录，达到抗菌作用。其抗菌力一般是氧氟沙星的2倍；对肺结核有肯定的疗效[7]。陆宇等[8]研究表明：单次顿服左氧氟沙星300mg的血峰浓度为(2.87±0.55)μg/ml，远远超过结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)，且吸收迅速，分布广泛，持续作用时间长，24小时血药浓度仍达(0.21±0.07)μg/ml，在此用药方法下，以上这些特点都有利于结核病患者的治疗。而且该药抗结核菌作用与标准抗结核药物之间无明显交叉耐药性[9]。
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1990年全国结核病流行抽样调查的资料说明全国大部分地区的结核病控制，即涂阳肺结核的化疗治疗不够理想。有高达84.3%的病例是在没有任何组织管理下治疗和仅有20.7%的病例能达到正规治疗[10]。复发结核患者占每年新登记结核的15%～20%[11]。目前，在实际工作中以及WHO推荐的国家结核病规划中，对于复发肺结核的治疗多采用较强的复治方案[12]。其理由是可能产生了继发耐药。为此我们将可乐必妥(左氧氟沙星)联合其他抗结核药物用于初次复发涂阳肺结核患者的治疗。通过3组短程化疗方案临床疗效对比研究说明，含可乐必妥(左氧氟沙星)的短程化疗方案2月末痰菌阴转率为97.2%；至疗程结束痰菌阴转率为100.0%，病灶全吸加显吸的显效率为77.8%，空洞闭合率95.2%，这对及时控制传染源有重大意义；与WHO推荐的标准短化方案2S(E)HRZ/4HR统计学差异无显著性(P>0.05)，且未见明显的副反应。这表明可乐必妥(左氧氟沙星)是治疗肺结核的有效的、安全的药物。同时说明含可乐必妥(左氧氟沙星)的短化方案具有可行性、安全性及有效性的特点，无疑为复发菌阳患者及由于不能耐受抗结核药物副反应，肝肾功能异常的肺结核患者的治疗提供了又一新药；鉴于氟喹诺酮类药物之间存在交叉耐药，所以一开始就选用较氧氟沙星抗菌性强、副作用少的可乐必妥(左氧氟沙星)也是十分必要的[8]。
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作者简介：杨乡雪(1964-)，男，浙江温州人，温州市结核病防治所主治医师。
参考文献
[1] 王英年，刘瑞贞，赵宗阁，等. 肺结核患者T淋巴细胞亚群、红细胞免疫功能与核仁组成区相关嗜银蛋白的关系及临床意义[J]. 中华结核和呼吸杂志，1998，21(8)：500-503.
[2] Fox W. The Current Status of shore-course chemotherapy[J]. Bull In Union Tuberc,1978,53:268.
[3] 严碧涯.结核病的短程化学疗法[J].国外医学呼吸系统分册，1982，(2)：2.
[4] 1982年全国结核病防治学术会议.肺结核化学疗法[J].中华结核和呼吸系统疾病杂志，1982，5：381.
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[5] 刘又宁.浅议应用氟喹诺酮类抗菌药物治疗呼吸系感染的利弊[J].中华结核和呼吸杂志，1998，21(2)：69.
[6] 唐神结.某些新型抗生素抗分枝杆菌作用的研究近况[J].中国防痨杂志，1994，16(2)：87.
[7] Heifets LB, Lindodm Levg PJ. Bacteriostatics and bactericidal activity of CPFX and OFLX against M. tuberculosis and M. avium complex[J].Tubercle,1987,68:267.
[8] 陆宇，朱莉贞，段连山，等.左氧氟沙星的抗结核作用研究[J].中华结核和呼吸杂志，2000，23(1)：50-54.
[9] Piersimoni C, Mobiducci V, Bornigca S , et al. In vitro activity of the new quinolone Lomefloxacin against mycobacteria tuberculosis[J].Am Rev Respir Dis,1992,146:1445.
, 百拇医药
[10] 阚冠卿，张立兴，屠德华，等.积极开展结核菌原发耐药性趋势的连续观察[J]. 中国防痨杂志，1994，16(1)：1-2.
[11] 胡惠义，张彩敏，武安德，等.对初次复发肺结核化疗的探讨[J].中华结核和呼吸杂志，1999，22(11)：683.
[12] World Health Organization. Treatment of tuberculosis-Guid-
elines for national programmes[M].Geneva:WHO,1993.5-43.
收稿日期：2000-01-06
修回日期：2000-02-14, http://www.100md.com
单位：杨乡雪(温州市结核病防治所,浙江 温州 325003)
关键词：结核；肺；可乐必妥；药物治疗
温州医学院学报000237 [摘 要] 目的:评价可乐必妥在肺结核短程化疗中的疗效。 方法:把入选病例随机分成三组，用含可乐必妥的短化方案与不含可乐必妥的短化方案进行对照。 结果:含可乐必妥的短化方案2个月末痰菌阴转率为97.2%，病灶明显吸收率为77.8%，空洞闭合率为95.2%，且未见明显的副反应。结论:可乐必妥不失为临床上一个新的有效的、安全的抗结核药物。
[中图分类号] R521;R987.3 [文献标识码] B [文章编号] 1000-2138(2000)02-0164-02
最近WHO指出：结核病袭击了社会的各阶层，已成为年轻人、成年人及人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染者的主要杀手。加之耐多药结核病的迅速增多与流行，当前急需开发和研究新的防治方法与药物[1]。本文对氟喹诺酮类药物可乐必妥(Cravit)治疗肺结核的有效性和安全性进行探索，用含可乐必妥的短化方案与不含可乐必妥的短化方案进行临床疗效对比观察，来说明可乐必妥在肺结核短程化疗中的作用，现报告如下。
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1 材料和方法
1.1 一般资料 本组共218例，男138例，女80例，男女之比1.7:1，年龄18～65岁，平均28岁，疗程6个月。选例标准：凡痰厚涂片镜检抗酸杆菌阳性，经正侧位胸片、CT断层确定为病灶活动的初次复发肺结核患者；非孕妇，无心、肝、肾、眼、耳疾患及尘肺、精神病、癫痫病史。
1.2 治疗方案及方法 ①选用药物：采用日本第一制药株式会社生产的可乐必妥(左氧氟沙星)Cravit(Levofloxacin),批准文号：(96)卫药准字：J-91号；汕头金石制药总厂生产的异烟肼(H，INH)，批准文号：粤卫药准字(1996)第306081号；上海延安制药厂生产的利福平(R，RFP)，批准文号：沪卫药准字(1995)第019029号；沈阳红旗制药有限公司生产的吡嗪酰胺片(Z，PZA)，批准文号：辽卫药准字(1996)第002230号；华北制药股份有限公司生产的硫酸链霉素(S，SM)，批准文号：冀卫药准字(1995)第000010号；杭州民生药厂生产的乙胺丁醇(E，EMB)，批准文号：浙卫药准字(1996)第151801号。②药物剂量及用法：INH 0.3g/d、RFP(体重<50kg为0.45g/d，体重>50kg为0.6g/d)、PZA1.25g/d 、EMB 0.75g/d、SM 0.75g/d、Cravit 0.3g/d。除SM 0.75g/d一次肌注外，余均为晨起空腹一次顿服。入选病例随机分为以下各组：Ⅰ组2Cravit-HR-Z/4HR；Ⅱ组2SHRZ/4HR；Ⅲ组2EHRZ/4HR；各组均在全程管理下门诊抗结核治疗。
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1.3 观察指标
1.3.1 痰检：治疗前痰厚涂片镜检连续3次，治疗中每半月查痰1次，均由本所专业化验人员依统一标准检测至疗程结束，以后每3个月查痰1次，随访1年。
1.3.2 X线检查：治疗前、治疗满2个月及疗程结束时各摄正位胸片及胸部CT检查一次。
1.3.3 血尿常规：治疗前及治疗中每半月查1次。肝、肾功能：治疗前及治疗中每月查1次，肝功能异常者每半月复查1次。
1.3.4 每日记录药物副作用，统计用药天数。凡连续停药超过2周或累积停药超过3周，按退组处理。共有6例退组，退组原因：①药物副作用3例(SM过敏1例，INH过敏1例，EMB过敏1例)；②因经济原因自行停药2例；③合并曲球菌手术1例。
2 结果
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2.1 治疗效果 肺结核短程化疗以痰菌阴转作为判断近远期疗效的第一指标，已为众所公认[2，3]。我们以连续2个月痰菌阴性之后不再出现阳性作阴性论。Ⅰ组72例，第2个月末阴转70例(97.2%)，第6个月末阴转72例(100.0%)；Ⅱ组72例，第2个月末阴转68例(94.4%)，第6个月末阴转70例(97.2%)；Ⅲ组68例，第2个月末阴转64例(94.1
%)，第6个月末阴转66例(97.1%)。满疗程时痰菌阴转率各组间比较统计学差异无显著性意义(P>0.05)。随访1年，末见复阳病例。X线改变：治疗前后的X线改变，参照1982年全国结核病防治学术会议的《肺结核化学疗法》中疗效考核规定进行判断[4]。212例满疗程时病灶无一例恶化。各组病灶全吸加显吸的显效率依次为77.8%(56/72)、75.0%(54/72)、76.5%(52/68)，差异无显著性(P>0.05)。
212例中有一个或多个空洞者117例，至疗程结束时Ⅰ组42例空洞患者闭合40例；Ⅱ组36例空洞患者闭合34例；Ⅲ组39例空洞患者闭合37例，空洞闭合率分别为95.2%、94.4%和94.9%。
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2.2 药物副反应 治疗中Ⅰ组1例、Ⅱ组1例、Ⅲ组2例谷丙氨酸转氨酶(ALT)一过性升高(50U左右)，但均未停药，给保肝治疗后肝功能恢复正常。Ⅰ组1例因Cravit引起头晕，Ⅲ组1例食欲下降，经对症处理后症状逐渐消失。Ⅱ组中1例因SM过敏，Ⅲ组中1例因EMB过敏而退组。各组无肾功能、血、尿常规异常。
3 讨论
氟喹诺酮类药物是近年来发展十分迅速的抗菌药物，由于引进品种增多及快速国产化，目前在我国临床应用已很普遍[5]。国外学者对其抗结核菌作用及治疗结核病的效果研究颇多[6]；国内有关研究报道尚少。而可乐必妥(Cravit，左氧氟沙星)是日本第一制药株式会社1986年开发研制的氟喹诺酮类药物，是氧氟沙星(ofloxamcin)的L型光学异构体，主要作用机理是通过作用于细菌的DNA旋转酶A亚单位，从而抑制细菌DNA的复制和转录，达到抗菌作用。其抗菌力一般是氧氟沙星的2倍；对肺结核有肯定的疗效[7]。陆宇等[8]研究表明：单次顿服左氧氟沙星300mg的血峰浓度为(2.87±0.55)μg/ml，远远超过结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)，且吸收迅速，分布广泛，持续作用时间长，24小时血药浓度仍达(0.21±0.07)μg/ml，在此用药方法下，以上这些特点都有利于结核病患者的治疗。而且该药抗结核菌作用与标准抗结核药物之间无明显交叉耐药性[9]。
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1990年全国结核病流行抽样调查的资料说明全国大部分地区的结核病控制，即涂阳肺结核的化疗治疗不够理想。有高达84.3%的病例是在没有任何组织管理下治疗和仅有20.7%的病例能达到正规治疗[10]。复发结核患者占每年新登记结核的15%～20%[11]。目前，在实际工作中以及WHO推荐的国家结核病规划中，对于复发肺结核的治疗多采用较强的复治方案[12]。其理由是可能产生了继发耐药。为此我们将可乐必妥(左氧氟沙星)联合其他抗结核药物用于初次复发涂阳肺结核患者的治疗。通过3组短程化疗方案临床疗效对比研究说明，含可乐必妥(左氧氟沙星)的短程化疗方案2月末痰菌阴转率为97.2%；至疗程结束痰菌阴转率为100.0%，病灶全吸加显吸的显效率为77.8%，空洞闭合率95.2%，这对及时控制传染源有重大意义；与WHO推荐的标准短化方案2S(E)HRZ/4HR统计学差异无显著性(P>0.05)，且未见明显的副反应。这表明可乐必妥(左氧氟沙星)是治疗肺结核的有效的、安全的药物。同时说明含可乐必妥(左氧氟沙星)的短化方案具有可行性、安全性及有效性的特点，无疑为复发菌阳患者及由于不能耐受抗结核药物副反应，肝肾功能异常的肺结核患者的治疗提供了又一新药；鉴于氟喹诺酮类药物之间存在交叉耐药，所以一开始就选用较氧氟沙星抗菌性强、副作用少的可乐必妥(左氧氟沙星)也是十分必要的[8]。
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作者简介：杨乡雪(1964-)，男，浙江温州人，温州市结核病防治所主治医师。
参考文献
[1] 王英年，刘瑞贞，赵宗阁，等. 肺结核患者T淋巴细胞亚群、红细胞免疫功能与核仁组成区相关嗜银蛋白的关系及临床意义[J]. 中华结核和呼吸杂志，1998，21(8)：500-503.
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[7] Heifets LB, Lindodm Levg PJ. Bacteriostatics and bactericidal activity of CPFX and OFLX against M. tuberculosis and M. avium complex[J].Tubercle,1987,68:267.
[8] 陆宇，朱莉贞，段连山，等.左氧氟沙星的抗结核作用研究[J].中华结核和呼吸杂志，2000，23(1)：50-54.
[9] Piersimoni C, Mobiducci V, Bornigca S , et al. In vitro activity of the new quinolone Lomefloxacin against mycobacteria tuberculosis[J].Am Rev Respir Dis,1992,146:1445.
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[10] 阚冠卿，张立兴，屠德华，等.积极开展结核菌原发耐药性趋势的连续观察[J]. 中国防痨杂志，1994，16(1)：1-2.
[11] 胡惠义，张彩敏，武安德，等.对初次复发肺结核化疗的探讨[J].中华结核和呼吸杂志，1999，22(11)：683.
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