高能聚焦超声热疗临床前实验研究何
作者：申戌 熊六林 姚松森 于晋生 兰江 玉秋红 屈国孝
单位：北京医科大学人民医院应用碎石技术研究所，北京 100034
关键词：高能聚焦超声热疗☆；超声疗法；肿瘤；治疗；高温；诱发
北京医科大学学报990628 摘 要 目的:了解高能聚焦超声热疗的升温效应和生物效应及安全性。方法:分别以活体猪肾及肝、膀胱、结肠壁、卵巢、大血管作为靶组织进行体外聚焦热疗(focused extracorporeal pyrotherapy, FEP)实验,观察靶区温度升高、温度分布和靶组织热疗后的病理改变。结果:FEP可在活体猪肾、肝等组织内形成一大于70℃的局限性高温区,FEP后靶组织的病理过程为坏死、液化、纤维化。结论:高能聚焦超声热疗可用于机载B超可探及的腹、盆腔实体肿瘤的治疗。
中国图书资料分类法分类号 R730.56-332
, 百拇医药
The preclinical research of high intensity focused ultrasound
HE Shen-Xu， XIONG Liu-Lin, YAO Song-Sen, YU Jin-Sheng, LAN Jiang, YU Qiu-Hong, et al
(Applied Research Institute of Lithotripsy,People's Hospital， Beijing Medical University, Beijing 100034)
MeSH High intensity focused ultrasound☆ Ultrasonic therapy Neoplasms/ther Hyperthermia, induced
, 百拇医药 ABSTRACT Objective: To evaluate the thermal effect, bioeffect and safety of FEP. Methods: Studies on pig's kidney, liver, bladder, colon, ovary and large vessels in vivo, the thermal effect of FEP， distribution of temperature and pathologic changes after FEP were observed. Results: Local high temperatures(>70℃)were observed in pig's kidney, liver in vivo. The pathologic changes of target tissues after FEP were necrosis, liquidizatin and fibrosis. Conclusion: FEP can be used to treat solid tumors detected by located B ultrasound in abdomen and pelvis.
, http://www.100md.com
(J Beijing Med Univ, 1999,31:573-576)
高能聚焦超声热疗(high intensity focused ultrasound, HIFU)又称体外聚焦热疗(focused extracorporeal pyrotherapy, FEP)，是通过体外发射的高能超声在体内聚焦形成一个大于70℃局限高温区,从而达到杀灭体内肿瘤的目的。1996年6月,我所自行研制成功FEP-BY01型聚焦超声肿瘤治疗机,本文对其升温效应、生物效应和安全性进行了临床前实验研究,全文报告如下。
1 材料与方法
1.1 材料
FEP-BY01型高能聚焦超声肿瘤治疗机，输入功率为0.5～2.0 kW,超声频率为1.04 MHz,采用CONCEPT B超定位；定位器精度为±1 mm；WRNK-101型针状热电耦温度传感器,头端直径1.0 mm,响应时间0.3 s,反应时间0.7 s，量程0～150 ℃。
, 百拇医药
1.2 实验对象
普通杂种猪,20～30 kg,性别不限,静脉注射2%(质量比)戊巴比妥钠(每千克体重1 ml)麻醉。
1.3 升温效应实验
单次辐照的升温效应:将传感器头端固定于焦点,治疗腔注满脱气水,采用1 kW功率,分别进行0.1、0.2、0.3、0.4、1.0 s单次辐照,用函数记录仪描记升温曲线。
活猪肾、肝的累积升温效应及焦域区温度场分布测定:预先将4支温度传感器均匀地固定在定位器上,开腹显露右侧肾,FEP时取右侧卧位,传感器经切口直接插入肾实质内,并使第1根传感器尖端与焦点重合,第2～4根传感器尖端分别位于焦点外6.8 mm、13.6 mm、20.4 mm,辐照条件为输入功率(P)1 kW,单元发射时间(t1)0.13 s,占空时间(t2)0.3s,发射次数(T)1000次,同时监测4个传感器的温度变化。活体肝的累积升温效应和焦域区温度测定与肾相同。
, 百拇医药
1.4 FEP生物效应实验
肾FEP实验:活猪18头,麻醉后取侧卧位,焦斑设在一侧肾下极的实质中部。辐照条件：P为1 kW, t1为0.13s, t2为0.3s，T为1000～3000次, 分别于FEP后即刻，24、48h，1、2、3、4、5周切除该侧肾送病理,同时将焦斑区肾组织细胞行台盼蓝染色,计数细胞染色率,以肾正常组织为对照。
肝FEP实验:活猪19头,FEP时取俯卧位,焦斑设在肝下缘。辐照条件：P为1 kW, t1为0.13s, t2为0.3s，T为700～3000次, 分别于FEP后即刻、24h、48h、1周、2周、3周、4周、5周切除焦斑区肝组织送病理,以肝正常组织为对照。
膀胱壁FEP实验:将焦斑设在一头猪的膀胱左侧壁, 取俯卧位。辐照条件：P为1 kW, t1为0.13s, t2为0.3s，T为500次,FEP后3周手术切除焦斑区膀胱壁送病理。
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卵巢FEP试验：猪3头，取俯卧位，焦斑设在卵巢中央。辐照条件：P为1 kW, t1为0.13s, t2为0.3s，T为1000次，分别于FEP后即刻与3、10周切除卵巢送病理。
离体肾癌FEP实验:将当日切除的人体肾混合细胞癌(直径约40 mm)固定在发射器焦点上进行模拟治疗。辐照条件：P为1 kW, t1为30s, t2为5s，T为5次,治疗后即刻剖开肿瘤,进行肉眼观察测量,然后送病理。
结肠壁FEP实验:将一头猪麻醉后开腹,直接将焦点对准升结肠壁进行辐照。辐照条件：P为1 kW, t1为0.13s, t2为0.3s，T为800次,FEP后即刻切取结肠壁送检。再将另一头猪先用手术方法将升结肠远近两端扎紧,刺入胃管,洗去肠腔内粪便和气体后,将其注满生理盐水,然后将焦点对准升结肠壁,以同样条件辐照,FEP后即刻观察焦斑区结肠壁变化,去除结扎带后关腹,3周后再开腹检查,并将焦斑区结肠壁送病理。
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腹腔内大血管FEP实验:分别以两头猪的腹主动脉、肾动脉、髂动脉和下腔静脉为焦点进行FEP实验,动物取俯卧位。辐照条件：P为1 kW, t1为0.13s, t2为0.3s，T为2000次。FEP后即刻剖腹观察有无出血及血管壁变化,然后关腹,3周后再次剖腹检查,并将焦点处血管壁切送病理。
2 结果
2.1 升温效应实验结果
在水中采用不同时间的单次辐照时,峰值温度分别为49℃、67℃、77℃、82℃、88℃、107℃,基础水温为30℃,温升量与单元时间呈正相关。活体猪肾的累积升温效应及焦域区温度分布见图1,焦点最高峰值温度在100℃左右,大约出现在辐照50次左右,此后是一个较平坦的降温过程,但仍维持在70℃以上,这种逐渐降温过程一方面可能由于肾组织被加热的范围逐渐增大导致热扩散加快,另一方面可能由于肾组织不断加热导致声阻抗改变、声衰减加重所致。离焦点6.8 mm处温度曲线在60℃左右,13.6 mm处温度曲线在45℃～50℃左右,20.4 mm处温度曲线在40℃左右。活体肝累积升温效应及焦域区温度分布与活体肾相似,但焦点处峰值温度在80℃左右,这可能是由于肋骨阻挡了部分超声波,使得有效辐射能量下降。
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t, time; θ, celsius temperature.
图1 FEP过程中活体猪肾焦点区域温度分布曲线
Figure 1 The distributive thermal curve of focus
area of pig's kidney in vivo in FEP
2.2 FEP生物效应实验结果
FEP对活体猪肾的生物效应:FEP即刻部分猪肾焦斑区出现直径5～16 mm瓜子形白斑,病理报告为肾实质内凝固性坏死,原结构消失,伴小血肿及炎性反应,部分猪肾焦斑区未见阳性肉眼改变,病理检查也未见异常,但FEP后靶区肾组织细胞台盼蓝染色率为64%～83%,24 h均为100%,而正常肾细胞均不染色。FEP后24～48 h,镜下见焦斑区肾组织片状坏死、液化和炎性反应,肾小管上皮细胞出现核缩、核凝现象,说明FEP所致细胞死亡形式除凝固性坏死之外，还有变性坏死。1～2周后出现小空洞,空洞最大直径4～10 mm,肾周围被纤维结缔组织粘连，3～4周后焦斑区出现纤维化(图2)。
, 百拇医药
图2 FEP后3周，猪肾焦斑区病理
改变表现为坏死、肉芽和纤维化 HE×40
Figure 2 The histologic changes of the focal area in pig's
kidney demonstrated necrosis、 granuloma and fibrosis HE×40
FEP对活体肝组织的生物效应:FEP后即刻见焦斑区肝被膜淤血或呈白斑,白斑大小为6 mm×5 mm×5 mm～15 mm×13 mm×10 mm,镜下见肝小叶血管扩张、淤血、片状不规则变性、坏死,24 h～1周焦斑区肝组织出现片状坏死、出血和炎性反应,2～3周焦斑中心出现直径约10 mm空洞,空洞周围出现纤维化,4～5周焦斑区肝组织逐渐被纤维结缔组织代替。
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FEP对膀胱壁的生物效应:FEP后3周在膀胱左侧壁外有直径约30 mm粘连区域,膀胱壁病理切片为严重瘢痕和肉芽组织,合并局灶性坏死与感染，未发生穿孔。
FEP对卵巢的生物效应：FEP后即刻卵巢表面呈青紫色，剖面滤泡状结构紊乱，局部有多发硬结，镜下见滤泡内有大量脱落细胞及变性细胞浸润，3周后显示细胞核缩、核凝，10周后整个卵巢纤维化。
FEP对结肠壁的生物效应:FEP后即刻未去除肠内容物的结肠壁可见一10 mm×20 mm白斑,病理示靶区结肠壁全层凝固性坏死。而在去除肠内容物后,焦点处结肠壁浆膜面颜色稍发白,3周后发现焦斑区形成粘连包块,未发现结肠坏死及穿孔。
离体肾癌辐照结果:离体肾癌辐照后在肿瘤实质内可见一直径18 mm硬结,镜下见大片凝固性坏死,伴有融解(图3)。细胞融解是由于过量超声辐照所致。
, 百拇医药
图3 人类离体肾混合细胞癌FEP后即刻见焦斑区
大片凝固性坏死伴融解 HE×40
Figure 3 The immediately finds of human renal mixed
carcinoma in vitro demonstrated large area
necrosis and lysis in focal area HE×40
FEP对大血管的影响: FEP后即刻,焦点处血管壁颜色稍变白,周围轻度充血,腹腔内未见出血,3周后形成粘连包块,易于剥脱，镜下血管壁未见异常。
2.3 FEP副作用
, 百拇医药 本实验有两头猪FEP后在超声路径皮肤上产生直径20 mm紫斑,2周后消失，其辐照次数为3 000次。另有一头猪肝FEP时发现胃小弯区有一直径50 mm胃壁青紫区,切开胃时发现胃粘膜紊乱、出血,胃内充满稠厚食物。此实验是经腹斜入路,超声波斜向通过胃到达肝,考虑可能由于胃内容物的声阻抗和吸收率不同,形成阻抗相差较大的界面所致。
3 讨论
HIFU不同于传统意义上的高温治疗，其焦斑区温度在70℃以上，目前已在前列腺肥大、膀胱癌治疗方面取得初步临床效果[1～4]。本文结果显示，采用FEP-BY01型高能超声聚焦肿瘤治疗机，可在大动物猪的活体肾、肝上产生70℃以上的高温区，并可将肾、肝、卵巢等脏器的正常组织细胞杀死。HIFU所致细胞死亡表现为细胞融解、凝固坏死和变性坏死三种形式，其机制可能与高能聚焦超声的热效应、空化效应和机械效应有关[5]。正常脏器组织热杀灭后的病理过程为坏死、液化和纤维化。本文系列实验靶组织采用了大动物正常内脏组织，而没有采用大动物的种植癌或人工诱变癌组织，这是由于大动物种植癌效率极低而人工诱变癌周期长，耗资大，成功率不高；另外超声波在癌组织中造成的温升量远高于正常同类组织[5]。因此作者认为，FEP-BY01型高能超声聚焦肿瘤治疗机可用于机载B超可探及的腹、盆腔实体肿瘤的治疗。
, 百拇医药
FEP能否造成胃肠道损伤及胃肠道肿瘤能否采用FEP方法治疗，肿瘤在热坏死、脱落之后会不会穿孔，一直是临床医师十分关心的问题。作者在对结肠、膀胱壁进行实验时发现，靶区浆膜层在热疗后均与周围纤维组织密切粘连，且随着观察日数延长，粘连愈发紧密牢固，这种粘连现象被作者称为“超声热焊接现象”，并预测由于这种“超声热焊接现象”的存在，将会导致肠壁肿瘤在热致死亡脱落之后，肠壁仍将受到一个完整的纤维壳保护，有可能避免穿孔，实验中也未发生胃肠道穿孔事件，提示FEP技术有可能用于胃肠道肿瘤的治疗，有待今后进一步研究。同时，胃损伤结果也提示，在进行腹部实体肿瘤治疗前应进行充分的胃肠道准备，使超声路径上的胃肠道内尽量不含气体和胃肠内容物。
FEP所致70℃以上的高温会不会烧坏血管，造成大出血？在全部上百次动物实验中，没有发现一例动物有内出血现象。作者又有意识地将焦点聚在大、中血管壁上进行足量辐照，结果除个别动物血管壁外面有大网膜轻度粘连外，其余均未见异常。对这种现象的解释只有一个，即血管内涌动的血流将热量带走，因此血管壁升温不明显，不会造成大血管破裂出血。
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热疗对肿瘤组织的杀灭效果取决于温度的高低及暴露时间的长短，本实验采用热电耦温度传感器在大动物内脏取得的温度值及温度场范围对临床治疗肿瘤有重要参考价值。但由于人体影响声热转换的因素很多，如不同的脏器、不同的体层厚度、不同的体层结构、不同的血流等，不同的测温手段所测温度值也有差异，同时，焦点温度还与输入功率、单元发射时间、占空时间、辐照次数等参数有关，因此在临床治疗肿瘤过程中又不能完全依靠上述实验数据。然而在临床上进行多点穿刺测温又很不现实，因而如何进行无创测温是临床上亟待解决的课题，也是目前的一大世界性难题。
参考文献
1 Vallancien G, Harouni M, Veillon B, et al. Focused extracorporeal pyrotherapy: feasibility study in man, J Endourol, 1992,6:173-180
, 百拇医药 2 Bithrie R, Foster RS, Sanghvi NT, et al. High intensity focused ultrasound for treatment of benign prostatic hyperplasia: early United States clinical experience. J Urol, 1994,151:1271-1275
3 Valancien G, Chartier KE, Bataile N, et al. Focused extracorporeal pyrotherapy. Eur Urol, 1993,23(suppl 1):48
4 Vallancien G, Harouni M, Guillonneau B, et al. Ablation of superficial bladder tumors with focused extracorporeal pyrotherapy. Urol, 1996, 47:204-207
5 冯 若，汪荫堂主编.超声治疗学.北京：中国医药科技出版社，1994. 38-41,192
(1999-08-31收稿), 百拇医药
单位：北京医科大学人民医院应用碎石技术研究所，北京 100034
关键词：高能聚焦超声热疗☆；超声疗法；肿瘤；治疗；高温；诱发
北京医科大学学报990628 摘 要 目的:了解高能聚焦超声热疗的升温效应和生物效应及安全性。方法:分别以活体猪肾及肝、膀胱、结肠壁、卵巢、大血管作为靶组织进行体外聚焦热疗(focused extracorporeal pyrotherapy, FEP)实验,观察靶区温度升高、温度分布和靶组织热疗后的病理改变。结果:FEP可在活体猪肾、肝等组织内形成一大于70℃的局限性高温区,FEP后靶组织的病理过程为坏死、液化、纤维化。结论:高能聚焦超声热疗可用于机载B超可探及的腹、盆腔实体肿瘤的治疗。
中国图书资料分类法分类号 R730.56-332
, 百拇医药
The preclinical research of high intensity focused ultrasound
HE Shen-Xu， XIONG Liu-Lin, YAO Song-Sen, YU Jin-Sheng, LAN Jiang, YU Qiu-Hong, et al
(Applied Research Institute of Lithotripsy,People's Hospital， Beijing Medical University, Beijing 100034)
MeSH High intensity focused ultrasound☆ Ultrasonic therapy Neoplasms/ther Hyperthermia, induced
, 百拇医药 ABSTRACT Objective: To evaluate the thermal effect, bioeffect and safety of FEP. Methods: Studies on pig's kidney, liver, bladder, colon, ovary and large vessels in vivo, the thermal effect of FEP， distribution of temperature and pathologic changes after FEP were observed. Results: Local high temperatures(>70℃)were observed in pig's kidney, liver in vivo. The pathologic changes of target tissues after FEP were necrosis, liquidizatin and fibrosis. Conclusion: FEP can be used to treat solid tumors detected by located B ultrasound in abdomen and pelvis.
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(J Beijing Med Univ, 1999,31:573-576)
高能聚焦超声热疗(high intensity focused ultrasound, HIFU)又称体外聚焦热疗(focused extracorporeal pyrotherapy, FEP)，是通过体外发射的高能超声在体内聚焦形成一个大于70℃局限高温区,从而达到杀灭体内肿瘤的目的。1996年6月,我所自行研制成功FEP-BY01型聚焦超声肿瘤治疗机,本文对其升温效应、生物效应和安全性进行了临床前实验研究,全文报告如下。
1 材料与方法
1.1 材料
FEP-BY01型高能聚焦超声肿瘤治疗机，输入功率为0.5～2.0 kW,超声频率为1.04 MHz,采用CONCEPT B超定位；定位器精度为±1 mm；WRNK-101型针状热电耦温度传感器,头端直径1.0 mm,响应时间0.3 s,反应时间0.7 s，量程0～150 ℃。
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1.2 实验对象
普通杂种猪,20～30 kg,性别不限,静脉注射2%(质量比)戊巴比妥钠(每千克体重1 ml)麻醉。
1.3 升温效应实验
单次辐照的升温效应:将传感器头端固定于焦点,治疗腔注满脱气水,采用1 kW功率,分别进行0.1、0.2、0.3、0.4、1.0 s单次辐照,用函数记录仪描记升温曲线。
活猪肾、肝的累积升温效应及焦域区温度场分布测定:预先将4支温度传感器均匀地固定在定位器上,开腹显露右侧肾,FEP时取右侧卧位,传感器经切口直接插入肾实质内,并使第1根传感器尖端与焦点重合,第2～4根传感器尖端分别位于焦点外6.8 mm、13.6 mm、20.4 mm,辐照条件为输入功率(P)1 kW,单元发射时间(t1)0.13 s,占空时间(t2)0.3s,发射次数(T)1000次,同时监测4个传感器的温度变化。活体肝的累积升温效应和焦域区温度测定与肾相同。
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1.4 FEP生物效应实验
肾FEP实验:活猪18头,麻醉后取侧卧位,焦斑设在一侧肾下极的实质中部。辐照条件：P为1 kW, t1为0.13s, t2为0.3s，T为1000～3000次, 分别于FEP后即刻，24、48h，1、2、3、4、5周切除该侧肾送病理,同时将焦斑区肾组织细胞行台盼蓝染色,计数细胞染色率,以肾正常组织为对照。
肝FEP实验:活猪19头,FEP时取俯卧位,焦斑设在肝下缘。辐照条件：P为1 kW, t1为0.13s, t2为0.3s，T为700～3000次, 分别于FEP后即刻、24h、48h、1周、2周、3周、4周、5周切除焦斑区肝组织送病理,以肝正常组织为对照。
膀胱壁FEP实验:将焦斑设在一头猪的膀胱左侧壁, 取俯卧位。辐照条件：P为1 kW, t1为0.13s, t2为0.3s，T为500次,FEP后3周手术切除焦斑区膀胱壁送病理。
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卵巢FEP试验：猪3头，取俯卧位，焦斑设在卵巢中央。辐照条件：P为1 kW, t1为0.13s, t2为0.3s，T为1000次，分别于FEP后即刻与3、10周切除卵巢送病理。
离体肾癌FEP实验:将当日切除的人体肾混合细胞癌(直径约40 mm)固定在发射器焦点上进行模拟治疗。辐照条件：P为1 kW, t1为30s, t2为5s，T为5次,治疗后即刻剖开肿瘤,进行肉眼观察测量,然后送病理。
结肠壁FEP实验:将一头猪麻醉后开腹,直接将焦点对准升结肠壁进行辐照。辐照条件：P为1 kW, t1为0.13s, t2为0.3s，T为800次,FEP后即刻切取结肠壁送检。再将另一头猪先用手术方法将升结肠远近两端扎紧,刺入胃管,洗去肠腔内粪便和气体后,将其注满生理盐水,然后将焦点对准升结肠壁,以同样条件辐照,FEP后即刻观察焦斑区结肠壁变化,去除结扎带后关腹,3周后再开腹检查,并将焦斑区结肠壁送病理。
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腹腔内大血管FEP实验:分别以两头猪的腹主动脉、肾动脉、髂动脉和下腔静脉为焦点进行FEP实验,动物取俯卧位。辐照条件：P为1 kW, t1为0.13s, t2为0.3s，T为2000次。FEP后即刻剖腹观察有无出血及血管壁变化,然后关腹,3周后再次剖腹检查,并将焦点处血管壁切送病理。
2 结果
2.1 升温效应实验结果
在水中采用不同时间的单次辐照时,峰值温度分别为49℃、67℃、77℃、82℃、88℃、107℃,基础水温为30℃,温升量与单元时间呈正相关。活体猪肾的累积升温效应及焦域区温度分布见图1,焦点最高峰值温度在100℃左右,大约出现在辐照50次左右,此后是一个较平坦的降温过程,但仍维持在70℃以上,这种逐渐降温过程一方面可能由于肾组织被加热的范围逐渐增大导致热扩散加快,另一方面可能由于肾组织不断加热导致声阻抗改变、声衰减加重所致。离焦点6.8 mm处温度曲线在60℃左右,13.6 mm处温度曲线在45℃～50℃左右,20.4 mm处温度曲线在40℃左右。活体肝累积升温效应及焦域区温度分布与活体肾相似,但焦点处峰值温度在80℃左右,这可能是由于肋骨阻挡了部分超声波,使得有效辐射能量下降。
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t, time; θ, celsius temperature.
图1 FEP过程中活体猪肾焦点区域温度分布曲线
Figure 1 The distributive thermal curve of focus
area of pig's kidney in vivo in FEP
2.2 FEP生物效应实验结果
FEP对活体猪肾的生物效应:FEP即刻部分猪肾焦斑区出现直径5～16 mm瓜子形白斑,病理报告为肾实质内凝固性坏死,原结构消失,伴小血肿及炎性反应,部分猪肾焦斑区未见阳性肉眼改变,病理检查也未见异常,但FEP后靶区肾组织细胞台盼蓝染色率为64%～83%,24 h均为100%,而正常肾细胞均不染色。FEP后24～48 h,镜下见焦斑区肾组织片状坏死、液化和炎性反应,肾小管上皮细胞出现核缩、核凝现象,说明FEP所致细胞死亡形式除凝固性坏死之外，还有变性坏死。1～2周后出现小空洞,空洞最大直径4～10 mm,肾周围被纤维结缔组织粘连，3～4周后焦斑区出现纤维化(图2)。
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图2 FEP后3周，猪肾焦斑区病理
改变表现为坏死、肉芽和纤维化 HE×40
Figure 2 The histologic changes of the focal area in pig's
kidney demonstrated necrosis、 granuloma and fibrosis HE×40
FEP对活体肝组织的生物效应:FEP后即刻见焦斑区肝被膜淤血或呈白斑,白斑大小为6 mm×5 mm×5 mm～15 mm×13 mm×10 mm,镜下见肝小叶血管扩张、淤血、片状不规则变性、坏死,24 h～1周焦斑区肝组织出现片状坏死、出血和炎性反应,2～3周焦斑中心出现直径约10 mm空洞,空洞周围出现纤维化,4～5周焦斑区肝组织逐渐被纤维结缔组织代替。
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FEP对膀胱壁的生物效应:FEP后3周在膀胱左侧壁外有直径约30 mm粘连区域,膀胱壁病理切片为严重瘢痕和肉芽组织,合并局灶性坏死与感染，未发生穿孔。
FEP对卵巢的生物效应：FEP后即刻卵巢表面呈青紫色，剖面滤泡状结构紊乱，局部有多发硬结，镜下见滤泡内有大量脱落细胞及变性细胞浸润，3周后显示细胞核缩、核凝，10周后整个卵巢纤维化。
FEP对结肠壁的生物效应:FEP后即刻未去除肠内容物的结肠壁可见一10 mm×20 mm白斑,病理示靶区结肠壁全层凝固性坏死。而在去除肠内容物后,焦点处结肠壁浆膜面颜色稍发白,3周后发现焦斑区形成粘连包块,未发现结肠坏死及穿孔。
离体肾癌辐照结果:离体肾癌辐照后在肿瘤实质内可见一直径18 mm硬结,镜下见大片凝固性坏死,伴有融解(图3)。细胞融解是由于过量超声辐照所致。
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图3 人类离体肾混合细胞癌FEP后即刻见焦斑区
大片凝固性坏死伴融解 HE×40
Figure 3 The immediately finds of human renal mixed
carcinoma in vitro demonstrated large area
necrosis and lysis in focal area HE×40
FEP对大血管的影响: FEP后即刻,焦点处血管壁颜色稍变白,周围轻度充血,腹腔内未见出血,3周后形成粘连包块,易于剥脱，镜下血管壁未见异常。
2.3 FEP副作用
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3 讨论
HIFU不同于传统意义上的高温治疗，其焦斑区温度在70℃以上，目前已在前列腺肥大、膀胱癌治疗方面取得初步临床效果[1～4]。本文结果显示，采用FEP-BY01型高能超声聚焦肿瘤治疗机，可在大动物猪的活体肾、肝上产生70℃以上的高温区，并可将肾、肝、卵巢等脏器的正常组织细胞杀死。HIFU所致细胞死亡表现为细胞融解、凝固坏死和变性坏死三种形式，其机制可能与高能聚焦超声的热效应、空化效应和机械效应有关[5]。正常脏器组织热杀灭后的病理过程为坏死、液化和纤维化。本文系列实验靶组织采用了大动物正常内脏组织，而没有采用大动物的种植癌或人工诱变癌组织，这是由于大动物种植癌效率极低而人工诱变癌周期长，耗资大，成功率不高；另外超声波在癌组织中造成的温升量远高于正常同类组织[5]。因此作者认为，FEP-BY01型高能超声聚焦肿瘤治疗机可用于机载B超可探及的腹、盆腔实体肿瘤的治疗。
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FEP能否造成胃肠道损伤及胃肠道肿瘤能否采用FEP方法治疗，肿瘤在热坏死、脱落之后会不会穿孔，一直是临床医师十分关心的问题。作者在对结肠、膀胱壁进行实验时发现，靶区浆膜层在热疗后均与周围纤维组织密切粘连，且随着观察日数延长，粘连愈发紧密牢固，这种粘连现象被作者称为“超声热焊接现象”，并预测由于这种“超声热焊接现象”的存在，将会导致肠壁肿瘤在热致死亡脱落之后，肠壁仍将受到一个完整的纤维壳保护，有可能避免穿孔，实验中也未发生胃肠道穿孔事件，提示FEP技术有可能用于胃肠道肿瘤的治疗，有待今后进一步研究。同时，胃损伤结果也提示，在进行腹部实体肿瘤治疗前应进行充分的胃肠道准备，使超声路径上的胃肠道内尽量不含气体和胃肠内容物。
FEP所致70℃以上的高温会不会烧坏血管，造成大出血？在全部上百次动物实验中，没有发现一例动物有内出血现象。作者又有意识地将焦点聚在大、中血管壁上进行足量辐照，结果除个别动物血管壁外面有大网膜轻度粘连外，其余均未见异常。对这种现象的解释只有一个，即血管内涌动的血流将热量带走，因此血管壁升温不明显，不会造成大血管破裂出血。
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热疗对肿瘤组织的杀灭效果取决于温度的高低及暴露时间的长短，本实验采用热电耦温度传感器在大动物内脏取得的温度值及温度场范围对临床治疗肿瘤有重要参考价值。但由于人体影响声热转换的因素很多，如不同的脏器、不同的体层厚度、不同的体层结构、不同的血流等，不同的测温手段所测温度值也有差异，同时，焦点温度还与输入功率、单元发射时间、占空时间、辐照次数等参数有关，因此在临床治疗肿瘤过程中又不能完全依靠上述实验数据。然而在临床上进行多点穿刺测温又很不现实，因而如何进行无创测温是临床上亟待解决的课题，也是目前的一大世界性难题。
参考文献
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(1999-08-31收稿), 百拇医药