始创药物及剂型研究
作者：王夔
单位：北京大学药学院化学生物系，北京 100083
关键词：药物设计；新型药物；剂型研究
北京医科大学学报000301 中图分类号：R914.2 文献标识码：A
文章编号：1000-1530(2000)03-0193-05
The way to explore novel drugs and dosages
WANG Kui
(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100083, China)
, 百拇医药
ABSTRACT The perspective of developments of drugs or dosages depends on novel ideas and development of novel approaches. In the present paper, the fields and orientations leading to new therapeutic agents and the new approaches are suggested.
KEY WORDS Drug design; Novel drug; Dosage form research▲
1 始创药物研究的意义和方向
药物是特殊产品。一是因为药品生产具有国际性和垄断性。创造出一种不可代替的新药，便可迅速占领全球市场。二是因为它是关系人民健康和生产力、战斗力强弱的极其重要的物资。一个国家的基本药物的供给、生产如果大部分掌握在外国人手里，则在和平时期，受到国际资本的盘剥，在战争或大灾害时期更要受制于人。因此，世界强国无不从战略的高度，从基础研究开始，独立自主地开发新药。十几年来，我国的新药研究、生产和供应面临严重的挑战。知识产权问题冲击了以仿制为主的原有制药工业，而过去创新研究又很薄弱，所以不得不引入外国技术和产品。由于它们与外国资本是两位一体的，所以经过几年的转轨，虽然解决了相当一部分药品的供应问题，但是由于我们自己没有独立创造的新型药物和制剂，所以我国的制药工业面临极大困境。如果长期处于让外国人创新，我们引进的状态，不仅在经济上损失极大，而且让外国技术和产品占领基本用药市场，遇有非常情况，便会被外国人卡住脖子。因此，有识之士呼吁支持始创药物研究，开发有始创性的药物，也去占领国际市场。应看到我们的新药研究仍然是跟踪国际上已经有的药物或已经有的基本结构。在目前拼实力、拼速度的时候，我们靠这种方式很难赶在人家的前面。始创药物研究必需有新思路和新方法。
, 百拇医药
分析疾病发生、发展和治疗的历史，可以看出一个趋势，即在过去多半个世纪中，药物研究的辉煌成绩主要是针对传染病防治的细菌(和病毒)的杀伤和抑制而开发的化学药物和抗生素。当传染病的威胁大大减弱之后，人们又面临肿瘤、心血管病、骨质疏松、白内障以及后来发现的艾滋病等所谓的慢性病、退行性疾病以及免疫缺陷病等的威胁；人类活动造成的环境污染使从饮食来源的慢性中毒加速了，也加剧了这类疾病的发展；以上成为今后药物需求的主要方面。另一方面，多少年来，没有太大地改变原有药物研究的思路和方法，即千方百计地研究治疗用药，而忽视预防用药。现有所谓预防用药大多数是营养药和所谓预防百病的“药物”，而不是针对某类疾病的预防用药。认真研究疾病发生、发展的机制，研究有针对性的预防药物是一个发现始创药物的源泉。例如对慢性炎症患者使用的预防癌变的药物，对糖尿病患者预防白内障的药物，以及预防骨质疏松、龋齿的药物，预防缺血后再灌注造成心血管急性损伤的药物等等，不胜枚举。
2 国内外始创药物研究现状分析
, 百拇医药 国外新药研制中非常重视始创药物的研究。因为，对药厂来说，一个始创药物的成功可以垄断国际市场，赢得惊人的利润。对一个国家来说，拥有若干能占领全球市场的药品，便可有资本购买国外技术，可把自己的药业转变成国际性资本，真正地打入世界。但是我国至今还没有一个称得上世界性的始创药物。而外国为什么能够不断推出始创药物?原因有：
(1)他们极其重视从源头做起，从基础做起。极其重视从生命科学捕捉新进展，开阔新思路、新设想，做试探性研究。
(2)外国研究者和企业界联手可以尽快把实验室基础研究成果转化为商品。其中有两个环节最为吃力，但很重要。一是临床前和临床试验研究，一是制剂研究。他们十分重视如何把一个有疗效的化合物变成有实际疗效的制剂的研究。外国资本为什么能够进口我们的原料药，用它们做成制剂再返销给我们?为什么绝大多数合资药厂仅仅用制剂技术就能以十倍的价格卖它们的产品?就是因为制剂先进。
(3)研究方法学上的不断创新是外国药厂竞争力强的主要原因之一。例如组合化学主要是制药公司的研究室搞出来的。这些技术在研究时相互保密，一经发表，便已经是落后的技术。想拾人牙慧，永远跟不上。
, 百拇医药
我们都很清楚开创新型药物是使我国新药研究、开发走出困境的必由之路。但是迄今为止多数工作仍然秉着短期观点，寄希望偶然发现，很少从源头的基本问题做起，很少以始创药物为目标研究。因此，大多数工作采用仿制合成或(中药)提取-筛选这条传统途径，以发现先导化合物为第一目的，以结构改造为手段。实践表明，这种途径命中率低、效率低、而且仅仅靠结构改造就想解决活性与毒性的矛盾是很困难的。虽然，后来发展的定量构效关系研究以及计算机辅助设计都曾经引起新的希望，但是人们慢慢认识到这也不是开拓始创的新型药物的良好途径。开创新型药物关键在于新思路、新途径和新方法。我们过去的工作大多数以某种结构或治疗某种疾病的药物为目标，忽视对创新的方法学研究。为此，应该开展系统性的多学科交叉的合作研究，以期有所创新和突破。当然，在研究发展新思路、新方法的同时，必然会产生新药物，同时也只有产生了创新的药物才能证明提出的方法和途径是可行的。
3 研究始创性药物的几个方面
创造新药要有新的思路和方法。多少年来习用的化学家合成、药理学家筛选的方法是在多半个世纪之前对病理、药理过程还缺少分子水平认识的情况下形成的做法。随着学科的发展，这种做法已不再适合。当今的始创性药物的研究应该由生物学科、医学基础学科、药物化学、药学、计算机学、临床医学紧密结合下，从以下几个方面进行：
, 百拇医药
3.1 以病理过程的分子机制为基础寻找新型药物
采取基础医药学研究结合的方法，从疾病发生、发展过程的主要环节中发现起关键作用的生物分子，根据它的结构与功能及其参加的反应，设计和它(或它在反应中形成的中间物)相关或类似的化合物，以提高命中率。例如核酸、活性肽和寡糖等的相关物和类似物；或者从病理过程中找出调控或纠正某一关键环节的生理过程，从而提出新的药理作用，如细胞凋亡、细胞分化以及基因表达的调控剂等等。也可从新型生物效应寻找新型药物。
3.2 寻找靶分子对药物做更有针对性的设计
寻找靶分子是发现新药的决定性条件，通过发现体内的生物活性大分子和克隆某些功能基因和疾病基因，得到相应的蛋白。这些蛋白可能是酶或受体亚型，或某些活性因子。在研究它们结构的基础上以计算机辅助进行分子设计。
3.3 从药物的代谢物中寻找新型药物
, 百拇医药
由于有些药物不是在体内起作用的物质，而是前药，实际起作用的是它的代谢生成物。因此，从代谢物中寻找作用于靶点或影响靶反应的关键代谢物，从中筛选新型药物有可能加快筛选速度，提高命中率。
3.4 用新研究思路和方法研究中药，特别是从复方中寻找新型药物
在研究中吸收中医临床经验，但不只为证明传统中医药的理论和临床实践，也不只是为了发现和解释中医药的规律，特别是对多药合用的经验规律。应着重研究多种组分共存时的化学反应和反应产物，筛选活性组分。如使用多肽库和核酸库来筛选中药及中药复方中的成分。从不同层次阐明多组分在疾病治疗中相互配合的机制。
3.5 预防用药的研究
预防医学和预防药物已经有了新的概念和内容。它不是营养性预防，而是有针对性的预防医学。如对慢性炎症患者预防癌变，对老年人的退行性疾病的预防，对免疫功能低下的患者的预防性治疗等等。为此，要在研究有关病理过程(特别是细胞层次和分子层次的事件)的基础上，找出调控或纠正的环节，以发现新药。例如影响细胞分化及增殖的物质用于预防炎症转化为癌。通过调节骨化过程以预防骨质疏松，龋齿等等。
, 百拇医药
3.6 新型药用材料和新型制剂的研究
外国药厂打入我国制药业和药物市场首先用的是制剂技术。我们的制剂技术落后。同样的药用化合物，用先进的材料制成先进的制剂，疗效就会大大提高，毒、副作用就会大大降低，使用就会更加方便。如果想使制药工业走出低谷，必需研究新型制剂。而制剂落后的关键是药用材料的落后。所以必需下大力气开发新的剂型和研究制剂中的基础科学和材料等问题。要和创新药物一样寻找新思路、新方法和新材料。从化合物的分子层次的药理活性到制剂的治疗效果，在很大程度上依赖于把剂型当作具有高级结构的材料来研究。
3.7 研究中药复方的作用机制的方法学
近年来，药学领域研究者都非常注意中药复方研究，但是采用什么样的研究方法和途径是能否得到成果，取得成功的关键。由于多年来，传统中医药学研究与传统植物化学加药理筛选的中药研究各执着于自己的思想和方法，未能找到一条把二者结合起来的途径。在这种基础上开展的中药复方研究一个是走向中成药加工科学化，一个是走向从复方提取物中分离有效成分。实际上，若从创造始创药物来说这两者都是困难的。因此，我们除了在上面几项内容中都包含天然物(其中大多数是中草药来源的)外，特别要提出研究如何从中药复方中寻找始创药物的方法学研究。
, 百拇医药
以上几项内容未必涵盖今后研究始创药物的所有途径。还要本着鼓励开拓新思路、新方法学研究的精神安排新药研究工作。
另外，还要注意初露苗头的无机药物以及我们有资源优势的药物和药用材料(如甲壳素、海藻酸等等)的研究。
4 研究途径
4.1 以提高筛选速度和命中率为目的的研究途径
这个途径是把生物学、化学(组合化学为主)和高效计算机科学结合起来，以提高筛选速度和命中率的新途径。
有3个信息来源作为开拓新药途径的上游：
(1)已有药物(和有化学结构的化合物)的结构-活性关系的总结；
(2)病理过程的生物学和化学事件的相互关系；
, 百拇医药
(3)新的生物靶和新的药理作用。
具体研究内容包括以下工作：
(1)用组合化学的思路和方法研究新药。特别注意：小分子、天然物改造、适合组合化学的反应[温和条件以及同条件下等量合成、组合化学载体和无载体组合化学合成]，其它组合化学方法的开拓。组合化学必需与大规模、快速、广泛筛选技术同步。应重视计算机上进行初筛的研究。
(2)从生理过程和病理过程提出可能的作用原理和可能药物结构(如生物活性多肽和寡糖的类似物，核苷酸的类似物等)。
(3)计算机辅助结构总结及结构设计：对靶分子不清楚或无靶分子的药物进行计算机结构归纳。
(4)对药物和有关化合物的体内代谢过程进行体内及体外研究，总结代谢产物的结构规律和转化反应的规律。充分利用计算机的总结能力，归纳转化过程的规律，试图在总结的基础上，能够对代谢物结构做理论预测。
, http://www.100md.com
这几点的关系可用如下的框图来表示。
4.2 提高药物的有效性与降低毒性
(1)分子层次的研究 研究药物对靶分子的分子识别，位点识别，或立体化学识别，包括手性识别，构象识别。计算机辅助研究药物分子与靶分子局部结构的互补、药物分子与细胞分子以上层次结构的相互作用的结构识别作用。目的是找出、提高与特定靶分子的特定结构作用的特异性。
(2)膜层次的研究 包括膜识别。如硫酸化的右旋糖苷、杂多酸……带多负电荷的聚合物种的抗病毒作用。
还包括在对跨膜和跨屏障分子机制研究基础上提出促进跨膜运送的新方法和利用对膜的选择性通透，使药物停留在特定靶部位。研究在细胞表面“打洞”或其它提高选择性通透性的新方法。
, 百拇医药
(3)细胞层次的研究 对细胞周期的调控。对细胞的增殖、分化、死亡的作用，主要是诱导分化和凋亡。
(4)一种化合物的活性/毒性两面性的化学本质及影响因素(例如hormesis)，找出决定两面性的条件，如剂量。
4.3 可控制剂的研究
这一部分是极其重要的方法学研究，应打开几条新途径，如利用可生物降解的天然高分子材料制成新的药用制剂，建立适于活性大分子或中药成分的新剂型等。为此，应从基础入手。
(1)分子层次
对药物分子进行结构修饰达到控释及控制浓度的目的。
研究药用高分子的构效关系，设计特定用途的高分子材料，合成与筛选等。与药物研究相似。
, 百拇医药
我国丰产天然高分子材料的化学修饰和它们用作药用材料的研究。
(2)分子以上层次的研究
调控药物释放和有效浓度的药物载体的研究。载体(固相和高分子)的结构，特别是高级结构对药物结合与释放以及在体内运载性质的影响。
剂型的高级结构与功能的关系研究。如微球、脂质体以及片剂的内部及表面结构与疗效的关系，结构改造等。注意靶向性、分级或选择性释放功能、体内可降解载体等。重视合成的和天然的高分子，也重视有机-无机复合材料的研究。
活性大分子制剂的研究。解决活性肽、反义核酸等大分子的跨膜(及跨屏障)转运、体内外稳定性以及体内运送的问题。要从物质的跨膜运送的化学机制、膜通透性的调控、对水解反应的抑制等基本问题进行研究。在此基础上，研究如何利用优化给药形式及制剂形式从而解决上述问题。
, 百拇医药
4.4 预防用药研究
预防药物研究重点在于两方面：一是包括肿瘤、心血管病、早老性痴呆等老年退行性病；一是防病毒感染。
(1)退行性疾病的预防用药 包括针对高危险患者的预防(如预防慢性胃炎的癌变，预防高血脂患者发展成动脉硬化及心肌梗死)和对老年病的病理过程的延缓。这些疾病的发生、发展有多种因素参与，而且由量变到质变有一发展过程。可以从以下几个方面进行研究：
分子层次的研究重点要放在活性氧物种清除剂和抑制剂。在研究自由基化学与生物学的基础上，总结构效关系。这项研究属于无靶分子或靶分子不清楚的药物，因此要以研究反应过程(自由基链反应)的启动、传递、放大、中断、终止等环节为基础，寻找安全有效的药物。还要注意细胞保护剂的研究。
从细胞层次来研究，应重点研究调节细胞过程的药物。包括对细胞增殖、分化、死亡以及细胞周期起抑制或促进作用的药物。
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注意从基因研究发现和设计预防药物。
(2)防病毒感染 如肝炎、艾滋病病毒。阻断病毒与细胞结合的化合物的结构与活性关系。为此要研究细胞表面物理化学特性，识别细胞和病毒表面的结构特点、药物的表面结合等。免疫学研究应予以重视，继续研究人工合成疫苗。
4.5 中药复方的活性表现中包含的化学和生物学原理
(1)在煎煮过程和代谢过程中发生的化学反应及反应产物的研究。从中归纳有效成分及各个成分之间的关系。
(2)为此需要研究多组分溶液中各成分的分离、鉴定及活性筛选。特别鼓励研究建立与使用中药的新筛选方法，如用生物靶“钓取”有效成分以及快速分离-筛选一体化技术。
(3)以矿物药为主要有效成分的复方中的控释以及控制浓度的原理。随着无机药物的复兴以及对毒性/活性两面性的新认识，具有我国特色的“不溶和难溶重金属矿物加有机配体”的复方模式有它们的规律和理论基础。它的阐明有助于对中药复方的现代化解释和运用。
总之，我们认为在正确研究学术思想的指导下，集中国内的优势队伍，相互协作，取长补短，如能与下游工程、企业的早期介入相结合，发挥我国中医、中药的优势，有可能改变我国始创药物研究的困境，有所突破，并逐步建立起我国医药研制的新体系。■
王夔(中国科学院院士)
收稿日期：2000-05-22, 百拇医药
单位：北京大学药学院化学生物系，北京 100083
关键词：药物设计；新型药物；剂型研究
北京医科大学学报000301 中图分类号：R914.2 文献标识码：A
文章编号：1000-1530(2000)03-0193-05
The way to explore novel drugs and dosages
WANG Kui
(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100083, China)
, 百拇医药
ABSTRACT The perspective of developments of drugs or dosages depends on novel ideas and development of novel approaches. In the present paper, the fields and orientations leading to new therapeutic agents and the new approaches are suggested.
KEY WORDS Drug design; Novel drug; Dosage form research▲
1 始创药物研究的意义和方向
药物是特殊产品。一是因为药品生产具有国际性和垄断性。创造出一种不可代替的新药，便可迅速占领全球市场。二是因为它是关系人民健康和生产力、战斗力强弱的极其重要的物资。一个国家的基本药物的供给、生产如果大部分掌握在外国人手里，则在和平时期，受到国际资本的盘剥，在战争或大灾害时期更要受制于人。因此，世界强国无不从战略的高度，从基础研究开始，独立自主地开发新药。十几年来，我国的新药研究、生产和供应面临严重的挑战。知识产权问题冲击了以仿制为主的原有制药工业，而过去创新研究又很薄弱，所以不得不引入外国技术和产品。由于它们与外国资本是两位一体的，所以经过几年的转轨，虽然解决了相当一部分药品的供应问题，但是由于我们自己没有独立创造的新型药物和制剂，所以我国的制药工业面临极大困境。如果长期处于让外国人创新，我们引进的状态，不仅在经济上损失极大，而且让外国技术和产品占领基本用药市场，遇有非常情况，便会被外国人卡住脖子。因此，有识之士呼吁支持始创药物研究，开发有始创性的药物，也去占领国际市场。应看到我们的新药研究仍然是跟踪国际上已经有的药物或已经有的基本结构。在目前拼实力、拼速度的时候，我们靠这种方式很难赶在人家的前面。始创药物研究必需有新思路和新方法。
, 百拇医药
分析疾病发生、发展和治疗的历史，可以看出一个趋势，即在过去多半个世纪中，药物研究的辉煌成绩主要是针对传染病防治的细菌(和病毒)的杀伤和抑制而开发的化学药物和抗生素。当传染病的威胁大大减弱之后，人们又面临肿瘤、心血管病、骨质疏松、白内障以及后来发现的艾滋病等所谓的慢性病、退行性疾病以及免疫缺陷病等的威胁；人类活动造成的环境污染使从饮食来源的慢性中毒加速了，也加剧了这类疾病的发展；以上成为今后药物需求的主要方面。另一方面，多少年来，没有太大地改变原有药物研究的思路和方法，即千方百计地研究治疗用药，而忽视预防用药。现有所谓预防用药大多数是营养药和所谓预防百病的“药物”，而不是针对某类疾病的预防用药。认真研究疾病发生、发展的机制，研究有针对性的预防药物是一个发现始创药物的源泉。例如对慢性炎症患者使用的预防癌变的药物，对糖尿病患者预防白内障的药物，以及预防骨质疏松、龋齿的药物，预防缺血后再灌注造成心血管急性损伤的药物等等，不胜枚举。
2 国内外始创药物研究现状分析
, 百拇医药 国外新药研制中非常重视始创药物的研究。因为，对药厂来说，一个始创药物的成功可以垄断国际市场，赢得惊人的利润。对一个国家来说，拥有若干能占领全球市场的药品，便可有资本购买国外技术，可把自己的药业转变成国际性资本，真正地打入世界。但是我国至今还没有一个称得上世界性的始创药物。而外国为什么能够不断推出始创药物?原因有：
(1)他们极其重视从源头做起，从基础做起。极其重视从生命科学捕捉新进展，开阔新思路、新设想，做试探性研究。
(2)外国研究者和企业界联手可以尽快把实验室基础研究成果转化为商品。其中有两个环节最为吃力，但很重要。一是临床前和临床试验研究，一是制剂研究。他们十分重视如何把一个有疗效的化合物变成有实际疗效的制剂的研究。外国资本为什么能够进口我们的原料药，用它们做成制剂再返销给我们?为什么绝大多数合资药厂仅仅用制剂技术就能以十倍的价格卖它们的产品?就是因为制剂先进。
(3)研究方法学上的不断创新是外国药厂竞争力强的主要原因之一。例如组合化学主要是制药公司的研究室搞出来的。这些技术在研究时相互保密，一经发表，便已经是落后的技术。想拾人牙慧，永远跟不上。
, 百拇医药
我们都很清楚开创新型药物是使我国新药研究、开发走出困境的必由之路。但是迄今为止多数工作仍然秉着短期观点，寄希望偶然发现，很少从源头的基本问题做起，很少以始创药物为目标研究。因此，大多数工作采用仿制合成或(中药)提取-筛选这条传统途径，以发现先导化合物为第一目的，以结构改造为手段。实践表明，这种途径命中率低、效率低、而且仅仅靠结构改造就想解决活性与毒性的矛盾是很困难的。虽然，后来发展的定量构效关系研究以及计算机辅助设计都曾经引起新的希望，但是人们慢慢认识到这也不是开拓始创的新型药物的良好途径。开创新型药物关键在于新思路、新途径和新方法。我们过去的工作大多数以某种结构或治疗某种疾病的药物为目标，忽视对创新的方法学研究。为此，应该开展系统性的多学科交叉的合作研究，以期有所创新和突破。当然，在研究发展新思路、新方法的同时，必然会产生新药物，同时也只有产生了创新的药物才能证明提出的方法和途径是可行的。
3 研究始创性药物的几个方面
创造新药要有新的思路和方法。多少年来习用的化学家合成、药理学家筛选的方法是在多半个世纪之前对病理、药理过程还缺少分子水平认识的情况下形成的做法。随着学科的发展，这种做法已不再适合。当今的始创性药物的研究应该由生物学科、医学基础学科、药物化学、药学、计算机学、临床医学紧密结合下，从以下几个方面进行：
, 百拇医药
3.1 以病理过程的分子机制为基础寻找新型药物
采取基础医药学研究结合的方法，从疾病发生、发展过程的主要环节中发现起关键作用的生物分子，根据它的结构与功能及其参加的反应，设计和它(或它在反应中形成的中间物)相关或类似的化合物，以提高命中率。例如核酸、活性肽和寡糖等的相关物和类似物；或者从病理过程中找出调控或纠正某一关键环节的生理过程，从而提出新的药理作用，如细胞凋亡、细胞分化以及基因表达的调控剂等等。也可从新型生物效应寻找新型药物。
3.2 寻找靶分子对药物做更有针对性的设计
寻找靶分子是发现新药的决定性条件，通过发现体内的生物活性大分子和克隆某些功能基因和疾病基因，得到相应的蛋白。这些蛋白可能是酶或受体亚型，或某些活性因子。在研究它们结构的基础上以计算机辅助进行分子设计。
3.3 从药物的代谢物中寻找新型药物
, 百拇医药
由于有些药物不是在体内起作用的物质，而是前药，实际起作用的是它的代谢生成物。因此，从代谢物中寻找作用于靶点或影响靶反应的关键代谢物，从中筛选新型药物有可能加快筛选速度，提高命中率。
3.4 用新研究思路和方法研究中药，特别是从复方中寻找新型药物
在研究中吸收中医临床经验，但不只为证明传统中医药的理论和临床实践，也不只是为了发现和解释中医药的规律，特别是对多药合用的经验规律。应着重研究多种组分共存时的化学反应和反应产物，筛选活性组分。如使用多肽库和核酸库来筛选中药及中药复方中的成分。从不同层次阐明多组分在疾病治疗中相互配合的机制。
3.5 预防用药的研究
预防医学和预防药物已经有了新的概念和内容。它不是营养性预防，而是有针对性的预防医学。如对慢性炎症患者预防癌变，对老年人的退行性疾病的预防，对免疫功能低下的患者的预防性治疗等等。为此，要在研究有关病理过程(特别是细胞层次和分子层次的事件)的基础上，找出调控或纠正的环节，以发现新药。例如影响细胞分化及增殖的物质用于预防炎症转化为癌。通过调节骨化过程以预防骨质疏松，龋齿等等。
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3.6 新型药用材料和新型制剂的研究
外国药厂打入我国制药业和药物市场首先用的是制剂技术。我们的制剂技术落后。同样的药用化合物，用先进的材料制成先进的制剂，疗效就会大大提高，毒、副作用就会大大降低，使用就会更加方便。如果想使制药工业走出低谷，必需研究新型制剂。而制剂落后的关键是药用材料的落后。所以必需下大力气开发新的剂型和研究制剂中的基础科学和材料等问题。要和创新药物一样寻找新思路、新方法和新材料。从化合物的分子层次的药理活性到制剂的治疗效果，在很大程度上依赖于把剂型当作具有高级结构的材料来研究。
3.7 研究中药复方的作用机制的方法学
近年来，药学领域研究者都非常注意中药复方研究，但是采用什么样的研究方法和途径是能否得到成果，取得成功的关键。由于多年来，传统中医药学研究与传统植物化学加药理筛选的中药研究各执着于自己的思想和方法，未能找到一条把二者结合起来的途径。在这种基础上开展的中药复方研究一个是走向中成药加工科学化，一个是走向从复方提取物中分离有效成分。实际上，若从创造始创药物来说这两者都是困难的。因此，我们除了在上面几项内容中都包含天然物(其中大多数是中草药来源的)外，特别要提出研究如何从中药复方中寻找始创药物的方法学研究。
, 百拇医药
以上几项内容未必涵盖今后研究始创药物的所有途径。还要本着鼓励开拓新思路、新方法学研究的精神安排新药研究工作。
另外，还要注意初露苗头的无机药物以及我们有资源优势的药物和药用材料(如甲壳素、海藻酸等等)的研究。
4 研究途径
4.1 以提高筛选速度和命中率为目的的研究途径
这个途径是把生物学、化学(组合化学为主)和高效计算机科学结合起来，以提高筛选速度和命中率的新途径。
有3个信息来源作为开拓新药途径的上游：
(1)已有药物(和有化学结构的化合物)的结构-活性关系的总结；
(2)病理过程的生物学和化学事件的相互关系；
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(3)新的生物靶和新的药理作用。
具体研究内容包括以下工作：
(1)用组合化学的思路和方法研究新药。特别注意：小分子、天然物改造、适合组合化学的反应[温和条件以及同条件下等量合成、组合化学载体和无载体组合化学合成]，其它组合化学方法的开拓。组合化学必需与大规模、快速、广泛筛选技术同步。应重视计算机上进行初筛的研究。
(2)从生理过程和病理过程提出可能的作用原理和可能药物结构(如生物活性多肽和寡糖的类似物，核苷酸的类似物等)。
(3)计算机辅助结构总结及结构设计：对靶分子不清楚或无靶分子的药物进行计算机结构归纳。
(4)对药物和有关化合物的体内代谢过程进行体内及体外研究，总结代谢产物的结构规律和转化反应的规律。充分利用计算机的总结能力，归纳转化过程的规律，试图在总结的基础上，能够对代谢物结构做理论预测。
, http://www.100md.com
这几点的关系可用如下的框图来表示。
4.2 提高药物的有效性与降低毒性
(1)分子层次的研究 研究药物对靶分子的分子识别，位点识别，或立体化学识别，包括手性识别，构象识别。计算机辅助研究药物分子与靶分子局部结构的互补、药物分子与细胞分子以上层次结构的相互作用的结构识别作用。目的是找出、提高与特定靶分子的特定结构作用的特异性。
(2)膜层次的研究 包括膜识别。如硫酸化的右旋糖苷、杂多酸……带多负电荷的聚合物种的抗病毒作用。
还包括在对跨膜和跨屏障分子机制研究基础上提出促进跨膜运送的新方法和利用对膜的选择性通透，使药物停留在特定靶部位。研究在细胞表面“打洞”或其它提高选择性通透性的新方法。
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(3)细胞层次的研究 对细胞周期的调控。对细胞的增殖、分化、死亡的作用，主要是诱导分化和凋亡。
(4)一种化合物的活性/毒性两面性的化学本质及影响因素(例如hormesis)，找出决定两面性的条件，如剂量。
4.3 可控制剂的研究
这一部分是极其重要的方法学研究，应打开几条新途径，如利用可生物降解的天然高分子材料制成新的药用制剂，建立适于活性大分子或中药成分的新剂型等。为此，应从基础入手。
(1)分子层次
对药物分子进行结构修饰达到控释及控制浓度的目的。
研究药用高分子的构效关系，设计特定用途的高分子材料，合成与筛选等。与药物研究相似。
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我国丰产天然高分子材料的化学修饰和它们用作药用材料的研究。
(2)分子以上层次的研究
调控药物释放和有效浓度的药物载体的研究。载体(固相和高分子)的结构，特别是高级结构对药物结合与释放以及在体内运载性质的影响。
剂型的高级结构与功能的关系研究。如微球、脂质体以及片剂的内部及表面结构与疗效的关系，结构改造等。注意靶向性、分级或选择性释放功能、体内可降解载体等。重视合成的和天然的高分子，也重视有机-无机复合材料的研究。
活性大分子制剂的研究。解决活性肽、反义核酸等大分子的跨膜(及跨屏障)转运、体内外稳定性以及体内运送的问题。要从物质的跨膜运送的化学机制、膜通透性的调控、对水解反应的抑制等基本问题进行研究。在此基础上，研究如何利用优化给药形式及制剂形式从而解决上述问题。
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4.4 预防用药研究
预防药物研究重点在于两方面：一是包括肿瘤、心血管病、早老性痴呆等老年退行性病；一是防病毒感染。
(1)退行性疾病的预防用药 包括针对高危险患者的预防(如预防慢性胃炎的癌变，预防高血脂患者发展成动脉硬化及心肌梗死)和对老年病的病理过程的延缓。这些疾病的发生、发展有多种因素参与，而且由量变到质变有一发展过程。可以从以下几个方面进行研究：
分子层次的研究重点要放在活性氧物种清除剂和抑制剂。在研究自由基化学与生物学的基础上，总结构效关系。这项研究属于无靶分子或靶分子不清楚的药物，因此要以研究反应过程(自由基链反应)的启动、传递、放大、中断、终止等环节为基础，寻找安全有效的药物。还要注意细胞保护剂的研究。
从细胞层次来研究，应重点研究调节细胞过程的药物。包括对细胞增殖、分化、死亡以及细胞周期起抑制或促进作用的药物。
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注意从基因研究发现和设计预防药物。
(2)防病毒感染 如肝炎、艾滋病病毒。阻断病毒与细胞结合的化合物的结构与活性关系。为此要研究细胞表面物理化学特性，识别细胞和病毒表面的结构特点、药物的表面结合等。免疫学研究应予以重视，继续研究人工合成疫苗。
4.5 中药复方的活性表现中包含的化学和生物学原理
(1)在煎煮过程和代谢过程中发生的化学反应及反应产物的研究。从中归纳有效成分及各个成分之间的关系。
(2)为此需要研究多组分溶液中各成分的分离、鉴定及活性筛选。特别鼓励研究建立与使用中药的新筛选方法，如用生物靶“钓取”有效成分以及快速分离-筛选一体化技术。
(3)以矿物药为主要有效成分的复方中的控释以及控制浓度的原理。随着无机药物的复兴以及对毒性/活性两面性的新认识，具有我国特色的“不溶和难溶重金属矿物加有机配体”的复方模式有它们的规律和理论基础。它的阐明有助于对中药复方的现代化解释和运用。
总之，我们认为在正确研究学术思想的指导下，集中国内的优势队伍，相互协作，取长补短，如能与下游工程、企业的早期介入相结合，发挥我国中医、中药的优势，有可能改变我国始创药物研究的困境，有所突破，并逐步建立起我国医药研制的新体系。■
王夔(中国科学院院士)
收稿日期：2000-05-22, 百拇医药