阿司匹林包衣脉冲片剂的研究
作者：范田园 王杰 魏树礼
单位：北京大学药学院药剂学研究室，北京 100083
关键词：脉冲片剂；阿司匹林；工艺学；制药
北京医科大学学报000311 [摘 要]目的：以阿司匹林为非水溶性模型药物研制脉冲片剂并同时考察用包衣的方法制备脉冲给药系统的可行性。方法：筛选出适当的片芯处方，以乙基纤维素和丙烯酸树脂L(S)的乙醇溶液包衣，采用滚转包衣法，制备阿司匹林脉冲片剂。通过体外释放度实验，考察片芯和衣层对片剂脉冲释放的影响。结果：片芯处方、包衣处方、包衣层厚度对阿司匹林的脉冲释放均有影响。结论：通过选择片芯中的崩解剂、调整包衣层组成和厚度，可以用包衣的方法得到不同时间脉冲释药的阿司匹林片剂。
[中图分类号] R972 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-1530(2000)03-0232-03
, 百拇医药
Studies on pulsatile tablets of aspirin by coating
FAN Tian-Yuan, WANG Jie, WEI Shu-Li
(Department of Pharmaceutics, School of Pharmaceutical Sciences，Beijing Medical University, Beijing 100083, China)
ABSTRACT Objective: To investigate the preparation of pulsatile tablets of aspirin. Methods: Aspirin was used as hydrophobic model drug. The core was determined, then the outer film was pan-coated by ethylcellulose /Eudragit L(S) dissolved in anhydrous alcohol. The effect of the core and the film on pulsatile release of aspirin was investigated under release rate test. Results: The pulsatile release of aspirin was influenced by the formulation of the core and the composition and thickness of the coating film. Conclusion: The pulsatile release of aspirin can be controlled by selection of disintegrants of the core and changing composition and thickness of the coating film.
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KEY WORDS Pulsatile tablets; Aspirin; Technology, pharmaceutical▲
脉冲释药系统(pulsatile drug delivery system)是近年发展起来的根据时辰药理学的原理设计的新型控释制剂[1，2]。时辰药理学的研究发现，一些疾病如心血管病(心肌梗死、高血压、心绞痛)、哮喘、关节僵硬、帕金森病、糖尿病、睡眠紊乱等具有昼夜节律性，常常在凌晨时发作；许多药物的药效也具有昼夜节律性，有些在夜间疗效最佳。口服脉冲制剂经预定的滞后时间才将药物释放，病人可在睡前服用该制剂，使药物在病发前或疗效最佳时释放，从而有效地预防和治疗疾病并减少药物有可能引发的副作用。阿司匹林作为最常用的抗血小板凝集药物，可用来防治心肌梗死，并可作为治疗心绞痛的辅助药物,具有时辰药物动力学和药效学性质[3]。因此，我们选择阿司匹林作为非水溶性模型药物研制脉冲片剂，并考察了片芯和衣层对药物脉冲释放的影响，为体内研究和其他药物的应用提供参考。
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口服包衣型脉冲制剂的制备要从包衣层和片芯两方面考虑。首先，通过衣层减缓水分向片芯的渗透，造成药物释放的滞后，因此需选择适当的包衣材料。乙基纤维素是水不溶性的材料，丙烯酸树脂 L 和 S 分别在 pH>6 和 pH>7 时溶解，在胃肠道中当 pH>6 或 pH>7 时丙烯酸树脂 L 或 S 溶解形成孔道，使水分透入片芯；另外肠溶性的丙烯酸树脂还可避免药物在胃中释放，减小对胃的刺激作用。同时，片芯应具有很强的吸水膨胀力，能将衣层胀裂，使药物迅速释放。本实验用非水溶性的乙基纤维素和肠溶性的丙烯酸树脂为包衣材料，选择适宜的崩解剂，采用包衣的方法制备阿司匹林脉冲片剂。
1 材料与方法
1.1 实验材料与仪器
ZRS-4智能溶出仪(天津大学无线电厂)；UV-260型可见紫外分光光度计(日本岛津)；TDP 型单冲压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)；C-3 型小型包衣锅(北京医科大学)；HJ-5 型多功能搅拌器(江苏国华仪器厂)。
, http://www.100md.com
阿司匹林(药用)；交联聚乙烯吡咯烷酮(Polyplasdone， XL-10 ISP公司)；羧甲基淀粉钠(CMS-Na，浙江湖州菱湖食品化工联合公司)；乙基纤维素(Colocon 公司)；Eudragit L(S) (
公司)；磷酸三钠，盐酸等均 为 分 析 纯。
1.2 阿司匹林片芯的制备
1.2.1 湿法制粒压片 将处方量的阿司匹林与羧甲基淀粉钠(或交联聚乙烯吡咯烷酮)等混合过 100 目筛 3 次，加适量粘合剂制成软材，过 20 目筛制粒，于 50～60℃干燥后，过 18 目筛整粒，加入润滑剂后混匀、 压片。
1.2.2 粉末直接压片 将阿司匹林与羧甲基淀粉钠等混合过 100 目筛 3 次，加适量润滑剂混匀、 压片。
, http://www.100md.com 1.3 包衣方法
1.3.1 包衣液的配制 将一定体积的无水乙醇加到具塞磨口三角瓶中，置于搅拌器上，边搅拌，边加入包衣材料，先加 Eudragit L(S)，溶解后再加乙基纤维素，搅拌约 3 h 至完全溶解。Eudragit L(S)与乙基纤维素质量浓度为40 g.L-1。
1.3.2 包衣方法 将片芯置于包衣锅内，包衣锅的转速为70 r.min-1，片芯在锅内均匀翻动，喷枪速度为 1.5 ml.min-1。
1.4 释放度试验
释放度实验按药典转篮法测定，释放介质为600 ml，转速为100 r.min-1，温度为(37±0.5)℃，先在 0.1 mol.L-1盐酸中释放 2 h，再转入 pH为6.8磷酸缓冲液中， 按预定时间取样5 ml，每次取样后迅速补充等温的溶出介质 5 ml,于一定波长测定紫外吸光度。每种处方重复6次，以平均值计算阿司匹林的释放度。阿司匹林脉冲片剂的处方及溶出条件见表1。
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表1 阿司匹林脉冲片处方及溶出条件
Table 1 The related data of aspirin pulsatile tablets of each formulation and the condition of the release rate test
Preparation 1
Preparation 2
Preparation 3
Preparation 4
Disintegrants
Polyplasdone
CMS-Na
, 百拇医药
CMS-Na
CMS-Na
Compress by
granulating
powder
granulating
granulating
Coat
EC/Eudragit L
EC/Eudragit L
EC/Eudragit L
, 百拇医药 EC/Eudragit S
Condition of
release rate test
0.1 mol.L-1HCl 2 h,then pH 6.8 buffer
0.1 mol.L-1HCl 2 h,then pH 6.8 buffer
0.1 mol.L-1HCl 2 h,then pH 6.8 buffer
0.1 mol.L-1HCl 2 h,then pH 7.4 buffer
, 百拇医药
1.5 阿司匹林释放度标准曲线的制备
精密称取约250 mg阿司匹林，置100 ml容量瓶中，加入溶出介质溶解并稀释至刻度，得1 g.L-1标准储备液。分别精密吸取储备液0.6,1.0,2.0,3.0，4.0，5.0 ml置于50 ml容量瓶中,加入相应的溶出介质稀释至刻度,得到质量浓度为30.0，50.0,100.0,150.0,200.0,250.0 mg.L-1的溶液,于一定波长测定紫外吸光度。
2 结果
2.1 阿司匹林释放度标准曲线的回归方程
将阿司匹林在不同介质中的吸光度与浓度回归,分别得：pH为1.2的盐酸溶液(280 nm),A=0.005 905 C + 0.002 896(r = 0.999); pH为6.8的磷酸缓冲液(265 nm)，A = 0.030 07 C + 0.002 436(r=0.999)。
, 百拇医药
2.2 各种处方的体外阿司匹林释放曲线的测定
处方1的释放曲线如图1所示，包衣增重11.3%的片剂比增重5.3%的滞后时间长，即随包衣层厚度增加药物脉冲释放时间延长。
处方2的释放曲线如图2所示，包衣增重8.2%的片剂比增重3.5%的脉冲时间长，即随包衣层厚度增加药物脉冲释放时间延长，但药物释放速度也有所减慢。
处方3的释放曲线如图3所示，随包衣层厚度增加药物脉冲释放时间延长(增重11.3%>6.7%>3.6%)，但药物释放速度并不减慢。
处方4的脉冲片在pH为6.8时8 h不释放，在pH为7.4时的释放曲线如图4所示。
3 讨论
综上实验结果，在片芯中加入高效崩解剂，如羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等，且崩解剂的用量较大时均可制得脉冲片剂。若片芯中加入水溶性辅料如乳糖可减小片芯的膨胀性，从而延缓脉冲释放速度。
, 百拇医药
图1 阿司匹林脉冲释放曲线(按处方1制备，n=6)
Figure 1 Release curve of aspirin according to preparation 1(n=6)
图2 阿司匹林脉冲释放曲线(按处方2制备，n=6)
Figure 2 Release curve of aspirin according to preparation 2(n=6)
图3 阿司匹林脉冲释放曲线(按处方3制备，n=6)
Figure 3 Release curve of aspirin according to preparation 3(n=6)
, 百拇医药
本实验的几种脉冲片剂均具有衣层越厚，药物脉冲释药时间越长的特点。衣层中加入 pH>6 才开始溶解的材料丙烯酸树脂L后，在pH为1.2时8 h内不溶解，而加入 pH>7 才开始溶解的材料丙烯酸树脂 S 后，在 pH为1.2 及 pH为6.8 时 8 h 内均不溶解，由此推测该制剂在体内具有定位作用，即希望在小肠部分释放的药物可在衣层中加入丙烯酸树脂 L，希望具有结肠靶向作用时可加入丙烯酸树脂S，适用于治疗结肠疾病的药物。
图4 阿司匹林脉冲释放曲线(按处方4制备，n=6)
Figure 4 Release curve of aspirin according to preparation 4(n=6)
在本实验中以崩解剂羧甲基淀粉钠与交联聚乙烯吡咯烷酮相比(均用湿制颗粒法压片)，包衣增重相同(11.3%)时后者的脉冲释放更快。以羧甲基淀粉钠为崩解剂湿法制粒与粉末直接压片相比，后者的脉冲释放更快。其中以羧甲基淀粉钠为崩解剂用湿制颗粒法压片得到的脉冲片较好，因与另外两种相比，该脉冲片在衣膜增重较少的范围内可较多地调整脉冲释放时间，且药物释放速度较快。
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本实验用非水溶性的乙基纤维素和肠溶性的丙烯酸树脂为包衣材料采用包衣法制备了脉冲片剂，通过改变片芯处方以及衣层的组成和厚度，可以得到在体外不同时间脉冲释放药物的片剂，其中以选择羧甲基淀粉钠为崩解剂湿法制粒的脉冲片剂最佳。■
基金项目：国家自然科学基金(39770878)资助项目。
参考文献
[1]Yoshida R, Sakai K, Okano T, et al. Pulsatile drug delivery system using hydrogels[J]. Adv Drug Deliv Rev, 1993, 11(1/2):85-108
[2]Pazzi F, Furlani P, Gazzaniga A, et al. The time clock system： a new oral dosage form for fast and complete release of drug after a predetermined lag time[J]. J Control Rel, 1994, 31(1): 99-108
[3]Reinberg A, Smolensky MH. Circadian changes of drug disposition in man[J]. Clin Pharmacokinet, 1982, 7(5): 401-420
收稿日期：1999-10-25, http://www.100md.com
单位：北京大学药学院药剂学研究室，北京 100083
关键词：脉冲片剂；阿司匹林；工艺学；制药
北京医科大学学报000311 [摘 要]目的：以阿司匹林为非水溶性模型药物研制脉冲片剂并同时考察用包衣的方法制备脉冲给药系统的可行性。方法：筛选出适当的片芯处方，以乙基纤维素和丙烯酸树脂L(S)的乙醇溶液包衣，采用滚转包衣法，制备阿司匹林脉冲片剂。通过体外释放度实验，考察片芯和衣层对片剂脉冲释放的影响。结果：片芯处方、包衣处方、包衣层厚度对阿司匹林的脉冲释放均有影响。结论：通过选择片芯中的崩解剂、调整包衣层组成和厚度，可以用包衣的方法得到不同时间脉冲释药的阿司匹林片剂。
[中图分类号] R972 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-1530(2000)03-0232-03
, 百拇医药
Studies on pulsatile tablets of aspirin by coating
FAN Tian-Yuan, WANG Jie, WEI Shu-Li
(Department of Pharmaceutics, School of Pharmaceutical Sciences，Beijing Medical University, Beijing 100083, China)
ABSTRACT Objective: To investigate the preparation of pulsatile tablets of aspirin. Methods: Aspirin was used as hydrophobic model drug. The core was determined, then the outer film was pan-coated by ethylcellulose /Eudragit L(S) dissolved in anhydrous alcohol. The effect of the core and the film on pulsatile release of aspirin was investigated under release rate test. Results: The pulsatile release of aspirin was influenced by the formulation of the core and the composition and thickness of the coating film. Conclusion: The pulsatile release of aspirin can be controlled by selection of disintegrants of the core and changing composition and thickness of the coating film.
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KEY WORDS Pulsatile tablets; Aspirin; Technology, pharmaceutical▲
脉冲释药系统(pulsatile drug delivery system)是近年发展起来的根据时辰药理学的原理设计的新型控释制剂[1，2]。时辰药理学的研究发现，一些疾病如心血管病(心肌梗死、高血压、心绞痛)、哮喘、关节僵硬、帕金森病、糖尿病、睡眠紊乱等具有昼夜节律性，常常在凌晨时发作；许多药物的药效也具有昼夜节律性，有些在夜间疗效最佳。口服脉冲制剂经预定的滞后时间才将药物释放，病人可在睡前服用该制剂，使药物在病发前或疗效最佳时释放，从而有效地预防和治疗疾病并减少药物有可能引发的副作用。阿司匹林作为最常用的抗血小板凝集药物，可用来防治心肌梗死，并可作为治疗心绞痛的辅助药物,具有时辰药物动力学和药效学性质[3]。因此，我们选择阿司匹林作为非水溶性模型药物研制脉冲片剂，并考察了片芯和衣层对药物脉冲释放的影响，为体内研究和其他药物的应用提供参考。
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口服包衣型脉冲制剂的制备要从包衣层和片芯两方面考虑。首先，通过衣层减缓水分向片芯的渗透，造成药物释放的滞后，因此需选择适当的包衣材料。乙基纤维素是水不溶性的材料，丙烯酸树脂 L 和 S 分别在 pH>6 和 pH>7 时溶解，在胃肠道中当 pH>6 或 pH>7 时丙烯酸树脂 L 或 S 溶解形成孔道，使水分透入片芯；另外肠溶性的丙烯酸树脂还可避免药物在胃中释放，减小对胃的刺激作用。同时，片芯应具有很强的吸水膨胀力，能将衣层胀裂，使药物迅速释放。本实验用非水溶性的乙基纤维素和肠溶性的丙烯酸树脂为包衣材料，选择适宜的崩解剂，采用包衣的方法制备阿司匹林脉冲片剂。
1 材料与方法
1.1 实验材料与仪器
ZRS-4智能溶出仪(天津大学无线电厂)；UV-260型可见紫外分光光度计(日本岛津)；TDP 型单冲压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)；C-3 型小型包衣锅(北京医科大学)；HJ-5 型多功能搅拌器(江苏国华仪器厂)。
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阿司匹林(药用)；交联聚乙烯吡咯烷酮(Polyplasdone， XL-10 ISP公司)；羧甲基淀粉钠(CMS-Na，浙江湖州菱湖食品化工联合公司)；乙基纤维素(Colocon 公司)；Eudragit L(S) (
公司)；磷酸三钠，盐酸等均 为 分 析 纯。1.2 阿司匹林片芯的制备
1.2.1 湿法制粒压片 将处方量的阿司匹林与羧甲基淀粉钠(或交联聚乙烯吡咯烷酮)等混合过 100 目筛 3 次，加适量粘合剂制成软材，过 20 目筛制粒，于 50～60℃干燥后，过 18 目筛整粒，加入润滑剂后混匀、 压片。
1.2.2 粉末直接压片 将阿司匹林与羧甲基淀粉钠等混合过 100 目筛 3 次，加适量润滑剂混匀、 压片。
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1.3.1 包衣液的配制 将一定体积的无水乙醇加到具塞磨口三角瓶中，置于搅拌器上，边搅拌，边加入包衣材料，先加 Eudragit L(S)，溶解后再加乙基纤维素，搅拌约 3 h 至完全溶解。Eudragit L(S)与乙基纤维素质量浓度为40 g.L-1。
1.3.2 包衣方法 将片芯置于包衣锅内，包衣锅的转速为70 r.min-1，片芯在锅内均匀翻动，喷枪速度为 1.5 ml.min-1。
1.4 释放度试验
释放度实验按药典转篮法测定，释放介质为600 ml，转速为100 r.min-1，温度为(37±0.5)℃，先在 0.1 mol.L-1盐酸中释放 2 h，再转入 pH为6.8磷酸缓冲液中， 按预定时间取样5 ml，每次取样后迅速补充等温的溶出介质 5 ml,于一定波长测定紫外吸光度。每种处方重复6次，以平均值计算阿司匹林的释放度。阿司匹林脉冲片剂的处方及溶出条件见表1。
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表1 阿司匹林脉冲片处方及溶出条件
Table 1 The related data of aspirin pulsatile tablets of each formulation and the condition of the release rate test
Preparation 1
Preparation 2
Preparation 3
Preparation 4
Disintegrants
Polyplasdone
CMS-Na
, 百拇医药
CMS-Na
CMS-Na
Compress by
granulating
powder
granulating
granulating
Coat
EC/Eudragit L
EC/Eudragit L
EC/Eudragit L
, 百拇医药 EC/Eudragit S
Condition of
release rate test
0.1 mol.L-1HCl 2 h,then pH 6.8 buffer
0.1 mol.L-1HCl 2 h,then pH 6.8 buffer
0.1 mol.L-1HCl 2 h,then pH 6.8 buffer
0.1 mol.L-1HCl 2 h,then pH 7.4 buffer
, 百拇医药
1.5 阿司匹林释放度标准曲线的制备
精密称取约250 mg阿司匹林，置100 ml容量瓶中，加入溶出介质溶解并稀释至刻度，得1 g.L-1标准储备液。分别精密吸取储备液0.6,1.0,2.0,3.0，4.0，5.0 ml置于50 ml容量瓶中,加入相应的溶出介质稀释至刻度,得到质量浓度为30.0，50.0,100.0,150.0,200.0,250.0 mg.L-1的溶液,于一定波长测定紫外吸光度。
2 结果
2.1 阿司匹林释放度标准曲线的回归方程
将阿司匹林在不同介质中的吸光度与浓度回归,分别得：pH为1.2的盐酸溶液(280 nm),A=0.005 905 C + 0.002 896(r = 0.999); pH为6.8的磷酸缓冲液(265 nm)，A = 0.030 07 C + 0.002 436(r=0.999)。
, 百拇医药
2.2 各种处方的体外阿司匹林释放曲线的测定
处方1的释放曲线如图1所示，包衣增重11.3%的片剂比增重5.3%的滞后时间长，即随包衣层厚度增加药物脉冲释放时间延长。
处方2的释放曲线如图2所示，包衣增重8.2%的片剂比增重3.5%的脉冲时间长，即随包衣层厚度增加药物脉冲释放时间延长，但药物释放速度也有所减慢。
处方3的释放曲线如图3所示，随包衣层厚度增加药物脉冲释放时间延长(增重11.3%>6.7%>3.6%)，但药物释放速度并不减慢。
处方4的脉冲片在pH为6.8时8 h不释放，在pH为7.4时的释放曲线如图4所示。
3 讨论
综上实验结果，在片芯中加入高效崩解剂，如羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等，且崩解剂的用量较大时均可制得脉冲片剂。若片芯中加入水溶性辅料如乳糖可减小片芯的膨胀性，从而延缓脉冲释放速度。
, 百拇医药
图1 阿司匹林脉冲释放曲线(按处方1制备，n=6)
Figure 1 Release curve of aspirin according to preparation 1(n=6)
图2 阿司匹林脉冲释放曲线(按处方2制备，n=6)
Figure 2 Release curve of aspirin according to preparation 2(n=6)
图3 阿司匹林脉冲释放曲线(按处方3制备，n=6)
Figure 3 Release curve of aspirin according to preparation 3(n=6)
, 百拇医药
本实验的几种脉冲片剂均具有衣层越厚，药物脉冲释药时间越长的特点。衣层中加入 pH>6 才开始溶解的材料丙烯酸树脂L后，在pH为1.2时8 h内不溶解，而加入 pH>7 才开始溶解的材料丙烯酸树脂 S 后，在 pH为1.2 及 pH为6.8 时 8 h 内均不溶解，由此推测该制剂在体内具有定位作用，即希望在小肠部分释放的药物可在衣层中加入丙烯酸树脂 L，希望具有结肠靶向作用时可加入丙烯酸树脂S，适用于治疗结肠疾病的药物。
图4 阿司匹林脉冲释放曲线(按处方4制备，n=6)
Figure 4 Release curve of aspirin according to preparation 4(n=6)
在本实验中以崩解剂羧甲基淀粉钠与交联聚乙烯吡咯烷酮相比(均用湿制颗粒法压片)，包衣增重相同(11.3%)时后者的脉冲释放更快。以羧甲基淀粉钠为崩解剂湿法制粒与粉末直接压片相比，后者的脉冲释放更快。其中以羧甲基淀粉钠为崩解剂用湿制颗粒法压片得到的脉冲片较好，因与另外两种相比，该脉冲片在衣膜增重较少的范围内可较多地调整脉冲释放时间，且药物释放速度较快。
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本实验用非水溶性的乙基纤维素和肠溶性的丙烯酸树脂为包衣材料采用包衣法制备了脉冲片剂，通过改变片芯处方以及衣层的组成和厚度，可以得到在体外不同时间脉冲释放药物的片剂，其中以选择羧甲基淀粉钠为崩解剂湿法制粒的脉冲片剂最佳。■
基金项目：国家自然科学基金(39770878)资助项目。
参考文献
[1]Yoshida R, Sakai K, Okano T, et al. Pulsatile drug delivery system using hydrogels[J]. Adv Drug Deliv Rev, 1993, 11(1/2):85-108
[2]Pazzi F, Furlani P, Gazzaniga A, et al. The time clock system： a new oral dosage form for fast and complete release of drug after a predetermined lag time[J]. J Control Rel, 1994, 31(1): 99-108
[3]Reinberg A, Smolensky MH. Circadian changes of drug disposition in man[J]. Clin Pharmacokinet, 1982, 7(5): 401-420
收稿日期：1999-10-25, http://www.100md.com