三硫化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病首例报告
作者：陆道培 江滨 邱镜滢
单位：北京大学人民医院血液病研究所，北京 100044
关键词：白血病；早幼粒细胞；急性；药物疗法；三硫化二砷
北京医科大学学报000317 [中图分类号] R733.71 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-1530(2000)03-0256-02
Acute promyelocytic leukemia treated by
diarsenic trisulfide——The first case report
LU Dao-pei, JIANG Bin, QIU Jing-Ying
, 百拇医药
(Institute of Hematology, Peking University, Beijing 100044, China)
ABSTRACT Acute promyelocytic leukemia (APL) is a malignant and fatal disease. The authors report here for the first time in the world that a chemically synthesized diarsenic trisulfide (DATS, As2S3) used alone by mouth can have a remarkable effect in the treatment. The patient is reported to have attained not only hematological/clinical complete remission, but also cytogenetic and molecular biological remission after treatment.
, 百拇医药
A male 47-year-old patient with APL which was not treated before was given DATS by mouth from Nov.18, 1998. The dosage was 0.5 g tid. Promyelocytes in his bone marrow were decreased from 90% to normal range. Alongside, there was normalization of blood platelet count and hemoglobin value. He was discharged with hematological remission on Dec.31, 1998, and attained cytogenetic and molecular biological remission in March 1999. The side effect was minimal.
KEY WORDS Leukemia, promyelocytic, acute/drug ther; Diarsenic trisulfide▲
, 百拇医药
急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia， APL)亦称急性髓性白血病M3型(AML-M3)，如果不经合理治疗，其病程十分凶险。患者常因急性播散性血管内凝血和血小板减少而引起严重出血。近年来APL的缓解率因全反式维甲酸、三氧化二砷、雄黄和四硫化四砷的应用而得到明显提高。但是目前仍存在不少问题。作者在先经细胞株NB4及NB4动物实验有效的基础上，单纯应用化学纯品的三硫化二砷(Di-arsenic trisulfide， DATS)治疗1例未曾接受任何治疗的APL患者，取得血液学、遗传学与分子生物学意义上的完全缓解，副作用轻微，至报告时患者已存活16个月以上。诊治过程如下。
郑某，男，47岁，于1998年11月18日因出血倾向20 d住入本院。患者于住院前20 d首先注意到有齿龈出血，伴有全身皮肤瘀斑，经某口腔科检查发现其有血小板减少，11月9日在本院门诊查，Hb 101 g.L-1，白细胞3.6×109 L-1，血小板65×109 L-1，大便潜血阳性。入院时皮肤苍白，全身皮肤散在瘀斑，浅表淋巴结不大，心、肺正常，肝不大，脾未触及。化验：Hb 70 g.L-1，白细胞5.1×109 L-1，血小板45×109 L-1，血片分类早幼粒细胞36%；骨髓涂片分类早幼粒细胞90%，胞浆丰富，内有大量嗜天青粗大颗粒，胞浆有明显无颗粒的外浆与伪足，中幼粒细胞以下各阶段少见，粒系∶红系=30∶1。细胞化学染色示过氧化酶强阳性，PML-RARα RT-PCR(+)，细胞遗传学骨髓分析29个细胞核型中21个为t(15；17)，流式细胞光度计检测示CD33，60.3%；CD13，32%；CD 9，48.9%。DNA分布符合正常核型。确定诊断为APL(AML-M3)。自11月20日起口服三硫化二砷(As2S3，纯度99.99%，美国ARCOS出品)0.5 g tid。同时进行血、尿砷浓度监测。结果是：血砷浓度自服药第1天起逐日升高，用药前浓度2 μg.L-1，用药后第7天10.9 μg.L-1，第20天21.0 μg.L-1，第30天达56.8 μg.L-1；每日尿排砷量亦逐日增加，第1天为0.63 g.d-1，第30天达2.88 g.d-1。用药后第12天(12月2日)患者症状与血像皆明显好转，血片中未见典型M3早幼粒细胞，见到退行性变早幼粒细胞13%；用药后第17天(12月7日)骨髓片中，早幼粒细胞呈退行性变占10.3%，DATS逐渐增至0.75 g tid;用药后第38天(12月28日)骨髓像基本正常，早幼粒与中幼粒细胞各2%，粒系∶红系=2.76∶0.87。患者于1998年12月31日达血液学完全缓解出院。
, http://www.100md.com
患者出院后一直自觉良好，血像正常，继续服用DATS，每服两周后停药两周，于1999年1月5日查骨髓细胞100个有丝分裂核型中仍有39个核型呈t(15；17)。1999年3月份作骨髓细胞遗传学检查未再发现异常核型，查RT-PCR阴性。至此，患者已达细胞遗传与分子生物学的完全缓解。患者仍单纯用DATS间断治疗。1999年7月底，因药源中断，停药1月。1999年8月底，骨髓穿刺分类早幼粒细胞有所上升，达30%，患者开始服用本所制备之四硫化四砷，每日3次，每次0.75 g，40 d后再次达到完全缓解。此后多次骨髓细胞遗传学和RT-PCR检查均为阴性。
讨论：DATS为中药雌黄的主要成份。雌黄亦称Orpiment。Orpiment在无机化学字典中等同于DATS。而本例所用为人工合成的DATS纯品，其水溶性极低，类似于雄黄中的主要成份——四硫化四砷。本病例的重要意义在于：(1)首次证实单用DATS对人类APL有效，并可使之完全缓解，包括血液学、细胞遗传学与分子生物学意义上的完全缓解；(2)由于所用DATS为化学纯品，因此可以完全排除因为天然砷矿物中含有的As2O3与其他砷盐对APL的作用；(3)说明虽然As2S3的水溶性极低，但是口服后能够吸收，如果完全不能吸收则必然不能在体内起效。本例血液与尿内砷剂浓度测定亦说明As2S3是可吸收的；(4)由于中药雌黄中的主要成份为As2S3。合成As2S3的有效亦说明中药雌黄(含非纯品自然As2S3)对APL的有效性。
本例APL单用As2S3口服治疗APL取得血液学、细胞遗传学与分子生物学完全缓解，副作用轻微。■
收稿日期：2000-04-20, 百拇医药
单位：北京大学人民医院血液病研究所，北京 100044
关键词：白血病；早幼粒细胞；急性；药物疗法；三硫化二砷
北京医科大学学报000317 [中图分类号] R733.71 [文献标识码] A
[文章编号] 1000-1530(2000)03-0256-02
Acute promyelocytic leukemia treated by
diarsenic trisulfide——The first case report
LU Dao-pei, JIANG Bin, QIU Jing-Ying
, 百拇医药
(Institute of Hematology, Peking University, Beijing 100044, China)
ABSTRACT Acute promyelocytic leukemia (APL) is a malignant and fatal disease. The authors report here for the first time in the world that a chemically synthesized diarsenic trisulfide (DATS, As2S3) used alone by mouth can have a remarkable effect in the treatment. The patient is reported to have attained not only hematological/clinical complete remission, but also cytogenetic and molecular biological remission after treatment.
, 百拇医药
A male 47-year-old patient with APL which was not treated before was given DATS by mouth from Nov.18, 1998. The dosage was 0.5 g tid. Promyelocytes in his bone marrow were decreased from 90% to normal range. Alongside, there was normalization of blood platelet count and hemoglobin value. He was discharged with hematological remission on Dec.31, 1998, and attained cytogenetic and molecular biological remission in March 1999. The side effect was minimal.
KEY WORDS Leukemia, promyelocytic, acute/drug ther; Diarsenic trisulfide▲
, 百拇医药
急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia， APL)亦称急性髓性白血病M3型(AML-M3)，如果不经合理治疗，其病程十分凶险。患者常因急性播散性血管内凝血和血小板减少而引起严重出血。近年来APL的缓解率因全反式维甲酸、三氧化二砷、雄黄和四硫化四砷的应用而得到明显提高。但是目前仍存在不少问题。作者在先经细胞株NB4及NB4动物实验有效的基础上，单纯应用化学纯品的三硫化二砷(Di-arsenic trisulfide， DATS)治疗1例未曾接受任何治疗的APL患者，取得血液学、遗传学与分子生物学意义上的完全缓解，副作用轻微，至报告时患者已存活16个月以上。诊治过程如下。
郑某，男，47岁，于1998年11月18日因出血倾向20 d住入本院。患者于住院前20 d首先注意到有齿龈出血，伴有全身皮肤瘀斑，经某口腔科检查发现其有血小板减少，11月9日在本院门诊查，Hb 101 g.L-1，白细胞3.6×109 L-1，血小板65×109 L-1，大便潜血阳性。入院时皮肤苍白，全身皮肤散在瘀斑，浅表淋巴结不大，心、肺正常，肝不大，脾未触及。化验：Hb 70 g.L-1，白细胞5.1×109 L-1，血小板45×109 L-1，血片分类早幼粒细胞36%；骨髓涂片分类早幼粒细胞90%，胞浆丰富，内有大量嗜天青粗大颗粒，胞浆有明显无颗粒的外浆与伪足，中幼粒细胞以下各阶段少见，粒系∶红系=30∶1。细胞化学染色示过氧化酶强阳性，PML-RARα RT-PCR(+)，细胞遗传学骨髓分析29个细胞核型中21个为t(15；17)，流式细胞光度计检测示CD33，60.3%；CD13，32%；CD 9，48.9%。DNA分布符合正常核型。确定诊断为APL(AML-M3)。自11月20日起口服三硫化二砷(As2S3，纯度99.99%，美国ARCOS出品)0.5 g tid。同时进行血、尿砷浓度监测。结果是：血砷浓度自服药第1天起逐日升高，用药前浓度2 μg.L-1，用药后第7天10.9 μg.L-1，第20天21.0 μg.L-1，第30天达56.8 μg.L-1；每日尿排砷量亦逐日增加，第1天为0.63 g.d-1，第30天达2.88 g.d-1。用药后第12天(12月2日)患者症状与血像皆明显好转，血片中未见典型M3早幼粒细胞，见到退行性变早幼粒细胞13%；用药后第17天(12月7日)骨髓片中，早幼粒细胞呈退行性变占10.3%，DATS逐渐增至0.75 g tid;用药后第38天(12月28日)骨髓像基本正常，早幼粒与中幼粒细胞各2%，粒系∶红系=2.76∶0.87。患者于1998年12月31日达血液学完全缓解出院。
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患者出院后一直自觉良好，血像正常，继续服用DATS，每服两周后停药两周，于1999年1月5日查骨髓细胞100个有丝分裂核型中仍有39个核型呈t(15；17)。1999年3月份作骨髓细胞遗传学检查未再发现异常核型，查RT-PCR阴性。至此，患者已达细胞遗传与分子生物学的完全缓解。患者仍单纯用DATS间断治疗。1999年7月底，因药源中断，停药1月。1999年8月底，骨髓穿刺分类早幼粒细胞有所上升，达30%，患者开始服用本所制备之四硫化四砷，每日3次，每次0.75 g，40 d后再次达到完全缓解。此后多次骨髓细胞遗传学和RT-PCR检查均为阴性。
讨论：DATS为中药雌黄的主要成份。雌黄亦称Orpiment。Orpiment在无机化学字典中等同于DATS。而本例所用为人工合成的DATS纯品，其水溶性极低，类似于雄黄中的主要成份——四硫化四砷。本病例的重要意义在于：(1)首次证实单用DATS对人类APL有效，并可使之完全缓解，包括血液学、细胞遗传学与分子生物学意义上的完全缓解；(2)由于所用DATS为化学纯品，因此可以完全排除因为天然砷矿物中含有的As2O3与其他砷盐对APL的作用；(3)说明虽然As2S3的水溶性极低，但是口服后能够吸收，如果完全不能吸收则必然不能在体内起效。本例血液与尿内砷剂浓度测定亦说明As2S3是可吸收的；(4)由于中药雌黄中的主要成份为As2S3。合成As2S3的有效亦说明中药雌黄(含非纯品自然As2S3)对APL的有效性。
本例APL单用As2S3口服治疗APL取得血液学、细胞遗传学与分子生物学完全缓解，副作用轻微。■
收稿日期：2000-04-20, 百拇医药