妇科肿瘤研究新动向
作者：钱和年
单位：北京大学人民医院妇科肿瘤中心，北京 100044
关键词：生殖器肿瘤；女(雌)性；流行病学；研究；生殖器肿瘤；女(雌)性；治疗
北京医科大学学报000601 [中图分类号]R737.3 [文献标识码]A
[文章编号]1000-1530(2000)06-0481-02
女性生殖器肿瘤是一种多发病，由于其起源复杂，组织结构多样，受神经内分泌影响不断变化，而且所在部位又极易受细菌或病毒感染，很早就受到人们重视。早在1934年即有妇科肿瘤方面专著，但妇科肿瘤学仅始于70年代。1972年美国正式成立妇科肿瘤学会(Society Gynecologic Oncology, SGO)，1987年经国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology & Obstetrics, FIGO)提议，成立国际妇科肿瘤学会(International Gynecologic Cancer Society, IGCS)，每两年开会一次。我国自1985年相应成立妇科肿瘤学组(Gynecologic Oncology Group, GOG)，1986年起每两年分别在成都、杭州、广州、北京、郑州等地举行过会议。1999年第7届IGCS在罗马召开，2000年6月在纽约由Sloan Kettering 及 M.D.Anderson 两大肿瘤中心举行第2届国际卵巢癌会议，同年9月在华盛顿又召开第16届FIGO会议。这期间妇科肿瘤研究的各方面均有很大进展。
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1 肿瘤的筛查
宫颈癌是通过筛查可以预防或早期发现的恶性肿瘤。近年来由于病毒学及各种分子生物学技术的发展，已在第16届FIGO会上提出95%宫颈癌与人乳头状瘤病毒(human papilloma virus, HPV)有关。HPV的亚型不下80余种，与宫颈癌有关的高危型为16，18，45及56；中危型为31，33，35，39，51，52，58及66；而低危型至少有5种，即6，11，42，43 及44。HPV16 在宫颈上皮内瘤样病变(cervical intra-epithelial neoplasia, CIN)Ⅲ及宫颈癌中最常见，约50%宫颈鳞癌、1/3宫颈腺癌及一半以上CIN Ⅲ中可找到，但30%低度CIN 中也可查及。由于取材方法、所用检测技术不同，其检出率可能存在差异， 这些均需开展更深入的研究和比较。
卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高者。卵巢癌的筛查和早期诊断研究，更是迫在眉睫的工作。阴道彩色超声波和肿瘤标记物CA 125检测，已被认为是两项重要措施。而多项肿瘤标记物检测更能提高诊断。Bast用CA15-3，CA72-4 及CA19-9，其中一项阳性即能增加诊断敏感性。北京大学人民医院除用CA125外，常规进行CP2，SA及6B11Ab2联合检测，其特异性及敏感性均较单用CA125有明显提高。
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2 肿瘤疫苗的研究
生物治疗已成为卵巢癌研究治疗的第四模式，尤其是免疫基因治疗更引人注目。恶性肿瘤成功地免疫治疗需要3个前提：(1)免疫原性肿瘤，(2)健全的细胞介导免疫，(3)低肿瘤负荷。因而增强肿瘤的免疫原性，完备细胞介导免疫，纠正抗原呈递、T细胞信号传导的缺陷及T细胞免疫抑制，同时减少肿瘤负荷，将大为增加肿瘤疫苗的效果。人B7-1，IFN-r双顺反子逆转录病毒载体构建和表达成功，后续体外及体内实验结果，均显示其有望成为卵巢癌瘤苗。1996年美国国家卫生研究院(NIH)批准卵巢癌临床Ⅰ期实验治疗方案共8项，其中免疫基因治疗3项：(1)自身人IL-2基因修饰肿瘤细胞治疗难治复发卵巢癌Ⅰ期实验；(2)用抗CD3刺激基因编码嵌合T细胞受体转导的外周血淋巴细胞治疗晚期卵巢癌；(3)用逆转录病毒载体研究腹腔内纯化的卵巢TIL细胞进行卵巢癌过继免疫治疗。Sloan Kettering 肿瘤中心在第2届国际卵巢癌会议上提出，将进行试用针对6种卵巢癌抗原的多价瘤苗治疗手术及化疗后无残存癌的Ⅲ期实验。
, http://www.100md.com
第16届FIGO会上已报道，大于80种HPV的DNA基因组序列完全明确，HPV16型在宫颈癌中可找到一半，而重度CIN等也与之相似。全世界约有40万例宫颈癌，1000万例重度不典型增生，3000万例轻度不典型增生。故急需一种有效的防治HPV的疫苗。在真核细胞或前核细胞中表达的一种病毒蛋白可自行聚集入病毒样质粒(VLPs)中，VLPs能诱导大量中性及特异类型抗体。临床Ⅰ/Ⅱ期应用HPV VLP疫苗的研究已经开展，以观察该疫苗安全性及效果。
3 肿瘤动物模型
适宜的动物模型是研究防治肿瘤非常重要的基础工作，最常用的有裸鼠。因裸鼠无胸腺，肿瘤细胞系及组织均可移殖成功。我国自1989年相继建立了人卵巢癌组织、细胞系及腹水瘤裸鼠膜型。1994年子宫内膜癌组织裸鼠移殖瘤也成功。1983年Bosma首次报道体液免疫和细胞免疫双缺陷小鼠SCID。10年后Garofalo建立了人卵巢癌SCID模型。但要研究免疫治疗，又必须进行在鼠体内的人免疫功能重建，如注入小鼠人胎肝、胸腺和淋巴结，或腹腔内注入人脾或外周血淋巴细胞，而后者效果似优于前者。
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为了研究卵巢癌，NIH在鼠模型中用转基因技术，从而在特定细胞或组织中引发肿瘤。用RCAS病毒感染哺乳动物细胞，不至引起病毒的传播及免疫反应。这些细胞可反复被携带各种癌基因或抑癌基因的RCAS 载体感染，造成在单细胞内多种癌基因引起的病变而形成肿瘤。感染后的细胞在培养中能观察到有关的各种性质，再放入动物模型腹腔，或植入供应卵巢细胞的对侧卵巢。有望能观察到一些卵巢癌的前驱，癌基因及抑癌基因引起的系列变化，以及各种治疗的效果。
4 性激素与妇科肿瘤
性激素与妇科肿瘤关系密切，因卵巢所产生的激素以及各种激素之间的平衡状况常是妇科肿瘤发生的影响因素；有些肿瘤本身即具有内分泌活性，或者通过激素靶器官的特征(即激素受体)对肿瘤的临床表现、治疗效果及预后均有影响。这方面的研究不断深入，仍存在不少有争议的问题。
激素替代疗法(Hormone replacement treatment, HRT)已成为骨质疏松症的重要治疗手段。但该疗法是否增加子宫内膜癌的发生率引起关注。如果无对抗雌激素治疗，多认为危险性增加；而加用孕激素后则有不同观点。1997年Beresfold提出与HRT用药时间长短有关，雌孕激素合用超过5年比无HRT者内膜癌危险大3.7倍。也有人提出HRT后发生的子宫内膜癌恶性程度低，尤其应用阴道超声易于发现，治疗效果较好。长期使用HRT后，乳腺癌危险可能增加，但又要注意到HRT使心血管疾病的死亡从22%降低至15%，所以还得权衡利弊。
人孕激素受体(hPR)亚型有A及B两种， 近10年来对其结构及功能、表达及调控、在不同靶器官的分布及与疾病的关系等的研究逐渐深入。子宫内膜癌的发病、预后及内分泌治疗效果可能与孕激素受体亚型的不均衡分布有关。A亚型蛋白表达在子宫肌瘤高于正常肌层，A，B亚型的mRNA在子宫肌瘤表达均高于正常肌层，孕激素受体亚型可能与子宫肌瘤发生有关。
收稿日期：2000-10-18, 百拇医药
单位：北京大学人民医院妇科肿瘤中心，北京 100044
关键词：生殖器肿瘤；女(雌)性；流行病学；研究；生殖器肿瘤；女(雌)性；治疗
北京医科大学学报000601 [中图分类号]R737.3 [文献标识码]A
[文章编号]1000-1530(2000)06-0481-02
女性生殖器肿瘤是一种多发病，由于其起源复杂，组织结构多样，受神经内分泌影响不断变化，而且所在部位又极易受细菌或病毒感染，很早就受到人们重视。早在1934年即有妇科肿瘤方面专著，但妇科肿瘤学仅始于70年代。1972年美国正式成立妇科肿瘤学会(Society Gynecologic Oncology, SGO)，1987年经国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology & Obstetrics, FIGO)提议，成立国际妇科肿瘤学会(International Gynecologic Cancer Society, IGCS)，每两年开会一次。我国自1985年相应成立妇科肿瘤学组(Gynecologic Oncology Group, GOG)，1986年起每两年分别在成都、杭州、广州、北京、郑州等地举行过会议。1999年第7届IGCS在罗马召开，2000年6月在纽约由Sloan Kettering 及 M.D.Anderson 两大肿瘤中心举行第2届国际卵巢癌会议，同年9月在华盛顿又召开第16届FIGO会议。这期间妇科肿瘤研究的各方面均有很大进展。
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1 肿瘤的筛查
宫颈癌是通过筛查可以预防或早期发现的恶性肿瘤。近年来由于病毒学及各种分子生物学技术的发展，已在第16届FIGO会上提出95%宫颈癌与人乳头状瘤病毒(human papilloma virus, HPV)有关。HPV的亚型不下80余种，与宫颈癌有关的高危型为16，18，45及56；中危型为31，33，35，39，51，52，58及66；而低危型至少有5种，即6，11，42，43 及44。HPV16 在宫颈上皮内瘤样病变(cervical intra-epithelial neoplasia, CIN)Ⅲ及宫颈癌中最常见，约50%宫颈鳞癌、1/3宫颈腺癌及一半以上CIN Ⅲ中可找到，但30%低度CIN 中也可查及。由于取材方法、所用检测技术不同，其检出率可能存在差异， 这些均需开展更深入的研究和比较。
卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高者。卵巢癌的筛查和早期诊断研究，更是迫在眉睫的工作。阴道彩色超声波和肿瘤标记物CA 125检测，已被认为是两项重要措施。而多项肿瘤标记物检测更能提高诊断。Bast用CA15-3，CA72-4 及CA19-9，其中一项阳性即能增加诊断敏感性。北京大学人民医院除用CA125外，常规进行CP2，SA及6B11Ab2联合检测，其特异性及敏感性均较单用CA125有明显提高。
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2 肿瘤疫苗的研究
生物治疗已成为卵巢癌研究治疗的第四模式，尤其是免疫基因治疗更引人注目。恶性肿瘤成功地免疫治疗需要3个前提：(1)免疫原性肿瘤，(2)健全的细胞介导免疫，(3)低肿瘤负荷。因而增强肿瘤的免疫原性，完备细胞介导免疫，纠正抗原呈递、T细胞信号传导的缺陷及T细胞免疫抑制，同时减少肿瘤负荷，将大为增加肿瘤疫苗的效果。人B7-1，IFN-r双顺反子逆转录病毒载体构建和表达成功，后续体外及体内实验结果，均显示其有望成为卵巢癌瘤苗。1996年美国国家卫生研究院(NIH)批准卵巢癌临床Ⅰ期实验治疗方案共8项，其中免疫基因治疗3项：(1)自身人IL-2基因修饰肿瘤细胞治疗难治复发卵巢癌Ⅰ期实验；(2)用抗CD3刺激基因编码嵌合T细胞受体转导的外周血淋巴细胞治疗晚期卵巢癌；(3)用逆转录病毒载体研究腹腔内纯化的卵巢TIL细胞进行卵巢癌过继免疫治疗。Sloan Kettering 肿瘤中心在第2届国际卵巢癌会议上提出，将进行试用针对6种卵巢癌抗原的多价瘤苗治疗手术及化疗后无残存癌的Ⅲ期实验。
, http://www.100md.com
第16届FIGO会上已报道，大于80种HPV的DNA基因组序列完全明确，HPV16型在宫颈癌中可找到一半，而重度CIN等也与之相似。全世界约有40万例宫颈癌，1000万例重度不典型增生，3000万例轻度不典型增生。故急需一种有效的防治HPV的疫苗。在真核细胞或前核细胞中表达的一种病毒蛋白可自行聚集入病毒样质粒(VLPs)中，VLPs能诱导大量中性及特异类型抗体。临床Ⅰ/Ⅱ期应用HPV VLP疫苗的研究已经开展，以观察该疫苗安全性及效果。
3 肿瘤动物模型
适宜的动物模型是研究防治肿瘤非常重要的基础工作，最常用的有裸鼠。因裸鼠无胸腺，肿瘤细胞系及组织均可移殖成功。我国自1989年相继建立了人卵巢癌组织、细胞系及腹水瘤裸鼠膜型。1994年子宫内膜癌组织裸鼠移殖瘤也成功。1983年Bosma首次报道体液免疫和细胞免疫双缺陷小鼠SCID。10年后Garofalo建立了人卵巢癌SCID模型。但要研究免疫治疗，又必须进行在鼠体内的人免疫功能重建，如注入小鼠人胎肝、胸腺和淋巴结，或腹腔内注入人脾或外周血淋巴细胞，而后者效果似优于前者。
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为了研究卵巢癌，NIH在鼠模型中用转基因技术，从而在特定细胞或组织中引发肿瘤。用RCAS病毒感染哺乳动物细胞，不至引起病毒的传播及免疫反应。这些细胞可反复被携带各种癌基因或抑癌基因的RCAS 载体感染，造成在单细胞内多种癌基因引起的病变而形成肿瘤。感染后的细胞在培养中能观察到有关的各种性质，再放入动物模型腹腔，或植入供应卵巢细胞的对侧卵巢。有望能观察到一些卵巢癌的前驱，癌基因及抑癌基因引起的系列变化，以及各种治疗的效果。
4 性激素与妇科肿瘤
性激素与妇科肿瘤关系密切，因卵巢所产生的激素以及各种激素之间的平衡状况常是妇科肿瘤发生的影响因素；有些肿瘤本身即具有内分泌活性，或者通过激素靶器官的特征(即激素受体)对肿瘤的临床表现、治疗效果及预后均有影响。这方面的研究不断深入，仍存在不少有争议的问题。
激素替代疗法(Hormone replacement treatment, HRT)已成为骨质疏松症的重要治疗手段。但该疗法是否增加子宫内膜癌的发生率引起关注。如果无对抗雌激素治疗，多认为危险性增加；而加用孕激素后则有不同观点。1997年Beresfold提出与HRT用药时间长短有关，雌孕激素合用超过5年比无HRT者内膜癌危险大3.7倍。也有人提出HRT后发生的子宫内膜癌恶性程度低，尤其应用阴道超声易于发现，治疗效果较好。长期使用HRT后，乳腺癌危险可能增加，但又要注意到HRT使心血管疾病的死亡从22%降低至15%，所以还得权衡利弊。
人孕激素受体(hPR)亚型有A及B两种， 近10年来对其结构及功能、表达及调控、在不同靶器官的分布及与疾病的关系等的研究逐渐深入。子宫内膜癌的发病、预后及内分泌治疗效果可能与孕激素受体亚型的不均衡分布有关。A亚型蛋白表达在子宫肌瘤高于正常肌层，A，B亚型的mRNA在子宫肌瘤表达均高于正常肌层，孕激素受体亚型可能与子宫肌瘤发生有关。
收稿日期：2000-10-18, 百拇医药