99Tcm-抗粒细胞单克隆抗体BW250/183的体内生物学分布及骨髓免疫显像
作者：刘增礼 吴锦昌 石怡珍 唐军
单位：苏州医学院附属第二医院核医学科 215004
关键词：抗体,单克隆；粒细胞；药代动力学；骨髓；放射免疫检测
中华核医学杂志000411 【摘要】 目的 研究99Tcm-抗粒细胞单克隆抗体(BW250/183)的体内生物学分布及骨髓免疫显像的初步应用。方法 ①利用纸层析法测定不同时相99Tcm-BW250/183的放化纯及其稳定性;②1例正常志愿者注射99Tcm-BW250/183后于不同时相行全身显像,并抽取静脉血,计算各器官占全身的放射性分布百分数及血液动力学参数,同时计数外周血白细胞;③利用感兴趣技术对5例对照者的骨髓免疫显像结果进行定量分析。结果 ①99Tcm-BW250/183标记率高,体外稳定;②其体内过程属于二室开放系统模型,一级动力学类型,T1/2α=0.163 h,T1/2β=13.066 h;③骨髓内放射性分布明显高于肝脏、脾脏;④注射99Tcm-BW250/183后外周血白细胞计数无明显降低。结论 99Tcm-BW250/183进入人体后无细胞毒作用,骨髓显像图像质量明显优于99Tcm-硫化锝胶体骨髓显像。
, http://www.100md.com
The in-vivo pharmacokinetics study of 99 Tcm labeled antigranulocyte monoclonal antibody BW250183 and bone marrow radioimmunoimaging
LIU Zengli WU Jinchang SHI Yizhen et al
( Department of Nuclear Medicine, The Second Affiliated Hospital, Suzhou Medical College, Suzhou 215004, China)
【Abstract】 Objective To study ①the biological distribution pattern of 99 Tcm-BW250/183 after injection. ②the primary clinical application of bone marrow radioimmunoimaging. Methods ①BW250/183 was labeled following sterile procedure, the labeling rate was analyzed by paper chromatography after being incubated with human serum at 37 ℃ for 15 and 30 min, 1, 2, 4, 6 and 24 h. ②One volunteer underwent whole body imaging 15 min, 1, 2, 4, 6 and 24 h after injection of 555 MBq 99 Tcm-BW250/183, and 2 mL of blood samples was taken from a cubital vein at every time point. The percentage of radioactivity of different organs and the kinetic data of in-vivo 99 Tcm-BW250/183 was then calculated. In all the blood samples the peripheral leukocytes were counted by a standard procedure. ③Five control patients underwent whole body and regional imaging 4 h after injection of 555 MBq 99 Tcm-BW250/183, the percentage of radioactivity of different organs and the uptake ratios of organ-to-background were calculated. Results The in-vivo pharmacokinetics of 99 Tcm-BW250/183 belonged to first-order reaction, two compartment model. T1/2α and T1/2β was 0.163 h and 13.066 h, respectively. After injection, the distribution of in-vivo 99 Tcm-BW250/183 was mainly in bone marrow, and the peripheral leukocyte count maintained stable and showed no significant decrease. Conclusion 99Tcm-BW250/183 is a safe and ideal bone marrow imaging agent.
, 百拇医药
【Key words】 Antibodies, monoclonal; Granulocytes; Pharmacokinetics; Bone marrow;Radioimmunodetection
放射性核素骨髓显像在血液疾病的诊断、分期、疗效评价及恶性肿瘤转移灶的确定等方面具有重要的临床意义[1-4],但目前常用的胶体类骨髓显像剂在肝脾的高浓聚限制了骨髓显像在临床的广泛应用。笔者对99Tcm-抗粒细胞单克隆抗体(BW250/183)的体内生物学分布及骨髓免疫显像进行了研究。
材料和方法
一、99Tcm-BW250/183的标记及放化纯测定
BW250/183由德国法兰克富大学医学中心Richard P. Baum教授惠赠。标记时在药盒1中加入生理盐水5 mL,混匀后抽取1 mL注入药盒2中,轻摇数秒钟,然后向药盒2中加入99TcmO-4淋洗液1 665 MBq(4 mL),混匀,室温下放置10 min即可。
, 百拇医药
放化纯测定采用纸层析法[5],Whatmann滤纸为支持物,生理盐水为展开剂,99Tcm-BW250/183和游离99TcmO-4的Rf值分别为0.00和0.9。为了解99Tcm-BW250/183的稳定性,取40 μL 99 Tcm-BW250/183加入960 μL新鲜的人血清中,置37 ℃保温24 h,分别于15、30 min和1、2、4、6及24 h抽取30 μL,加入含1 970 μL生理盐水的离心管中,800×g离心5 min,取沉淀物(99Tcm-BW250/183)进行放化纯测定。
二、99Tcm-BW250/183的体内生物学分布
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1. 血液廓清曲线。555 MBq 99 Tcm-BW250/183(BW250/183为0.25 mg)自肘静脉缓慢注入1志愿者体内,注射后15、30 min和1、2、4、6及24 h分别自对侧肘静脉抽取静脉血2 mL,测量每毫升血液的放射性计数,绘制血液的时间-放射性曲线,计算相应的血液动力学参数[6]。
2. 99 Tcm-BW250/183的体内分布。99Tcm-BW250/183注射后15 min、1、2、4、6及24 h,利用Sophy Camera DS7型SPECT仪分别进行仰卧位及俯卧位全身显像,然后利用感兴趣区(ROI)技术分别在不同时相的全身显像图上勾划心脏、肝脏、脾脏、肾脏、骶骨及L3椎体影,计算各器官占全身放射性计数的百分比,绘制各器官时间-放射性曲线。
, http://www.100md.com 三、外周血白细胞计数测定
分别取注射99Tcm-BW250/183后15、30 min和1、2、4、6及24 h静脉血1 mL,进行血常规检查,记录不同时相外周血中白细胞计数。
四、骨髓免疫显像定量分析
5例无血液疾病及骨骼转移病变的对照者于注射显像剂后4 h进行全身及局部骨髓显像,利用ROI技术分别勾划肝脏、脾脏、肾脏、胸骨、骶骨、左侧髂骨、 T7,8椎体、L3椎体、股骨上段及右肾下方的软组织本底影,计算各器官占全身放射性计数的百分比以及各器官与本底的放射性比值,其中器官与本底放射性计数统一校正为计数/像素。
结 果
1. 放化纯。99Tcm-BW250/183与正常人血清中保温15、30 min和1、2、4、6及24 h,其放化纯分别为98.5%、97.8%、96.6%、95.4%、93.9%、92.6%和90.5%。
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2. 血液廓清曲线。血液时间-放射性曲线见图1。血液动力学参数如下:T1/2α=0.160 h,T1/2β=13.066 h,K12=4.312 h-1,K10=0.053 h-1,K21=0.097 h-1,Vd=4.281 L。
3. 99 Tcm-BW250/183的体内分布。注射99Tcm-BW250/183后不同时相,各器官放射性分布曲线见图2。
4. 外周血白细胞计数。注射99Tcm-BW250/183后15 min～24 h外周血中白细胞计数变化范围为(5.9～7.0)×109/L。
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5. 骨髓显像。注射99Tcm-BW250/183后4 h全身及局部显像示:前位图像上肝脏及脾脏显影均低于胸骨水平,后位图像上脾脏影浓于肝脏,肾脏影甚淡,膀胱内放射性极少;颅骨、锁骨、胸骨、肋骨、肩胛骨、脊椎及骨盆等中轴骨清晰可辨,外周骨中仅见两侧肱骨及股骨上1/3段显影(图3)。定量分析结
t/h
图1 99Tcm-BW250/183血液时间-放射性曲线
t/h
图2 各器官99Tcm-BW250/183时间-放射性曲线
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图3 99Tcm-BW250/183正常骨髓显像图。a.注射后4 h前位显像,肝脏及脾脏显影程度均低于胸骨水平,b.后位显像脾脏影明显高于肝脏,肾脏影甚淡,膀胱内放射性极少;颅骨、锁骨、胸骨、肋骨、肩胛骨、脊椎及骨盆等中轴骨清晰可辨,外周骨中仅见两侧肱骨及股骨上1/3段显影
见表1。
表1 99Tcm-BW250/183骨髓免疫显像定量分析结果 器 官
占全身放射性%
与本底比值
肝脏
7.44±0.78
6.30±1.76
, 百拇医药
脾脏
14.20±3.58
9.02±2.54
肾脏
2.91±0.85
4.31±1.37
胸骨
11.48±2.23
11.60±4.20
骶骨
13.03±2.90
15.84±4.39
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T7,8
5.36±1.35
11.06±3.96
L3
3.23±0.66
9.54±3.33
股骨上段
4.10±1.11
3.90±1.05
讨 论
BW250/183是一种鼠源性抗粒细胞单抗[7],属于IgG1亚型免疫球蛋白,相对分子质量为1.8×105, 它可以和骨髓中的成熟粒细胞及外周血粒细胞膜表面的非特异性交叉反应性抗原(NCA)NCA-95特异性结合,而不与骨髓及血液中的其他细胞成分结合,这一特性决定其可作为一种骨髓显像剂。该显像剂99Tcm标记过程简单,标记率高(15 min时标记率达98.5%),在正常人血清中24 h标记率仍高达90.5%,十分有利于临床应用。
, 百拇医药
血液动力学研究发现,99Tcm-BW250/183的体内过程属于二室开放系统模型,一级动力学类型。注射后首先出现于循环血液及血流灌注丰富的脏器和组织(即中心室),随即由于全身分布而被稀释,并向周边室各脏器组织(主要为骨髓、脾脏和肝脏)转移,血药浓度下降很快(T1/2α=0.163 h)。当中心室与周边室的血药浓度达到动态平衡,分布相基本结束后,99Tcm-BW250/183在周边室的分布较稳定,清除速度缓慢(T1/2β为13.066 h)。99Tcm-BW250/183从中心室到周边室的转移速度大于从周边室到中心室的转移速度。
99 Tcm-BW250/183进入机体后,在心脏、肝脏和肾脏的分布呈正常器官灌注类型,器官内放射性达高峰后在短时间内快速下降,随后下降速度缓慢,曲线变平坦,表明99Tcm-BW250/183在这些器官中的分布量稳定,不随时间延长而增多。在骶骨、L3椎体和脾脏内的分布则呈逐渐上升型,这与骨髓及脾脏内有较多的粒细胞分布相吻合。全身及局部显像显示,红骨髓分布丰富的中轴骨影像清晰可辨,骨髓内放射性积聚量明显高于肝脏、脾脏,肾脏仅模糊显影。定量分析结果表明,注射显像剂后4 h,胸骨、骶骨、T7,8、L3和股骨的放射性之和达全身放射性的40%左右,而肝脏、脾脏则仅占全身放射性的7.44%和14.2%;与周围软组织本底相比,胸骨、T7,8、L3和骶骨的放射性分别是本底的11.60、11.06、9.54和15.84倍,而肝脏、脾脏仅为本底的6.30和9.02倍。这明显优于99Tcm-硫化锝胶体骨髓显像。
, 百拇医药
Becher等[8]研究表明,BW250/183无细胞毒作用,不影响粒细胞的功能,不会引起外周血白细胞计数的改变。本研究同样表明,99Tcm-BW250/183进入人体后,外周血白细胞计数稳定,无明显变化。受检测条件的限制,本研究未进行人抗鼠抗体(HAMA)检测。Joseph等[9]研究发现,鼠源性抗粒细胞抗体进入机体后,约40%的患者出现短暂性HAMA反应,但在HAMA阳性患者中,连续3次注射该抗体仍未发生变态反应。虽然如此,我们认为在显像时应限制BW250/183的用量(本研究<0.5 mg/人),且注射时速度应缓慢,对于再次接受检查的患者更应予以重视。
参 考 文 献
1，Reske SN. Recent advances in bone marrow imaging. Eur J Nucl Med, 1991, 18:203-221.
, 百拇医药
2，Lee KH, Chung J, Chai CW, et al. 99 Tcm labeled antigranulocyte antibody bone marrow scintigraphy. J Nucl Med, 1995, 36:1800-1805.
3，Chung J, Yeo J, Lee DS, et al. Bone marrow scintigraphy using 99 Tcm antigranulocyte antibody in hematologic disorders. J Nucl Med, 1996, 37:978-982.
4，Juweid M, Dum RM, Sharkey AD, et al. 99 Tcm-LL1: a potential new bone marrow imaging agent. Nucl Med Commun, 1997, 18:142-148.
, 百拇医药
5，Chang Woon Choi, June-Key Chung, Dong Soo Lee, et al. Development of bone marrow immunoscintigraphy using 99 Tcm labeled anti-NCA-95 monoclonal antibody. Nucl Med Bio, 1995, 22:117-123.
6，叶维新, 主编. 核医学. 武汉: 武汉大学出版社, 1986.84-89.
7，Bosslet K, Luben G, Schwarz A. et al. Immunohistochemical localization and molecular characteristics of three monoclonal antibody-defined epitopes detectable on carcinoembryonic antigen (CEA). Int J Cancer, 1985, 36:75-84.
, 百拇医药
8，Becher W, Borst U, Fischbach W. et al. Kinetic data of in-vivo labeled granulocytes in humans with a murine 99 Tcm labeled monoclonal antibody. Eur J Nucl Med, 1989, 15:361-366.
9，Joseph K, Hoffken H, Bosslet K. et al. In vivo labelling of granulocytes with 99 Tcm anti-NCA monoclonal antibodies for imaging inflammation. Eur J Nucl Med, 1988, 14:367-373.
(收稿日期:1999-09-21)
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单位：苏州医学院附属第二医院核医学科 215004
关键词：抗体,单克隆；粒细胞；药代动力学；骨髓；放射免疫检测
中华核医学杂志000411 【摘要】 目的 研究99Tcm-抗粒细胞单克隆抗体(BW250/183)的体内生物学分布及骨髓免疫显像的初步应用。方法 ①利用纸层析法测定不同时相99Tcm-BW250/183的放化纯及其稳定性;②1例正常志愿者注射99Tcm-BW250/183后于不同时相行全身显像,并抽取静脉血,计算各器官占全身的放射性分布百分数及血液动力学参数,同时计数外周血白细胞;③利用感兴趣技术对5例对照者的骨髓免疫显像结果进行定量分析。结果 ①99Tcm-BW250/183标记率高,体外稳定;②其体内过程属于二室开放系统模型,一级动力学类型,T1/2α=0.163 h,T1/2β=13.066 h;③骨髓内放射性分布明显高于肝脏、脾脏;④注射99Tcm-BW250/183后外周血白细胞计数无明显降低。结论 99Tcm-BW250/183进入人体后无细胞毒作用,骨髓显像图像质量明显优于99Tcm-硫化锝胶体骨髓显像。
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The in-vivo pharmacokinetics study of 99 Tcm labeled antigranulocyte monoclonal antibody BW250183 and bone marrow radioimmunoimaging
LIU Zengli WU Jinchang SHI Yizhen et al
( Department of Nuclear Medicine, The Second Affiliated Hospital, Suzhou Medical College, Suzhou 215004, China)
【Abstract】 Objective To study ①the biological distribution pattern of 99 Tcm-BW250/183 after injection. ②the primary clinical application of bone marrow radioimmunoimaging. Methods ①BW250/183 was labeled following sterile procedure, the labeling rate was analyzed by paper chromatography after being incubated with human serum at 37 ℃ for 15 and 30 min, 1, 2, 4, 6 and 24 h. ②One volunteer underwent whole body imaging 15 min, 1, 2, 4, 6 and 24 h after injection of 555 MBq 99 Tcm-BW250/183, and 2 mL of blood samples was taken from a cubital vein at every time point. The percentage of radioactivity of different organs and the kinetic data of in-vivo 99 Tcm-BW250/183 was then calculated. In all the blood samples the peripheral leukocytes were counted by a standard procedure. ③Five control patients underwent whole body and regional imaging 4 h after injection of 555 MBq 99 Tcm-BW250/183, the percentage of radioactivity of different organs and the uptake ratios of organ-to-background were calculated. Results The in-vivo pharmacokinetics of 99 Tcm-BW250/183 belonged to first-order reaction, two compartment model. T1/2α and T1/2β was 0.163 h and 13.066 h, respectively. After injection, the distribution of in-vivo 99 Tcm-BW250/183 was mainly in bone marrow, and the peripheral leukocyte count maintained stable and showed no significant decrease. Conclusion 99Tcm-BW250/183 is a safe and ideal bone marrow imaging agent.
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【Key words】 Antibodies, monoclonal; Granulocytes; Pharmacokinetics; Bone marrow;Radioimmunodetection
放射性核素骨髓显像在血液疾病的诊断、分期、疗效评价及恶性肿瘤转移灶的确定等方面具有重要的临床意义[1-4],但目前常用的胶体类骨髓显像剂在肝脾的高浓聚限制了骨髓显像在临床的广泛应用。笔者对99Tcm-抗粒细胞单克隆抗体(BW250/183)的体内生物学分布及骨髓免疫显像进行了研究。
材料和方法
一、99Tcm-BW250/183的标记及放化纯测定
BW250/183由德国法兰克富大学医学中心Richard P. Baum教授惠赠。标记时在药盒1中加入生理盐水5 mL,混匀后抽取1 mL注入药盒2中,轻摇数秒钟,然后向药盒2中加入99TcmO-4淋洗液1 665 MBq(4 mL),混匀,室温下放置10 min即可。
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放化纯测定采用纸层析法[5],Whatmann滤纸为支持物,生理盐水为展开剂,99Tcm-BW250/183和游离99TcmO-4的Rf值分别为0.00和0.9。为了解99Tcm-BW250/183的稳定性,取40 μL 99 Tcm-BW250/183加入960 μL新鲜的人血清中,置37 ℃保温24 h,分别于15、30 min和1、2、4、6及24 h抽取30 μL,加入含1 970 μL生理盐水的离心管中,800×g离心5 min,取沉淀物(99Tcm-BW250/183)进行放化纯测定。
二、99Tcm-BW250/183的体内生物学分布
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1. 血液廓清曲线。555 MBq 99 Tcm-BW250/183(BW250/183为0.25 mg)自肘静脉缓慢注入1志愿者体内,注射后15、30 min和1、2、4、6及24 h分别自对侧肘静脉抽取静脉血2 mL,测量每毫升血液的放射性计数,绘制血液的时间-放射性曲线,计算相应的血液动力学参数[6]。
2. 99 Tcm-BW250/183的体内分布。99Tcm-BW250/183注射后15 min、1、2、4、6及24 h,利用Sophy Camera DS7型SPECT仪分别进行仰卧位及俯卧位全身显像,然后利用感兴趣区(ROI)技术分别在不同时相的全身显像图上勾划心脏、肝脏、脾脏、肾脏、骶骨及L3椎体影,计算各器官占全身放射性计数的百分比,绘制各器官时间-放射性曲线。
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分别取注射99Tcm-BW250/183后15、30 min和1、2、4、6及24 h静脉血1 mL,进行血常规检查,记录不同时相外周血中白细胞计数。
四、骨髓免疫显像定量分析
5例无血液疾病及骨骼转移病变的对照者于注射显像剂后4 h进行全身及局部骨髓显像,利用ROI技术分别勾划肝脏、脾脏、肾脏、胸骨、骶骨、左侧髂骨、 T7,8椎体、L3椎体、股骨上段及右肾下方的软组织本底影,计算各器官占全身放射性计数的百分比以及各器官与本底的放射性比值,其中器官与本底放射性计数统一校正为计数/像素。
结 果
1. 放化纯。99Tcm-BW250/183与正常人血清中保温15、30 min和1、2、4、6及24 h,其放化纯分别为98.5%、97.8%、96.6%、95.4%、93.9%、92.6%和90.5%。
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2. 血液廓清曲线。血液时间-放射性曲线见图1。血液动力学参数如下:T1/2α=0.160 h,T1/2β=13.066 h,K12=4.312 h-1,K10=0.053 h-1,K21=0.097 h-1,Vd=4.281 L。
3. 99 Tcm-BW250/183的体内分布。注射99Tcm-BW250/183后不同时相,各器官放射性分布曲线见图2。
4. 外周血白细胞计数。注射99Tcm-BW250/183后15 min～24 h外周血中白细胞计数变化范围为(5.9～7.0)×109/L。
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5. 骨髓显像。注射99Tcm-BW250/183后4 h全身及局部显像示:前位图像上肝脏及脾脏显影均低于胸骨水平,后位图像上脾脏影浓于肝脏,肾脏影甚淡,膀胱内放射性极少;颅骨、锁骨、胸骨、肋骨、肩胛骨、脊椎及骨盆等中轴骨清晰可辨,外周骨中仅见两侧肱骨及股骨上1/3段显影(图3)。定量分析结
t/h
图1 99Tcm-BW250/183血液时间-放射性曲线
t/h
图2 各器官99Tcm-BW250/183时间-放射性曲线
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图3 99Tcm-BW250/183正常骨髓显像图。a.注射后4 h前位显像,肝脏及脾脏显影程度均低于胸骨水平,b.后位显像脾脏影明显高于肝脏,肾脏影甚淡,膀胱内放射性极少;颅骨、锁骨、胸骨、肋骨、肩胛骨、脊椎及骨盆等中轴骨清晰可辨,外周骨中仅见两侧肱骨及股骨上1/3段显影
见表1。
表1 99Tcm-BW250/183骨髓免疫显像定量分析结果 器 官
占全身放射性%
与本底比值
肝脏
7.44±0.78
6.30±1.76
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脾脏
14.20±3.58
9.02±2.54
肾脏
2.91±0.85
4.31±1.37
胸骨
11.48±2.23
11.60±4.20
骶骨
13.03±2.90
15.84±4.39
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T7,8
5.36±1.35
11.06±3.96
L3
3.23±0.66
9.54±3.33
股骨上段
4.10±1.11
3.90±1.05
讨 论
BW250/183是一种鼠源性抗粒细胞单抗[7],属于IgG1亚型免疫球蛋白,相对分子质量为1.8×105, 它可以和骨髓中的成熟粒细胞及外周血粒细胞膜表面的非特异性交叉反应性抗原(NCA)NCA-95特异性结合,而不与骨髓及血液中的其他细胞成分结合,这一特性决定其可作为一种骨髓显像剂。该显像剂99Tcm标记过程简单,标记率高(15 min时标记率达98.5%),在正常人血清中24 h标记率仍高达90.5%,十分有利于临床应用。
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血液动力学研究发现,99Tcm-BW250/183的体内过程属于二室开放系统模型,一级动力学类型。注射后首先出现于循环血液及血流灌注丰富的脏器和组织(即中心室),随即由于全身分布而被稀释,并向周边室各脏器组织(主要为骨髓、脾脏和肝脏)转移,血药浓度下降很快(T1/2α=0.163 h)。当中心室与周边室的血药浓度达到动态平衡,分布相基本结束后,99Tcm-BW250/183在周边室的分布较稳定,清除速度缓慢(T1/2β为13.066 h)。99Tcm-BW250/183从中心室到周边室的转移速度大于从周边室到中心室的转移速度。
99 Tcm-BW250/183进入机体后,在心脏、肝脏和肾脏的分布呈正常器官灌注类型,器官内放射性达高峰后在短时间内快速下降,随后下降速度缓慢,曲线变平坦,表明99Tcm-BW250/183在这些器官中的分布量稳定,不随时间延长而增多。在骶骨、L3椎体和脾脏内的分布则呈逐渐上升型,这与骨髓及脾脏内有较多的粒细胞分布相吻合。全身及局部显像显示,红骨髓分布丰富的中轴骨影像清晰可辨,骨髓内放射性积聚量明显高于肝脏、脾脏,肾脏仅模糊显影。定量分析结果表明,注射显像剂后4 h,胸骨、骶骨、T7,8、L3和股骨的放射性之和达全身放射性的40%左右,而肝脏、脾脏则仅占全身放射性的7.44%和14.2%;与周围软组织本底相比,胸骨、T7,8、L3和骶骨的放射性分别是本底的11.60、11.06、9.54和15.84倍,而肝脏、脾脏仅为本底的6.30和9.02倍。这明显优于99Tcm-硫化锝胶体骨髓显像。
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Becher等[8]研究表明,BW250/183无细胞毒作用,不影响粒细胞的功能,不会引起外周血白细胞计数的改变。本研究同样表明,99Tcm-BW250/183进入人体后,外周血白细胞计数稳定,无明显变化。受检测条件的限制,本研究未进行人抗鼠抗体(HAMA)检测。Joseph等[9]研究发现,鼠源性抗粒细胞抗体进入机体后,约40%的患者出现短暂性HAMA反应,但在HAMA阳性患者中,连续3次注射该抗体仍未发生变态反应。虽然如此,我们认为在显像时应限制BW250/183的用量(本研究<0.5 mg/人),且注射时速度应缓慢,对于再次接受检查的患者更应予以重视。
参 考 文 献
1，Reske SN. Recent advances in bone marrow imaging. Eur J Nucl Med, 1991, 18:203-221.
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(收稿日期:1999-09-21)
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