急性放射病五例随访5.5年的内分泌功能改变
作者：张家庆 黄勤 葛勇 黄庆玲 乔德彪 冯正康
单位：200433 上海，第二军医大学长海医院内分泌科
关键词：急性放射病；内分泌功能
中华放射医学与防护杂志980112.htm 目的 随访“6*25” 60Co源辐射事故造成的ARS 5例5.5年各内分泌腺体的功能改变。方法 主要用放射免疫法测定激素水平。结果 急性期血睾酮明显减少、血TT3减少、血皮质醇可能因受地塞米松抑制而减少、血垂体激素(如ACTH等)也因照射而减少，而血雌二醇、PRL、LH、FSH等一度明显升高。至后期不同程度地逐渐恢复，并逐渐趋于平稳或趋于降低。肾素-血管紧张素-醛固酮系统反应活跃，一般以偏高居多。结论 照射后各内分泌腺体功能改变较大，但至5.5年，除睾酮偏低，RAA系统反应活跃外，多已恢复正常。
, 百拇医药 Endocrinological changes in five cases of acute radiation sickness followed up to five and a half years after radiation exposure. Zhang Jiaqing,Huang Qin,Ge Yong,et al.Department of Endocrinology,Changhai Hospital,Shanghai 200433,China.
Objective The functional changes of endocrine glands in five cases of acute radiation sickness(ARS) were observed up to five and a half years after60Co radiation accident. Methods Determinations of hormones were carried out by radioimmunoassay. Results The serum testosterone and total triiodothyronine levels were reduced significantly and plasma cortisol also decreased may be caused by the inhibition of administered dexamethasone.The radiation on the putuitary caused the decrease of pituitary hormones (ACTH,etc).But serum estradiol\,prolactin\,LH and FSH levels once elevated significantly.All these changes recovered gradually later to different extent.But the renin-angiotensin-aldosterone system had a very active,mainly hyperactivating,response. Conclusion Radiation had a siginificant effect on endocrine glands,but most of its changes were recovered five and a half years later,except the slight decrease of serum testosterone and hyperactivity of RAA axis.
, 百拇医药
Key words Acute radiation sickness Endocrinology
对急性放射病(ARS)内分泌改变的全面系统的随访报道目前较少。国外曾有一些放射线对内分泌腺损害的研究，但多是因为血液病[1]或其他肿瘤行放射治疗的病人。本文作者报道“6.25” 60Co源辐射事故所致ARS 5例的各内分泌腺功能5.5年随访结果。
1 对象和方法
1.1 对象：请参阅本期刘本FDA1一文。
1.2 测定方法：血中激素测定均应用放射免疫方法。
2 结果
2.1 垂体-性腺轴功能变化
, 百拇医药
2.1.1 血睾酮的变化：急性期本组所有病例血睾酮均明显下降，照后142天基本恢复正常。1年8个月时5例的平均值略有上升；2.5年时“给”血睾酮仍为15.3(单位：nmol/L)；3.5年时5例均值为27.28，其中“军”和“武”有明显升高，分别为39.43和34.43，“俊”略偏高(29.60)；4.5年时平均为35.53，其中“俊”、“龙”、“武”3例明显增高，分别为55.97，34.99，45.34，但此增高似与病情轻重、年龄大小无关；5.5年时测定结果偏低，平均为9.47，而“武”为12.54，最低者是年龄最大的“给”，为6.14，但较4.5年时(16.40)明显降低，似亦与病情无关。
2.1.2 雌二醇(E2)的改变：本组病例急性期血E2逐渐升高，至142天时所有病人均升高，分别为497.28，347.43，284.53，374.81和510.97(单位：pmol/L)；1年8个月时均已降至正常，平均121.6；2.5年时年龄较大的“给”为231，仍正常；3.5年时为213.2；4.5年时升高为418.6，各例均普遍升高，仅年龄大的“给”正常，为270，但仍较3.5年时值(116)高；5.5年时5例均降至正常。
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2.1.3 促黄体激素(LH)的改变：除“给”外，4例第9天时多在正常范围，平均6.15(正常值3～23)(单位：U/L)，有1例偏低；第63天此4例的LH值均有上升，但仍属正常；1年8个月时平均为26.17，范围15.18～39.09，已明显升高；2.5年时为11.45，3.5年时为8.67，已逐渐恢复正常；4.5年时平均正常，但“军”明显偏低(0.05)，原因不明；5.5年时平均亦正常，其中“给”为10.39，较上次(5.97)有升高，但仍在正常值范围。
2.1.4 促卵泡素(FSH)的改变：除“给”外，4例第9天时多在正常值范围，平均2.27(正常值1～10)(单位：U/L)，与LH相似，至第63天此4例的FSH值均上升，平均为11.77(范围6.06～19.99)，其中“龙”和“俊”两人明显高于正常值，分别为19.99和13.09。第142天时“龙”、“俊”、“武”和“给”进一步升高，分别为18.89，15.86，20.11和10.47，而照射剂量最小的“军”仍正常(8.61)。1年8个月时平均8.2，“俊”和“给”两人稍高，为11.28和11.3。2.5年，3.5年均值都正常，仅“龙”稍高为15.11。4.5年亦正常，上次高的“龙”仍稍高(18.01)，“军”则明显下降(1.65)。5.5年时平均亦正常，上两次高的“龙”仍高，但较前略有降低为15.15，与LH一样，年龄大的“给”亦略偏高(14.40)，可能与年龄有关。
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2.2 垂体-甲状腺轴功能的改变
2.2.1 甲状腺功能改变：照后10天，除“俊”TT4增高为244(正常值为60～170)(单位：nmol/L)外，4例TT3和TT4均属正常，而“俊”也无明显的甲状腺功能亢进表现；后期(50天左右)所有病人TT3均明显降低，分别为0.8，1.3，1.1，0.8和1.0(正常值1.5～3.1)，而TT4正常，出现低T3综合征现象。仅“给”同时测游离T3(FT3) 和游离T4(FT4)均正常，分别为9.11和13.1(正常值FT3为3.19～9.15，FT4为9.11～25.47。单位：pmol/L)。4个月时所有病人的TT3均有上升，基本达正常范围，TT4仍正常。1年8个月时TT3及TT4均在正常值范围。以后4次复查TT3、TT4及rT3均属正常。TG及TM至3.5年复查时均正常。FT3和FT4曾在2.5年时复查一次，平均为7.15和19.63。
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2.2.2 促甲状腺素(TSH)的改变：照射后第4个月，本组经多次检查均在正常值范围内，平均值为6.19±2.28(正常值<10)(单位：mU/L)，TSH未因低T3综合征而增高。1年8个月、2.5年、3.5年、4.5年和5.5年复查时仍均正常。
在2.5年复查时，经B超检查发现，“军”和“给”的甲状腺部位各有一小结节，但甲状腺功能均属正常，当时未作处理。3.5年和4.5年复查时“给”的甲状腺结节仍为囊实性肿块，在5.5年时经手术病理证实为“结节性甲状腺肿”。而另一例“军”的甲状腺结节在3.5年及以后两次复查时结节已不明显。
2.3 垂体-肾上腺皮质轴的改变
2.3.1 皮质醇的改变：除“军”几次测定基本正常，“给”仅测了第44天8：00的皮质醇为742(正常值8：00为280～690；16：00为140～280；单位：nmol/L)，属正常值高限外，其他3例第9天血皮质醇即明显降低且周日节律消失；第63天才逐渐恢复正常。其中“龙”及“武”8：00血皮质醇值偏高，分别为694.4及837.2；1年8个月时各例血皮质醇正常偏高。2.5年时上午平均501，属正常范围。3.5年时上午平均693(范围523～1016)，除“龙”明显增高外，其余4人仍基本正常。但此次下午血皮质醇多数偏高，平均为638.2(范围248～990)，仅“军”一人正常，“给”及“俊”周日节律颠倒，“武”节律很不明显，而“龙”上下午皮质醇均偏高。4.5年时上午平均值仍基本正常，下午平均值有明显下降趋势。而“龙”上下午血皮质醇仍增高，并且“俊”此次上午皮质醇也增高(780)，但周日节律均正常。5.5年时上下午平均都正常，且都有降低趋势。其中上两次升高的“龙”此次上下午均已降至正常，但“武”的上午皮质醇值偏低，而且周日节律不很明显，其余4例周日节律正常。
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2.3.2 促肾上腺皮质素(ACTH)：照后4～45天内5例病人测7次，结果均降低，平均值为0.76(8：00正常值2.2～17.6；单位：pmol/L)。第63天基本恢复正常(均值为4.18，范围值2.9～5.8)。1年8个月及3.5年复查时，上午血ACTH分别为3.92及5.81。为观察ACTH的周日节律变化及其与皮质醇变化的关系，4.5年复查时加测了下午血ACTH值，上下午平均值均正常，其中“给”的周日节律颠倒，而“龙”和“军”节律不明显。5.5年时上、下午平均仍正常，其中血皮质醇周日节律不很明显的“给”和“武”，ACTH周日节律亦不明显。
2.4 肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统的变化
2.4.1 醛固酮的变化：急性期所有病人醛固酮均明显升高，平均值为0.44，范围0.14～0.64(正常值：卧位：0.14～0.33，立位：0.21～0.67；单位：nmol/L)。3.5年时醛固酮基本正常，平均为0.178(卧位)及0.176(立位)，对立位无明显反应。4.5年时卧位平均为0.13，基本正常，但立位并不升高，平均为0.12，无一人正常。5.5年时所有病人卧位值均高于正常，而立位值虽然正常，但未见升高，醛固酮的“卧-立位”变化5个人全部颠倒。
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2.4.2 血管紧张素的变化：自第9～63天病人血中血管紧张素Ⅰ[AT-Ⅰ，即肾素(PRA)]、血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)均明显高于正常，其中“龙”和“武”分别于第63天和14天AT-Ⅰ>5.76(卧位正常值：0.3～1.9；单位：ng*ml-1*h-1)，AT-Ⅱ>800(卧位正常值：30～55；单位：ng/L)。5例共测AT-Ⅰ 8例次，除2次大于5.76外，平均3.33；AT-Ⅱ 除1次大于800外，平均90.47。1年8个月复查时，“给”的AT-Ⅰ大于5.67，而AT-Ⅱ则为10，前者高而后者低，但其余4例AT-Ⅰ偏低，各为0.068，0.021，0.414及0.529，而AT-Ⅱ则偏高，各为170，368，>800及95。3.5年时，加测了立位改变，AT-Ⅰ卧、立位分别为2.84和10.44(立位正常值0.5～4.0)，范围各为0.108～5.76和3.96～19.08。其中“给”卧位偏低而立位偏高，“军”立卧位均正常，余3例均偏高，但5人对立位均有明显反应。AT-Ⅱ卧、立位平均为44.3和81.4(立位正常值55～115)。除“军”卧位偏低(19.1)，“龙”偏高(66.5)外，其余均基本正常，而且与AT-Ⅰ一样，5例对立位均有明显反应。5.5年时AT-Ⅰ卧、立位平均为0.92和0.76，“军”卧位偏低(0.1)而“龙”偏高(2.5)，余均正常。但“卧-立位”变化有3人都颠倒(“俊”、“龙”和“给”)；AT-Ⅱ卧位平均为98.4，明显高于正常，范围56.0～128.0。其中上次最高者“龙”此次最低(56)，立位平均为97.6，均正常。但“卧-立位”变化只有“龙”一人正常，“给”变化不明显，而“武”、“军”和“俊”均颠倒。
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2.5 其他垂体激素
2.5.1 血催乳素(PRL)的变化：在第9天时除“给”外，仅“俊”稍增高为23.32(正常值<20；单位μg/L)，余3例平均15.10。第56天时“龙”和“俊”PRL明显升高(50.25和38.52)，4例均值为27.97。第63天时4例均明显升高，均值为35.04，范围22.8～47.7。1年8个月时，5例中有3例仍>20，平均为22.27(范围8.95～36.19)。2.5年时5例均下降至正常。3.5年时均值正常，其中仅“龙”稍高(为24.47)。4.5年时平均为22.20，而“龙”和“给”明显增高(分别为33.39和36.19)。5.5年时5例均值正常，但有下降趋势。
2.5.2 生长激素的变化：急性期5例测定血生长激素(GH)共11次，结果正常偏低，均值1.5，范围0.10～2.40(正常值<10；单位：μg/L)，这种情况在第63天时仍无变化。1年8个月、2.5年、3.5年和4.5年时GH仍偏低， 基本无变化。5.5年时除“武”为正常高限(8.37)原因不明外，其余4例均值为1.62，仍正常。
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2.6 血糖与血胰岛素(IRI)
患病初期共测17例次，空腹血糖均正常为4.5(范围3.9～6.1；单位：mmol/L)。3.5年时空腹血糖平均为5.38，餐后2小时血糖均值为6，HbA1c平均为5.54%(正常值4%～6%)，均属正常。其中年龄最大的“给”HbA1c偏高(为6.3%)。4.5年时空腹血糖仍属正常，最高值为“给”7.2，但其餐后2小时血糖和HbA1c均正常，餐后2小时IRI为21.5。5.5年时空腹和餐后2小时血糖平均为5.32和4.4，仅“龙”一人偏高，为6.3，但其餐后2小时血糖正常。餐后2小时血糖均低于空腹血糖，说明糖耐量良好。
第9天重度及中度病人各有一例空腹IRI明显升高分别为116.0和63.8(正常值5～20；单位：mU/L)，但无低血糖。2个月时血IRI已降至正常值范围；第142天时3例中度病人IRI均升高(各为25.7，26.3和22.5)，而2例重度病人IRI正常。1年8个月时IRI均降为正常，均值为6.9。2.5年及3.5年仍正常。3.5年时C肽空腹均值为1.34(正常值0.6～3.8；单位：ng/L)，餐后2小时平均为8.92，反应良好，说明胰岛储备功能良好，对血糖变化的反应灵敏。4.5年时空腹IRI和C肽值分别为8.34和2.42，仅“俊”两值均增高(分别为26.0和5.5)。至5.5年时，IRI和C肽均值正常，仅“给”一人IRI值偏低，而C肽仍处于正常值低限，分别为1.73和0.64。
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2.7 血钙与甲状旁腺素(PTH)
2.7.1 血钙的变化：所有病人照后1天血钙均降低，均值为2.0(正常值2.2～2.7；单位：mmol/L)。第7～61天5例共测血钙24例次，均值为2.08，仍偏低，随后多数病例血钙逐渐升至正常范围。1年8个月复查时正常。4.5年时血钙平均为2.25，仅“龙”一人偏低(为1.7)。但在5.5年复查时，5例均正常，均值为2.3。同时加测了血清磷和镁，其均值分别为1.14(正常值0.87～1.45)和1.04(正常值0.8～1.2)，5例均在正常值范围。
2.7.2 甲状旁腺素(PTH)的变化；每例仅在第45～63天各测1次，结果均正常，其均值为0.16，范围0.07～0.25(正常值<0.27；单位：μg/L)，其变化与照射剂量及照射后时间无明确关系。在3.5年、4.5年、5.5年检查时，所有病例仍均在正常值范围内。
3 讨论
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国内曾报道过非均匀多次照射剂量在19.4Gy时尚可生育，而有关照射后睾酮变化的报道较少。本文作者观察到成人全身急性照射后血睾酮呈下降趋势，但其下降幅度与照射剂量无关，可能与年龄有关，年龄越小，下降越明显，但以后的恢复期却是年轻病人恢复最快。这说明睾丸受照射后不仅影响了精细胞和曲细精管的功能，同时也影响了睾丸间质细胞分泌睾酮的内分泌功能。后期血E2的变化，与睾酮相似，先呈逐渐上升趋势，后又降至正常。
国外某些学者认为，LH和FSH在照后第6个月升达最高值，12个月后恢复，并且其升高程度及恢复时间的长短与照射总剂量呈相关关系[2]。作者观察发现，除“给”外，4例ARS在4个月时间内LH虽稍有升高但均在正常范围内，而FSH在第9天正常偏低，至2个月和4个月时逐渐升高，且升高出现的早晚和升高的幅度与照射剂量有关，剂量大者早升高且升高幅度大，可能部分与性激素降低的负反馈有关。我们还发现LH与FSH的升高不同步，此点与国外报告不同，而且与体外实验结果也不完全相似[3]。所以出现了睾酮已恢复而FSH仍然升高的情况，这与国外报道相符合。
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射线对甲状腺的影响取决于很多因素：照射方式、照射时间、身体因素如年龄、性别、遗传等。大剂量(>15Gy)照射时，此早期功能改变以甲状腺炎为主[4]。甲状腺受照射后可以表现为甲状腺功能减退性痴呆，也可以表现为甲亢型无痛性甲状腺炎[5]及亚临床甲减[1]。本组5例中也表现出照射对甲状腺功能影响的多样性。就总的趋势来看，甲减主要是TT3降低。照射剂量越大甲减出现越早、越重；照射剂量相对小时(中度骨髓型)，出现较晚，并且甲减只表现为TT3减低，即低T3综合征。然而有1例在照射后第9天时出现了一过性TT4增高，这可能因甲状腺细胞受损，甲状腺激素释放入血所致，但临床观察并未发现有明显甲亢的症状。至2.5年复查时，发现2例有甲状腺结节，但甲状腺功能正常；以后1例手术病理证实为结节性甲状腺肿，另1例结节已自行消退。结节出现是否与照射有关，目前尚不能肯定。
据Little报道[6]，照射后TSH会升高，这种升高一般多在照后1～2天内。可是本组病例采血开始于照后第9天，所以可能错过了TSH升高的时期。在第44～56天，病人TT3明显降低，但此时TSH仍未因负反馈而升高，这可能与病人下丘脑受照射影响TRH分泌减少有关。另外，我们曾在TT3降低时测FT3并不降低，说明TT3降低可能与甲状腺激素结合球蛋白减少有关，这也可解释临床上甲减症状不明显。有文献报道，头颅大剂量分次照射5年后可以出现TSH的降低[6]，而本组5例在5.5年时TSH均属正常，至于以后究竟如何，尚待观察。
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国内外其他观察也表明垂体-肾上腺皮质轴在照射后反应极敏感，同时它也是影响预后的一个重要因素[7]。本文观察发现早期垂体-肾上腺皮质轴的放射损伤集中在ACTH或ACTH以上水平。随访5.5年中几乎每次复查，总有病人ACTH或皮质醇周日节律不明显，甚至颠倒，说明急性照射还可引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能紊乱，而且恢复较慢，病情会出现反复。
肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统受多因素影响，如病人反应轻重、失水失钠程序、血压变化等都会影响本系统活性。另外，射线对受体，尤其是β-肾上腺素能受体是有抑制作用的。研究发现照射后1周内受体数明显减低，而后有逐渐升高之势，但亲和力始终无改变[8]。推测早期受体数目的降低多属辐射对受体的形态学损伤，而后期受体数目的增多多属功能性改变[9]。急性期观察发现AT-Ⅰ和AT-Ⅱ的升高与照射剂量之间无明显关系，而醛固酮似乎与照射剂量有关(照射剂量小，升高明显；反之，有降低趋势)。但由于观察例数少，而且影响因素多，故尚不能肯定此规律。随访结果只能说明此轴反应活跃，一般以偏高居多。加作立-卧位反应后发现，3.5年时肾素-血管紧张素Ⅱ有明显反应，而5.5年时“武”和“军”的肾素有明显反应，血管紧张素Ⅱ仅“龙”一人反应明显，但醛固酮仍无一人有反应。此种体位改变无反应或反应颠倒，很可能与大脑中枢神经感受系统改变有关。
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生理状态下垂体PRL处于下丘脑催乳素抑制因子(PIF)的高度抑制之中，有作者认为PIF就是多巴胺。下丘脑对照射的敏感性明显高于垂体，所以当脑部受照射后首先是下丘脑受损和多巴胺释放受到影响，造成垂体PRL细胞分泌PRL增多[10]。本文病例自第9天起PRL逐步升高，至1年8个月时PRL仍偏高，一直到2年半时才恢复正常，也支持这一观点。从总体来看，呈下降趋势，至于出现波动的原因，有待进一步随访观察。
文献报道幼年时因脑肿瘤或急性淋巴细胞白血病(ALL)接受放射治疗时，在下丘脑垂体诸激素中GH往往是首先受累的一个激素，而且下丘脑GRF较垂体GH更易受到放射损害[11]。本组病人急性期血GH水平属正常偏低，但由于未作低血糖激发试验等兴奋试验，故不能排除GH的储备减少或GRF减少的可能性。又因患者均为成人，射线对GH及生长发育的影响亦无从观察，仅凭目前数值不能证明因年龄增长而逐步下降。至于5.5年复查时“武”GH偏高的原因，可能是因为采血时存在潜在的应激因素所致。
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5.5年随访表明，患者目前胰岛储备功能良好，对血糖的变化反应灵敏。
放射治疗或放射病后期可以出现骨质疏松，但其机理目前很少研究。本文发现病人在ARS早期均有血钙降低，其程度和持续时间与照射剂量有关。但血PTH并未因血钙的下降出现相应的升高，这可能提示甲状旁腺本身受射线损害功能减低，或对血钙变化的反应机制受损。后期随访发现PTH变化不明显。
综上所述，本组“6.25” 60Co源辐射事故造成的ARS 5例的内分泌功能在后期有不同程度地逐渐恢复，并逐渐趋于平稳或趋于降低，仅肾素-血管紧张素-醛固酮系统的体位改变失去反应，此与本病是否有关尚待进一步观察随访。
参考文献
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(收稿：1997-04-15 修回：1997-05-20), http://www.100md.com
单位：200433 上海，第二军医大学长海医院内分泌科
关键词：急性放射病；内分泌功能
中华放射医学与防护杂志980112.htm 目的 随访“6*25” 60Co源辐射事故造成的ARS 5例5.5年各内分泌腺体的功能改变。方法 主要用放射免疫法测定激素水平。结果 急性期血睾酮明显减少、血TT3减少、血皮质醇可能因受地塞米松抑制而减少、血垂体激素(如ACTH等)也因照射而减少，而血雌二醇、PRL、LH、FSH等一度明显升高。至后期不同程度地逐渐恢复，并逐渐趋于平稳或趋于降低。肾素-血管紧张素-醛固酮系统反应活跃，一般以偏高居多。结论 照射后各内分泌腺体功能改变较大，但至5.5年，除睾酮偏低，RAA系统反应活跃外，多已恢复正常。
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Objective The functional changes of endocrine glands in five cases of acute radiation sickness(ARS) were observed up to five and a half years after60Co radiation accident. Methods Determinations of hormones were carried out by radioimmunoassay. Results The serum testosterone and total triiodothyronine levels were reduced significantly and plasma cortisol also decreased may be caused by the inhibition of administered dexamethasone.The radiation on the putuitary caused the decrease of pituitary hormones (ACTH,etc).But serum estradiol\,prolactin\,LH and FSH levels once elevated significantly.All these changes recovered gradually later to different extent.But the renin-angiotensin-aldosterone system had a very active,mainly hyperactivating,response. Conclusion Radiation had a siginificant effect on endocrine glands,but most of its changes were recovered five and a half years later,except the slight decrease of serum testosterone and hyperactivity of RAA axis.
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对急性放射病(ARS)内分泌改变的全面系统的随访报道目前较少。国外曾有一些放射线对内分泌腺损害的研究，但多是因为血液病[1]或其他肿瘤行放射治疗的病人。本文作者报道“6.25” 60Co源辐射事故所致ARS 5例的各内分泌腺功能5.5年随访结果。
1 对象和方法
1.1 对象：请参阅本期刘本FDA1一文。
1.2 测定方法：血中激素测定均应用放射免疫方法。
2 结果
2.1 垂体-性腺轴功能变化
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2.1.1 血睾酮的变化：急性期本组所有病例血睾酮均明显下降，照后142天基本恢复正常。1年8个月时5例的平均值略有上升；2.5年时“给”血睾酮仍为15.3(单位：nmol/L)；3.5年时5例均值为27.28，其中“军”和“武”有明显升高，分别为39.43和34.43，“俊”略偏高(29.60)；4.5年时平均为35.53，其中“俊”、“龙”、“武”3例明显增高，分别为55.97，34.99，45.34，但此增高似与病情轻重、年龄大小无关；5.5年时测定结果偏低，平均为9.47，而“武”为12.54，最低者是年龄最大的“给”，为6.14，但较4.5年时(16.40)明显降低，似亦与病情无关。
2.1.2 雌二醇(E2)的改变：本组病例急性期血E2逐渐升高，至142天时所有病人均升高，分别为497.28，347.43，284.53，374.81和510.97(单位：pmol/L)；1年8个月时均已降至正常，平均121.6；2.5年时年龄较大的“给”为231，仍正常；3.5年时为213.2；4.5年时升高为418.6，各例均普遍升高，仅年龄大的“给”正常，为270，但仍较3.5年时值(116)高；5.5年时5例均降至正常。
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2.1.3 促黄体激素(LH)的改变：除“给”外，4例第9天时多在正常范围，平均6.15(正常值3～23)(单位：U/L)，有1例偏低；第63天此4例的LH值均有上升，但仍属正常；1年8个月时平均为26.17，范围15.18～39.09，已明显升高；2.5年时为11.45，3.5年时为8.67，已逐渐恢复正常；4.5年时平均正常，但“军”明显偏低(0.05)，原因不明；5.5年时平均亦正常，其中“给”为10.39，较上次(5.97)有升高，但仍在正常值范围。
2.1.4 促卵泡素(FSH)的改变：除“给”外，4例第9天时多在正常值范围，平均2.27(正常值1～10)(单位：U/L)，与LH相似，至第63天此4例的FSH值均上升，平均为11.77(范围6.06～19.99)，其中“龙”和“俊”两人明显高于正常值，分别为19.99和13.09。第142天时“龙”、“俊”、“武”和“给”进一步升高，分别为18.89，15.86，20.11和10.47，而照射剂量最小的“军”仍正常(8.61)。1年8个月时平均8.2，“俊”和“给”两人稍高，为11.28和11.3。2.5年，3.5年均值都正常，仅“龙”稍高为15.11。4.5年亦正常，上次高的“龙”仍稍高(18.01)，“军”则明显下降(1.65)。5.5年时平均亦正常，上两次高的“龙”仍高，但较前略有降低为15.15，与LH一样，年龄大的“给”亦略偏高(14.40)，可能与年龄有关。
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2.2 垂体-甲状腺轴功能的改变
2.2.1 甲状腺功能改变：照后10天，除“俊”TT4增高为244(正常值为60～170)(单位：nmol/L)外，4例TT3和TT4均属正常，而“俊”也无明显的甲状腺功能亢进表现；后期(50天左右)所有病人TT3均明显降低，分别为0.8，1.3，1.1，0.8和1.0(正常值1.5～3.1)，而TT4正常，出现低T3综合征现象。仅“给”同时测游离T3(FT3) 和游离T4(FT4)均正常，分别为9.11和13.1(正常值FT3为3.19～9.15，FT4为9.11～25.47。单位：pmol/L)。4个月时所有病人的TT3均有上升，基本达正常范围，TT4仍正常。1年8个月时TT3及TT4均在正常值范围。以后4次复查TT3、TT4及rT3均属正常。TG及TM至3.5年复查时均正常。FT3和FT4曾在2.5年时复查一次，平均为7.15和19.63。
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2.2.2 促甲状腺素(TSH)的改变：照射后第4个月，本组经多次检查均在正常值范围内，平均值为6.19±2.28(正常值<10)(单位：mU/L)，TSH未因低T3综合征而增高。1年8个月、2.5年、3.5年、4.5年和5.5年复查时仍均正常。
在2.5年复查时，经B超检查发现，“军”和“给”的甲状腺部位各有一小结节，但甲状腺功能均属正常，当时未作处理。3.5年和4.5年复查时“给”的甲状腺结节仍为囊实性肿块，在5.5年时经手术病理证实为“结节性甲状腺肿”。而另一例“军”的甲状腺结节在3.5年及以后两次复查时结节已不明显。
2.3 垂体-肾上腺皮质轴的改变
2.3.1 皮质醇的改变：除“军”几次测定基本正常，“给”仅测了第44天8：00的皮质醇为742(正常值8：00为280～690；16：00为140～280；单位：nmol/L)，属正常值高限外，其他3例第9天血皮质醇即明显降低且周日节律消失；第63天才逐渐恢复正常。其中“龙”及“武”8：00血皮质醇值偏高，分别为694.4及837.2；1年8个月时各例血皮质醇正常偏高。2.5年时上午平均501，属正常范围。3.5年时上午平均693(范围523～1016)，除“龙”明显增高外，其余4人仍基本正常。但此次下午血皮质醇多数偏高，平均为638.2(范围248～990)，仅“军”一人正常，“给”及“俊”周日节律颠倒，“武”节律很不明显，而“龙”上下午皮质醇均偏高。4.5年时上午平均值仍基本正常，下午平均值有明显下降趋势。而“龙”上下午血皮质醇仍增高，并且“俊”此次上午皮质醇也增高(780)，但周日节律均正常。5.5年时上下午平均都正常，且都有降低趋势。其中上两次升高的“龙”此次上下午均已降至正常，但“武”的上午皮质醇值偏低，而且周日节律不很明显，其余4例周日节律正常。
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2.3.2 促肾上腺皮质素(ACTH)：照后4～45天内5例病人测7次，结果均降低，平均值为0.76(8：00正常值2.2～17.6；单位：pmol/L)。第63天基本恢复正常(均值为4.18，范围值2.9～5.8)。1年8个月及3.5年复查时，上午血ACTH分别为3.92及5.81。为观察ACTH的周日节律变化及其与皮质醇变化的关系，4.5年复查时加测了下午血ACTH值，上下午平均值均正常，其中“给”的周日节律颠倒，而“龙”和“军”节律不明显。5.5年时上、下午平均仍正常，其中血皮质醇周日节律不很明显的“给”和“武”，ACTH周日节律亦不明显。
2.4 肾素-血管紧张素-醛固酮(RAA)系统的变化
2.4.1 醛固酮的变化：急性期所有病人醛固酮均明显升高，平均值为0.44，范围0.14～0.64(正常值：卧位：0.14～0.33，立位：0.21～0.67；单位：nmol/L)。3.5年时醛固酮基本正常，平均为0.178(卧位)及0.176(立位)，对立位无明显反应。4.5年时卧位平均为0.13，基本正常，但立位并不升高，平均为0.12，无一人正常。5.5年时所有病人卧位值均高于正常，而立位值虽然正常，但未见升高，醛固酮的“卧-立位”变化5个人全部颠倒。
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2.4.2 血管紧张素的变化：自第9～63天病人血中血管紧张素Ⅰ[AT-Ⅰ，即肾素(PRA)]、血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)均明显高于正常，其中“龙”和“武”分别于第63天和14天AT-Ⅰ>5.76(卧位正常值：0.3～1.9；单位：ng*ml-1*h-1)，AT-Ⅱ>800(卧位正常值：30～55；单位：ng/L)。5例共测AT-Ⅰ 8例次，除2次大于5.76外，平均3.33；AT-Ⅱ 除1次大于800外，平均90.47。1年8个月复查时，“给”的AT-Ⅰ大于5.67，而AT-Ⅱ则为10，前者高而后者低，但其余4例AT-Ⅰ偏低，各为0.068，0.021，0.414及0.529，而AT-Ⅱ则偏高，各为170，368，>800及95。3.5年时，加测了立位改变，AT-Ⅰ卧、立位分别为2.84和10.44(立位正常值0.5～4.0)，范围各为0.108～5.76和3.96～19.08。其中“给”卧位偏低而立位偏高，“军”立卧位均正常，余3例均偏高，但5人对立位均有明显反应。AT-Ⅱ卧、立位平均为44.3和81.4(立位正常值55～115)。除“军”卧位偏低(19.1)，“龙”偏高(66.5)外，其余均基本正常，而且与AT-Ⅰ一样，5例对立位均有明显反应。5.5年时AT-Ⅰ卧、立位平均为0.92和0.76，“军”卧位偏低(0.1)而“龙”偏高(2.5)，余均正常。但“卧-立位”变化有3人都颠倒(“俊”、“龙”和“给”)；AT-Ⅱ卧位平均为98.4，明显高于正常，范围56.0～128.0。其中上次最高者“龙”此次最低(56)，立位平均为97.6，均正常。但“卧-立位”变化只有“龙”一人正常，“给”变化不明显，而“武”、“军”和“俊”均颠倒。
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2.5 其他垂体激素
2.5.1 血催乳素(PRL)的变化：在第9天时除“给”外，仅“俊”稍增高为23.32(正常值<20；单位μg/L)，余3例平均15.10。第56天时“龙”和“俊”PRL明显升高(50.25和38.52)，4例均值为27.97。第63天时4例均明显升高，均值为35.04，范围22.8～47.7。1年8个月时，5例中有3例仍>20，平均为22.27(范围8.95～36.19)。2.5年时5例均下降至正常。3.5年时均值正常，其中仅“龙”稍高(为24.47)。4.5年时平均为22.20，而“龙”和“给”明显增高(分别为33.39和36.19)。5.5年时5例均值正常，但有下降趋势。
2.5.2 生长激素的变化：急性期5例测定血生长激素(GH)共11次，结果正常偏低，均值1.5，范围0.10～2.40(正常值<10；单位：μg/L)，这种情况在第63天时仍无变化。1年8个月、2.5年、3.5年和4.5年时GH仍偏低， 基本无变化。5.5年时除“武”为正常高限(8.37)原因不明外，其余4例均值为1.62，仍正常。
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2.6 血糖与血胰岛素(IRI)
患病初期共测17例次，空腹血糖均正常为4.5(范围3.9～6.1；单位：mmol/L)。3.5年时空腹血糖平均为5.38，餐后2小时血糖均值为6，HbA1c平均为5.54%(正常值4%～6%)，均属正常。其中年龄最大的“给”HbA1c偏高(为6.3%)。4.5年时空腹血糖仍属正常，最高值为“给”7.2，但其餐后2小时血糖和HbA1c均正常，餐后2小时IRI为21.5。5.5年时空腹和餐后2小时血糖平均为5.32和4.4，仅“龙”一人偏高，为6.3，但其餐后2小时血糖正常。餐后2小时血糖均低于空腹血糖，说明糖耐量良好。
第9天重度及中度病人各有一例空腹IRI明显升高分别为116.0和63.8(正常值5～20；单位：mU/L)，但无低血糖。2个月时血IRI已降至正常值范围；第142天时3例中度病人IRI均升高(各为25.7，26.3和22.5)，而2例重度病人IRI正常。1年8个月时IRI均降为正常，均值为6.9。2.5年及3.5年仍正常。3.5年时C肽空腹均值为1.34(正常值0.6～3.8；单位：ng/L)，餐后2小时平均为8.92，反应良好，说明胰岛储备功能良好，对血糖变化的反应灵敏。4.5年时空腹IRI和C肽值分别为8.34和2.42，仅“俊”两值均增高(分别为26.0和5.5)。至5.5年时，IRI和C肽均值正常，仅“给”一人IRI值偏低，而C肽仍处于正常值低限，分别为1.73和0.64。
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2.7 血钙与甲状旁腺素(PTH)
2.7.1 血钙的变化：所有病人照后1天血钙均降低，均值为2.0(正常值2.2～2.7；单位：mmol/L)。第7～61天5例共测血钙24例次，均值为2.08，仍偏低，随后多数病例血钙逐渐升至正常范围。1年8个月复查时正常。4.5年时血钙平均为2.25，仅“龙”一人偏低(为1.7)。但在5.5年复查时，5例均正常，均值为2.3。同时加测了血清磷和镁，其均值分别为1.14(正常值0.87～1.45)和1.04(正常值0.8～1.2)，5例均在正常值范围。
2.7.2 甲状旁腺素(PTH)的变化；每例仅在第45～63天各测1次，结果均正常，其均值为0.16，范围0.07～0.25(正常值<0.27；单位：μg/L)，其变化与照射剂量及照射后时间无明确关系。在3.5年、4.5年、5.5年检查时，所有病例仍均在正常值范围内。
3 讨论
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国内曾报道过非均匀多次照射剂量在19.4Gy时尚可生育，而有关照射后睾酮变化的报道较少。本文作者观察到成人全身急性照射后血睾酮呈下降趋势，但其下降幅度与照射剂量无关，可能与年龄有关，年龄越小，下降越明显，但以后的恢复期却是年轻病人恢复最快。这说明睾丸受照射后不仅影响了精细胞和曲细精管的功能，同时也影响了睾丸间质细胞分泌睾酮的内分泌功能。后期血E2的变化，与睾酮相似，先呈逐渐上升趋势，后又降至正常。
国外某些学者认为，LH和FSH在照后第6个月升达最高值，12个月后恢复，并且其升高程度及恢复时间的长短与照射总剂量呈相关关系[2]。作者观察发现，除“给”外，4例ARS在4个月时间内LH虽稍有升高但均在正常范围内，而FSH在第9天正常偏低，至2个月和4个月时逐渐升高，且升高出现的早晚和升高的幅度与照射剂量有关，剂量大者早升高且升高幅度大，可能部分与性激素降低的负反馈有关。我们还发现LH与FSH的升高不同步，此点与国外报告不同，而且与体外实验结果也不完全相似[3]。所以出现了睾酮已恢复而FSH仍然升高的情况，这与国外报道相符合。
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射线对甲状腺的影响取决于很多因素：照射方式、照射时间、身体因素如年龄、性别、遗传等。大剂量(>15Gy)照射时，此早期功能改变以甲状腺炎为主[4]。甲状腺受照射后可以表现为甲状腺功能减退性痴呆，也可以表现为甲亢型无痛性甲状腺炎[5]及亚临床甲减[1]。本组5例中也表现出照射对甲状腺功能影响的多样性。就总的趋势来看，甲减主要是TT3降低。照射剂量越大甲减出现越早、越重；照射剂量相对小时(中度骨髓型)，出现较晚，并且甲减只表现为TT3减低，即低T3综合征。然而有1例在照射后第9天时出现了一过性TT4增高，这可能因甲状腺细胞受损，甲状腺激素释放入血所致，但临床观察并未发现有明显甲亢的症状。至2.5年复查时，发现2例有甲状腺结节，但甲状腺功能正常；以后1例手术病理证实为结节性甲状腺肿，另1例结节已自行消退。结节出现是否与照射有关，目前尚不能肯定。
据Little报道[6]，照射后TSH会升高，这种升高一般多在照后1～2天内。可是本组病例采血开始于照后第9天，所以可能错过了TSH升高的时期。在第44～56天，病人TT3明显降低，但此时TSH仍未因负反馈而升高，这可能与病人下丘脑受照射影响TRH分泌减少有关。另外，我们曾在TT3降低时测FT3并不降低，说明TT3降低可能与甲状腺激素结合球蛋白减少有关，这也可解释临床上甲减症状不明显。有文献报道，头颅大剂量分次照射5年后可以出现TSH的降低[6]，而本组5例在5.5年时TSH均属正常，至于以后究竟如何，尚待观察。
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国内外其他观察也表明垂体-肾上腺皮质轴在照射后反应极敏感，同时它也是影响预后的一个重要因素[7]。本文观察发现早期垂体-肾上腺皮质轴的放射损伤集中在ACTH或ACTH以上水平。随访5.5年中几乎每次复查，总有病人ACTH或皮质醇周日节律不明显，甚至颠倒，说明急性照射还可引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能紊乱，而且恢复较慢，病情会出现反复。
肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统受多因素影响，如病人反应轻重、失水失钠程序、血压变化等都会影响本系统活性。另外，射线对受体，尤其是β-肾上腺素能受体是有抑制作用的。研究发现照射后1周内受体数明显减低，而后有逐渐升高之势，但亲和力始终无改变[8]。推测早期受体数目的降低多属辐射对受体的形态学损伤，而后期受体数目的增多多属功能性改变[9]。急性期观察发现AT-Ⅰ和AT-Ⅱ的升高与照射剂量之间无明显关系，而醛固酮似乎与照射剂量有关(照射剂量小，升高明显；反之，有降低趋势)。但由于观察例数少，而且影响因素多，故尚不能肯定此规律。随访结果只能说明此轴反应活跃，一般以偏高居多。加作立-卧位反应后发现，3.5年时肾素-血管紧张素Ⅱ有明显反应，而5.5年时“武”和“军”的肾素有明显反应，血管紧张素Ⅱ仅“龙”一人反应明显，但醛固酮仍无一人有反应。此种体位改变无反应或反应颠倒，很可能与大脑中枢神经感受系统改变有关。
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生理状态下垂体PRL处于下丘脑催乳素抑制因子(PIF)的高度抑制之中，有作者认为PIF就是多巴胺。下丘脑对照射的敏感性明显高于垂体，所以当脑部受照射后首先是下丘脑受损和多巴胺释放受到影响，造成垂体PRL细胞分泌PRL增多[10]。本文病例自第9天起PRL逐步升高，至1年8个月时PRL仍偏高，一直到2年半时才恢复正常，也支持这一观点。从总体来看，呈下降趋势，至于出现波动的原因，有待进一步随访观察。
文献报道幼年时因脑肿瘤或急性淋巴细胞白血病(ALL)接受放射治疗时，在下丘脑垂体诸激素中GH往往是首先受累的一个激素，而且下丘脑GRF较垂体GH更易受到放射损害[11]。本组病人急性期血GH水平属正常偏低，但由于未作低血糖激发试验等兴奋试验，故不能排除GH的储备减少或GRF减少的可能性。又因患者均为成人，射线对GH及生长发育的影响亦无从观察，仅凭目前数值不能证明因年龄增长而逐步下降。至于5.5年复查时“武”GH偏高的原因，可能是因为采血时存在潜在的应激因素所致。
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5.5年随访表明，患者目前胰岛储备功能良好，对血糖的变化反应灵敏。
放射治疗或放射病后期可以出现骨质疏松，但其机理目前很少研究。本文发现病人在ARS早期均有血钙降低，其程度和持续时间与照射剂量有关。但血PTH并未因血钙的下降出现相应的升高，这可能提示甲状旁腺本身受射线损害功能减低，或对血钙变化的反应机制受损。后期随访发现PTH变化不明显。
综上所述，本组“6.25” 60Co源辐射事故造成的ARS 5例的内分泌功能在后期有不同程度地逐渐恢复，并逐渐趋于平稳或趋于降低，仅肾素-血管紧张素-醛固酮系统的体位改变失去反应，此与本病是否有关尚待进一步观察随访。
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(收稿：1997-04-15 修回：1997-05-20), http://www.100md.com