癌的易感性辐射敏感性与辐射致癌
作者：贾卫华
单位：贾卫华 天津,中国医学科学院中国协和医科大学放射医学研究所 300192
关键词：
癌的易感性辐射敏感性与辐射致癌 放射卫生防护标准的制定是基于如下假设，即受照群体中相同年龄、相同性别的个体 ， 在受到相同条件的电离辐射照射后，会产生相同的致癌效应，换言之，是以假设人群中癌易 感性和辐射致癌敏感性的“均质”为前提的。而随着研究的逐步深入发现事实并非如此，人 群中存在着对癌易感的或辐射敏感的高危险亚群，该亚群的存在不仅使辐射致癌的量-效关系复杂化，增加了辐射致癌危险度的不确定性 ，也导致了人们对当前的放射卫生防护标准的安全可靠性产生了担忧。若能尽快地筛检出高危人群，有的放矢地进行防癌干预，将无疑是多快好省的防癌措施。基于此，认识癌的 易感 性、辐射敏感性与辐射致癌的关系并对此做深入的研究无疑是非常重要的课题。
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流行病学研究
癌的易感性和辐射致癌敏感性是两个相互联系又各自不同的概念，前者为个体因具有遗传的 或获得的因素(如健康状况、生活习惯、疾病、营养等)而具有易于患癌的倾向，分别称为遗 传易感性和获得易感性；而后者则是个体在电离辐射作用下所表现出来的对电离辐射致癌作 用反应的强弱。同时，二者又具有不可分割的联系，具有癌易感性的个体，往往表现为高的 辐射致癌敏感性。目前大量的研究工作把目光集中在癌的“遗传”易感性与辐射致癌敏感性 的关系上，而个体“获得的”癌易感性和辐射致癌敏感性的研究报道还不多见，但是，对这一问题的研究不可偏废。
1.癌的遗传易感性、辐射敏感性与辐射致癌
大量的流行病学资料认为具有癌遗传易感性的个体可能具有增高的辐射致癌敏感性。如Swif t等人对共济失调性毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia，AT)患者亲属中的乳腺癌病例 和非乳腺癌对照曾经接受过的辐射照射情况进行了比较[1](乳腺癌为该症最常见 的实体瘤)，结果发现接受过辐射照射的人病例组显著高于对照组，辐射所致的超额危险前 者是后者的5～6倍。提示AT病人的血缘亲属对辐射致乳腺癌非常敏 感 。在对那些20岁前受照的原爆幸存者乳腺癌的研究中[2]发现，35岁以前发病者的 辐射致癌超额相对危险为13/Sv，而35岁以后发病者为2/Sv，辐射致癌效应竟相差了6倍之多 。可见，在易感的早发型乳腺癌中，辐射的致癌效应比相对晚发者要高得多，且结果提示在 受照群体中，可能有一易感的遗传学亚群的存在，该亚群对辐射致乳腺癌高敏感。与此相印 证的乳腺癌的研究还有Boice等人对接受放疗乳腺癌患者对侧癌发生危险的研究[3] ，Hancock等人对何杰金病患者放疗后乳腺癌发生危险的研究[4]。
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Eng等人对双侧视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)长期幸存者进行观察[5]，比 较接受放疗和未接受放疗患者死于二次肿瘤的死亡率，结果显示前者肿瘤的死亡率是后者的 3倍，提示放疗增加RB患者向二次癌发展的危险。Roarty等人的研究也得到了类似的结论。 这些发现很强地提示那些具有遗传性RB1突变的RB易感个体，有很高的辐射诱发二次癌的危 险。此外，RB个体在受到辐射照射后，二次原发癌发生的潜伏期可能缩短[6]。
2.获得的癌易感性、辐射敏感性与辐射致癌
机体由于受到某些内外环境因素的作用而具备了癌的易感性，致使辐射致癌敏感性增高。虽 然说这种易感性的获得从机理上讲也是通过遗传物质的病理性改变而造成，但当从宏观的流 行病学角度探讨时，实质上它们的关系就是因素间(其它因素与辐射因素)的某种协同作用， 即某因素的存在可能加强了辐射的致癌效应，使辐射致癌敏感性增高。这样的研究目前还比 较少见，也并未见到使辐射致癌敏感性增高的公认的因素，可能是由于影响肿瘤发生的内外 环境因素众多之故，不过还是有人进行了这样的工作。
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Shore等人对电离辐射与乳腺癌其他危险因素之间协同作用进行了研究[7]，研 究对 象为571名因患急性产后乳腺炎而接受X射线治疗的妇女和993名未接受照射的对照妇女，平 均 随访期限为25年。研究发现，“首胎生育后”与电离辐射照射有很强的协同作用，首胎后受 照，乳腺癌的发生危险比随后几次生育后受照均高，协同指数(synergism index)为3.21( P=0.02)，说明生育第一胎后乳腺组织对电离辐射有很高的敏感性。
3.分子流行病学研究
如果能寻找到一个简单可靠的指标进行癌的易感性或辐射敏感性的检测或预测，以适合基于 人群水平的流行病学的应用，这无疑是致力于此的科研工作者们梦寐以求之事，但现实却 不尽人意。迄今为止，人们发现仅有20余种孟德尔类疾病的患者其细胞对电离辐射有增加的 敏感性。研究发现，癌的易感性并不经常表现为增加的细胞辐射敏感性，同样，增加的细胞 辐射敏感性也并不总是肿瘤易感的预兆。这种情况的一个例子如痣样基底细胞癌综合征(NBC CS)[8-11]，大多数病人的成纤维细胞当辐照后显示大约正常的细胞存活，但 是从皮肤癌的诱导上，NBCCS病人的辐射敏感性又是高的：对病人5年内的放射治疗，经常 不足一年，病人在照射野内或附近就发展为大量的基底细胞肿瘤。
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原爆幸存者研究中的一项尝试也是以失望而告终[12]，该研究假设既然原爆诱发 了妇女乳腺癌，那么患者的细胞在体外对辐射杀伤效应应该是敏感的。研究者对56人通过活 组织检查而获得了其成纤维细胞，并检测其敏感性。实验中使用了X射线照射(0.5～8 Gy) 和裂变中子照射(0.5～2.5 Gy)，并 用集落形成实验来检测细胞体外存活。结果表明，在受照和未受照组，在患者和非患者之间 ，辐射敏感变量的平均值是没有差异的。根据目前研究的结果，一般认为无论是个体水平的 癌易感性还是辐射敏感性，都不能用细胞辐射敏感性这个指标进行预测。看来，癌易感性和 辐 射敏感性涉及许多生命基本过程，问题十分复杂，要想找到理想的检测手段，可能还要经过 一段艰苦、漫长的探索之路。
4.我们的研究结果
基于对以上问题的认识，我们以乳腺癌为例，进行了有关的研究工作。
(1)对我国女性医用诊断X射线工作者乳腺癌危险因素的研究[13]：这项研究的观 察 对象为我国24个省、直辖市和自治区1950～1980年间在医院放射科工作的女性医用诊断X射 线 工作者5 448人，以1991年的调查资料为基础，进行了一项队列内病例对照研究。研究结果 显 示，乳腺癌家族史是一个显著的危险因素，在30名乳腺癌中有3人具有乳腺癌家族史， 而在120名对照者中仅有1人具有癌家族史，OR高达26.67，提示遗传背景在乳腺癌发生中的 可能作用需继续观察。
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同时，研究还通过分层分析的方法，进行了电离辐射与其他危险因素交互作用的分析，研究 发现“肥胖”和“无授乳史”这两个因素与电离辐射有一定的交互作用，即这两个因素分别 存在下，个体对辐射致癌的敏感性比这两个因素不存在时有显著增高。看来，获得的乳腺癌 易感性与增高的辐射致癌敏感性的关系在此处也有所证实。
(2)对我国女性乳腺癌易感性的流行病学研究[14]：在这项研究中，采用病例对 照的研究方法，收集了我国4个城市的地市级以上医院1996年10月至1997年1月期间入院的 乳腺癌新发病例313例，每个病例在同一医院配以一名年龄相似的非肿瘤住院病例作为对照 。同时，以乳腺癌病例作为先证者确定了313个核心家系，并以对照人员确定了同等数量的 对照家系。研究结果提示，乳腺癌家族史与癌发生危险显著相关，OR为3.905(95%CI为1.0 79～14.129)，但该值远小于前述X射线工作者中的值；两个值的对比，提示乳腺癌家族史 与 职业暴露之间很可能存在交互作用，具有家族史的人可能对辐射致癌高敏感。
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另外，在这项研究中，我们还进行了肿瘤家族史与医疗照射之间交互作用的分析(把人群按 有无医疗照射史分层，分析肿瘤家族史的OR值在各层中的变化情况)。结果看到，在医疗照 射史(+)者中，OR显著地增高，由1.770增至10.08(P=0.014)；在医疗照射史(-)者中 ，OR 有所降低但降低幅度不大，且P值仍保持显著(P=0.025)。看来肿瘤家族史这一因素 ，无论在 是否接受过医疗照射的人中，都与乳腺癌的危险相关，但在受到过较大剂量医疗照射的人中 ，该危险增高数倍。这项结果提示有照射史的人，肿瘤家族史(而非乳腺癌家族史)就可能使 个体具有更强的患乳腺癌危险(比无照射史者)。
另外，我们还对其中的一对姐妹乳腺癌进行了深入的研究。外周血淋巴细胞染色体畸变的检 测结果意外发现姐妹乳腺癌患者体细胞中存在着大量的稳定性和非稳定性畸变，畸变率远远 高于自发突变率。妹妹的稳定性畸变率更为增高，推测与其年轻时曾受到的大剂量医疗照射 有关。不过姐姐虽然没有受到过电离辐射照射，但她的体细胞中还是存在着高水平的稳定性 畸变。看来她们的体内一定存在着某种染色体修复功能的缺陷，这种缺陷可能与其肿瘤易感 性有着一定的联系。有理由怀疑，妹妹的乳腺癌早发，可能与早先的大剂量医疗照射关系密 切：在该遗传背景下，其对辐射表现出异常的敏感。
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总之，由于上述资料有限，我们还不可能得出肯定的结论，深入研究有待继续进行。
相关机理的研究
关于癌的遗传易感性和辐射致癌的问题，研究认为与家族性癌基因有很大关系。人基因组中 存在着大量的家族性癌基因，目前认为主要有两大类，一类为肿瘤抑制基因，如RB1，WT1， TP53，APC，NF1，NF2，VHL，BRCA1，BRCA2，CDKN2；另一类为DNA修复基因，如XPAC，XPBC /ERCC3，XPCC，XPDC/ERCC2，ERCC4，XPGC/ERCC5，hMSH2,hMLH1,hpMS1,hpMS2，FACC[ 6]；由于家族成员携带了该基因的种系突变，使其易于患癌。以肿瘤抑制基因-RB1基 因为代表提出的经典的“两次打击”模型很好地解释了家族性RB的早发性、多发性、及二 次 癌易发性的原因。但是该模型仅适用于部分遗传性疾病或综合症，而对于大部分肿瘤抑制基 因，机制似乎是很复杂的。DNA修复基因[15-17]研究的重大突破是基于遗传 性非息肉性结肠直肠癌(HNPCC)的研究，决定它的基因与一般意义上的抑癌基因完全不同， 它通过提高遗传不稳定性来增加基因组中其他基因突变的机会，并最终导致细胞癌变的。 毫 无疑问，这是继癌基因和抑癌基因之后的又一类肿瘤相关基因突变，它使我们有可能从整个 基因组的遗传背景上来把握肿瘤细胞内的癌基因和抑癌基因的结构和功能改变及其相互关系 。
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对辐射损伤效应的实验研究以p53基因最为深入。目前通过大量对辐射损伤效应的体内、体 外研究，已得出几点公认的看法：当细胞/器官受照时，涉及一系列基因的多种细胞进程是 处于激活状态的，其中许多基因的蛋白产物紧密地参与细胞增殖的调控；对p53功能缺失的 细胞，当辐射造成损伤时，既没有能力对细胞周期G1/S期阻滞，也不能诱导凋亡，可能导 致 遗传损伤的累积，造成向恶性发展的重要一步；一些辐射的细胞效应(包括突变和染色体畸 变)，作为DNA损伤的直接后果可能不会升高，但是成为一种辐射诱导的基因组不稳定的结果 ，这种不稳定通过随后的细胞分化而传递，导致其后代突变的可能性增高；p53突变的杂合 鼠对辐射诱导肿瘤易感，而且这种肿瘤的发生可能具有短的潜伏期。
当癌易感个体受到电离辐射作用时，辐射可诱发基因突变，该突变基因可能是个体已有种系 突变的易感基因，也可能是以上所列举的众多家族性癌基因，也许诱发的突变位于仍待发现 的基因，总之，这些基因都与细胞增殖的调控、凋亡和DNA修复等有关，但是哪一个突变的 确由辐射引起，目前的研究还不能确定。辐射诱导的突变率是极低的，虽然在癌易感基因 中 辐射诱导的突变率还不清楚，但是在对生殖细胞突变及体细胞突变(如GPA，HPRT)的研究都 证实了这点。如果由辐射诱导的癌易感基因的突变率的确很低，那么可以断言还有另外一些 基因在癌的发展过程中起了很大的作用，它们可能共同对肿瘤发展过程中其他重要基因的 突变发挥作用；以前存在的基因组的不稳定性(作为遗传突变的结果)及辐射诱导的基因组的 不稳定性二者之间相互作用，可能提供了高突变率和肿瘤发展中必需的突变累积的基础。
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结 论
具有癌易感性的个体，可能具有 增高的辐射致癌敏感性。关于癌的遗传易感性和辐射致癌的问题，研究认为与家族性癌基因 有很大关系。关于获得的癌的易感性和辐射致癌的问题，由于待研究的因素庞杂，研究起来 可能具有一定难度，但因其普遍性，对人群癌的发病率有较大影响，因此大量的流行病学 和 相关机理的研究也是至关重要的。总之，这是一个广阔的、值得大力开拓的研究领域，相信 随着研究的深入，困扰的问题将会逐步解决，最终使危险的预测模型更加精确，辐射致癌敏 感个体必将得到应有的保护。
参考文献
1 Swift M,Morrell D,Massey R,et al.Cancer incidence in 161 ataxia telangiectasia families studied prospectively.N Engl J Med,1991,326:1831-1834.
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3 Boice JD,Harvey EB,Blettner M,et al.Cancer in the contralateral breast after radiotherapy for breast cancer.N Engl J Med,1992,326:781-783.
4 Hancock SL,Tucker MA,Hoppe RT,et al.Breast cancer after treatment of Ho dgkin′s disease.J Natl Cancer Inst,1993,85:25-27.
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5 Eng C,Li FP,Abramson DH,et al.Mortality from second tumors among long- term survivors of retinoblastoma.J Natl Cancer Inst,1993,85:1121-1124.
6 Sankaranarayanan K,Chakraborty R.Cancer predisposition,radiosensitivit y and the risk of radiation-induced cancers.I.Background.Radiat Res,1995,143:12 1-123.
7 Shore RE.Synergism between radiation and other factors for breast canc er.Prev Med,1980,9:815-817.
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10 Strong LC.Theories of pathogenesis:mutation and cancer.In: Genetics and hu man cancer,New York:Raven Press,1977.401-415.
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12 Ban S,Cologne JB,Fujita S,et al.Radiosensitivity of skin fibro-blasts from atomic bomb survivors with and without breast cancer.TR 6-90,Hiroshima:RERF,1990.
13 Jia WH,Wang JX,Li BX,et al.A nested case-control study on female breast can ce r risk among medical diagnostic X-ray workers in China.Chin J Radiol Med Prot,1 998,18:73-76.
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14 贾卫华.乳腺癌易感性的流行病学及分子遗传学研究[博士学位论文].天津：中国医 学科学院中国协和医科大学放射医学研究所，1998.
15 Aaltonen LA,Peltomaki P,Leach FS,et al.Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer.Science,1993,260:812-815.
16 Peltomaki P,Aaltonen LA,Sistonen P,et al.Genetic mapping of locus predisposi ng to human colorectal cancer.Science,1993,260:810-811.
17 Thibodeau SN,Bren G,Schaid D,et al.Microsatellite instability in cancer of t he proximal colon.Science,1993,260:816-820.
(收稿:1999-02-27), 百拇医药
单位：贾卫华 天津,中国医学科学院中国协和医科大学放射医学研究所 300192
关键词：
癌的易感性辐射敏感性与辐射致癌 放射卫生防护标准的制定是基于如下假设，即受照群体中相同年龄、相同性别的个体 ， 在受到相同条件的电离辐射照射后，会产生相同的致癌效应，换言之，是以假设人群中癌易 感性和辐射致癌敏感性的“均质”为前提的。而随着研究的逐步深入发现事实并非如此，人 群中存在着对癌易感的或辐射敏感的高危险亚群，该亚群的存在不仅使辐射致癌的量-效关系复杂化，增加了辐射致癌危险度的不确定性 ，也导致了人们对当前的放射卫生防护标准的安全可靠性产生了担忧。若能尽快地筛检出高危人群，有的放矢地进行防癌干预，将无疑是多快好省的防癌措施。基于此，认识癌的 易感 性、辐射敏感性与辐射致癌的关系并对此做深入的研究无疑是非常重要的课题。
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流行病学研究
癌的易感性和辐射致癌敏感性是两个相互联系又各自不同的概念，前者为个体因具有遗传的 或获得的因素(如健康状况、生活习惯、疾病、营养等)而具有易于患癌的倾向，分别称为遗 传易感性和获得易感性；而后者则是个体在电离辐射作用下所表现出来的对电离辐射致癌作 用反应的强弱。同时，二者又具有不可分割的联系，具有癌易感性的个体，往往表现为高的 辐射致癌敏感性。目前大量的研究工作把目光集中在癌的“遗传”易感性与辐射致癌敏感性 的关系上，而个体“获得的”癌易感性和辐射致癌敏感性的研究报道还不多见，但是，对这一问题的研究不可偏废。
1.癌的遗传易感性、辐射敏感性与辐射致癌
大量的流行病学资料认为具有癌遗传易感性的个体可能具有增高的辐射致癌敏感性。如Swif t等人对共济失调性毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia，AT)患者亲属中的乳腺癌病例 和非乳腺癌对照曾经接受过的辐射照射情况进行了比较[1](乳腺癌为该症最常见 的实体瘤)，结果发现接受过辐射照射的人病例组显著高于对照组，辐射所致的超额危险前 者是后者的5～6倍。提示AT病人的血缘亲属对辐射致乳腺癌非常敏 感 。在对那些20岁前受照的原爆幸存者乳腺癌的研究中[2]发现，35岁以前发病者的 辐射致癌超额相对危险为13/Sv，而35岁以后发病者为2/Sv，辐射致癌效应竟相差了6倍之多 。可见，在易感的早发型乳腺癌中，辐射的致癌效应比相对晚发者要高得多，且结果提示在 受照群体中，可能有一易感的遗传学亚群的存在，该亚群对辐射致乳腺癌高敏感。与此相印 证的乳腺癌的研究还有Boice等人对接受放疗乳腺癌患者对侧癌发生危险的研究[3] ，Hancock等人对何杰金病患者放疗后乳腺癌发生危险的研究[4]。
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Eng等人对双侧视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)长期幸存者进行观察[5]，比 较接受放疗和未接受放疗患者死于二次肿瘤的死亡率，结果显示前者肿瘤的死亡率是后者的 3倍，提示放疗增加RB患者向二次癌发展的危险。Roarty等人的研究也得到了类似的结论。 这些发现很强地提示那些具有遗传性RB1突变的RB易感个体，有很高的辐射诱发二次癌的危 险。此外，RB个体在受到辐射照射后，二次原发癌发生的潜伏期可能缩短[6]。
2.获得的癌易感性、辐射敏感性与辐射致癌
机体由于受到某些内外环境因素的作用而具备了癌的易感性，致使辐射致癌敏感性增高。虽 然说这种易感性的获得从机理上讲也是通过遗传物质的病理性改变而造成，但当从宏观的流 行病学角度探讨时，实质上它们的关系就是因素间(其它因素与辐射因素)的某种协同作用， 即某因素的存在可能加强了辐射的致癌效应，使辐射致癌敏感性增高。这样的研究目前还比 较少见，也并未见到使辐射致癌敏感性增高的公认的因素，可能是由于影响肿瘤发生的内外 环境因素众多之故，不过还是有人进行了这样的工作。
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Shore等人对电离辐射与乳腺癌其他危险因素之间协同作用进行了研究[7]，研 究对 象为571名因患急性产后乳腺炎而接受X射线治疗的妇女和993名未接受照射的对照妇女，平 均 随访期限为25年。研究发现，“首胎生育后”与电离辐射照射有很强的协同作用，首胎后受 照，乳腺癌的发生危险比随后几次生育后受照均高，协同指数(synergism index)为3.21( P=0.02)，说明生育第一胎后乳腺组织对电离辐射有很高的敏感性。
3.分子流行病学研究
如果能寻找到一个简单可靠的指标进行癌的易感性或辐射敏感性的检测或预测，以适合基于 人群水平的流行病学的应用，这无疑是致力于此的科研工作者们梦寐以求之事，但现实却 不尽人意。迄今为止，人们发现仅有20余种孟德尔类疾病的患者其细胞对电离辐射有增加的 敏感性。研究发现，癌的易感性并不经常表现为增加的细胞辐射敏感性，同样，增加的细胞 辐射敏感性也并不总是肿瘤易感的预兆。这种情况的一个例子如痣样基底细胞癌综合征(NBC CS)[8-11]，大多数病人的成纤维细胞当辐照后显示大约正常的细胞存活，但 是从皮肤癌的诱导上，NBCCS病人的辐射敏感性又是高的：对病人5年内的放射治疗，经常 不足一年，病人在照射野内或附近就发展为大量的基底细胞肿瘤。
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原爆幸存者研究中的一项尝试也是以失望而告终[12]，该研究假设既然原爆诱发 了妇女乳腺癌，那么患者的细胞在体外对辐射杀伤效应应该是敏感的。研究者对56人通过活 组织检查而获得了其成纤维细胞，并检测其敏感性。实验中使用了X射线照射(0.5～8 Gy) 和裂变中子照射(0.5～2.5 Gy)，并 用集落形成实验来检测细胞体外存活。结果表明，在受照和未受照组，在患者和非患者之间 ，辐射敏感变量的平均值是没有差异的。根据目前研究的结果，一般认为无论是个体水平的 癌易感性还是辐射敏感性，都不能用细胞辐射敏感性这个指标进行预测。看来，癌易感性和 辐 射敏感性涉及许多生命基本过程，问题十分复杂，要想找到理想的检测手段，可能还要经过 一段艰苦、漫长的探索之路。
4.我们的研究结果
基于对以上问题的认识，我们以乳腺癌为例，进行了有关的研究工作。
(1)对我国女性医用诊断X射线工作者乳腺癌危险因素的研究[13]：这项研究的观 察 对象为我国24个省、直辖市和自治区1950～1980年间在医院放射科工作的女性医用诊断X射 线 工作者5 448人，以1991年的调查资料为基础，进行了一项队列内病例对照研究。研究结果 显 示，乳腺癌家族史是一个显著的危险因素，在30名乳腺癌中有3人具有乳腺癌家族史， 而在120名对照者中仅有1人具有癌家族史，OR高达26.67，提示遗传背景在乳腺癌发生中的 可能作用需继续观察。
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同时，研究还通过分层分析的方法，进行了电离辐射与其他危险因素交互作用的分析，研究 发现“肥胖”和“无授乳史”这两个因素与电离辐射有一定的交互作用，即这两个因素分别 存在下，个体对辐射致癌的敏感性比这两个因素不存在时有显著增高。看来，获得的乳腺癌 易感性与增高的辐射致癌敏感性的关系在此处也有所证实。
(2)对我国女性乳腺癌易感性的流行病学研究[14]：在这项研究中，采用病例对 照的研究方法，收集了我国4个城市的地市级以上医院1996年10月至1997年1月期间入院的 乳腺癌新发病例313例，每个病例在同一医院配以一名年龄相似的非肿瘤住院病例作为对照 。同时，以乳腺癌病例作为先证者确定了313个核心家系，并以对照人员确定了同等数量的 对照家系。研究结果提示，乳腺癌家族史与癌发生危险显著相关，OR为3.905(95%CI为1.0 79～14.129)，但该值远小于前述X射线工作者中的值；两个值的对比，提示乳腺癌家族史 与 职业暴露之间很可能存在交互作用，具有家族史的人可能对辐射致癌高敏感。
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另外，在这项研究中，我们还进行了肿瘤家族史与医疗照射之间交互作用的分析(把人群按 有无医疗照射史分层，分析肿瘤家族史的OR值在各层中的变化情况)。结果看到，在医疗照 射史(+)者中，OR显著地增高，由1.770增至10.08(P=0.014)；在医疗照射史(-)者中 ，OR 有所降低但降低幅度不大，且P值仍保持显著(P=0.025)。看来肿瘤家族史这一因素 ，无论在 是否接受过医疗照射的人中，都与乳腺癌的危险相关，但在受到过较大剂量医疗照射的人中 ，该危险增高数倍。这项结果提示有照射史的人，肿瘤家族史(而非乳腺癌家族史)就可能使 个体具有更强的患乳腺癌危险(比无照射史者)。
另外，我们还对其中的一对姐妹乳腺癌进行了深入的研究。外周血淋巴细胞染色体畸变的检 测结果意外发现姐妹乳腺癌患者体细胞中存在着大量的稳定性和非稳定性畸变，畸变率远远 高于自发突变率。妹妹的稳定性畸变率更为增高，推测与其年轻时曾受到的大剂量医疗照射 有关。不过姐姐虽然没有受到过电离辐射照射，但她的体细胞中还是存在着高水平的稳定性 畸变。看来她们的体内一定存在着某种染色体修复功能的缺陷，这种缺陷可能与其肿瘤易感 性有着一定的联系。有理由怀疑，妹妹的乳腺癌早发，可能与早先的大剂量医疗照射关系密 切：在该遗传背景下，其对辐射表现出异常的敏感。
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总之，由于上述资料有限，我们还不可能得出肯定的结论，深入研究有待继续进行。
相关机理的研究
关于癌的遗传易感性和辐射致癌的问题，研究认为与家族性癌基因有很大关系。人基因组中 存在着大量的家族性癌基因，目前认为主要有两大类，一类为肿瘤抑制基因，如RB1，WT1， TP53，APC，NF1，NF2，VHL，BRCA1，BRCA2，CDKN2；另一类为DNA修复基因，如XPAC，XPBC /ERCC3，XPCC，XPDC/ERCC2，ERCC4，XPGC/ERCC5，hMSH2,hMLH1,hpMS1,hpMS2，FACC[ 6]；由于家族成员携带了该基因的种系突变，使其易于患癌。以肿瘤抑制基因-RB1基 因为代表提出的经典的“两次打击”模型很好地解释了家族性RB的早发性、多发性、及二 次 癌易发性的原因。但是该模型仅适用于部分遗传性疾病或综合症，而对于大部分肿瘤抑制基 因，机制似乎是很复杂的。DNA修复基因[15-17]研究的重大突破是基于遗传 性非息肉性结肠直肠癌(HNPCC)的研究，决定它的基因与一般意义上的抑癌基因完全不同， 它通过提高遗传不稳定性来增加基因组中其他基因突变的机会，并最终导致细胞癌变的。 毫 无疑问，这是继癌基因和抑癌基因之后的又一类肿瘤相关基因突变，它使我们有可能从整个 基因组的遗传背景上来把握肿瘤细胞内的癌基因和抑癌基因的结构和功能改变及其相互关系 。
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对辐射损伤效应的实验研究以p53基因最为深入。目前通过大量对辐射损伤效应的体内、体 外研究，已得出几点公认的看法：当细胞/器官受照时，涉及一系列基因的多种细胞进程是 处于激活状态的，其中许多基因的蛋白产物紧密地参与细胞增殖的调控；对p53功能缺失的 细胞，当辐射造成损伤时，既没有能力对细胞周期G1/S期阻滞，也不能诱导凋亡，可能导 致 遗传损伤的累积，造成向恶性发展的重要一步；一些辐射的细胞效应(包括突变和染色体畸 变)，作为DNA损伤的直接后果可能不会升高，但是成为一种辐射诱导的基因组不稳定的结果 ，这种不稳定通过随后的细胞分化而传递，导致其后代突变的可能性增高；p53突变的杂合 鼠对辐射诱导肿瘤易感，而且这种肿瘤的发生可能具有短的潜伏期。
当癌易感个体受到电离辐射作用时，辐射可诱发基因突变，该突变基因可能是个体已有种系 突变的易感基因，也可能是以上所列举的众多家族性癌基因，也许诱发的突变位于仍待发现 的基因，总之，这些基因都与细胞增殖的调控、凋亡和DNA修复等有关，但是哪一个突变的 确由辐射引起，目前的研究还不能确定。辐射诱导的突变率是极低的，虽然在癌易感基因 中 辐射诱导的突变率还不清楚，但是在对生殖细胞突变及体细胞突变(如GPA，HPRT)的研究都 证实了这点。如果由辐射诱导的癌易感基因的突变率的确很低，那么可以断言还有另外一些 基因在癌的发展过程中起了很大的作用，它们可能共同对肿瘤发展过程中其他重要基因的 突变发挥作用；以前存在的基因组的不稳定性(作为遗传突变的结果)及辐射诱导的基因组的 不稳定性二者之间相互作用，可能提供了高突变率和肿瘤发展中必需的突变累积的基础。
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结 论
具有癌易感性的个体，可能具有 增高的辐射致癌敏感性。关于癌的遗传易感性和辐射致癌的问题，研究认为与家族性癌基因 有很大关系。关于获得的癌的易感性和辐射致癌的问题，由于待研究的因素庞杂，研究起来 可能具有一定难度，但因其普遍性，对人群癌的发病率有较大影响，因此大量的流行病学 和 相关机理的研究也是至关重要的。总之，这是一个广阔的、值得大力开拓的研究领域，相信 随着研究的深入，困扰的问题将会逐步解决，最终使危险的预测模型更加精确，辐射致癌敏 感个体必将得到应有的保护。
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(收稿:1999-02-27), 百拇医药